专利名称：氟喹诺酮类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及氟喹诺酮类化合物及该类化合物合成的新方法。
背景技术：
氟喹诺酮类抗菌药为临床广泛应用的广谱高效抗菌药，氧氟沙星(ofloxacin，OFLX)是第三代氟喹诺酮类抗菌药中的代表药物之一，其左旋体左氧氟沙星(levofloxacin，LEVO)的活性为消旋体活性的二倍，为右旋体活性的8～128倍，可见噁嗪环取代基对其抗菌活性有很大影响，但至今为止未见2位和3位双甲基取代的氧氟沙星类似物，为此本发明人合成了一系列2位和3位双甲基取代的氧氟沙星类似物，并同时改变10位取代基得到一系列新化合物，从而得到本发明。
发明内容
本发明涉及一种以通式(1)通式(2)表示的氟喹诺酮衍生物及其盐，其2位或3位有两个甲基取代基。
其中R为卤素原子，或如(3)、(4)、(5)所示取代的哌嗪、哌啶或3-氨基吡咯烷通过C-N键与喹诺酮主核相连。其中R1、R2表示氢或1-6个碳的烷基，R3如(6)所示表示氨基或1-6个碳的烷基取代的氨基，R4、R5表示氢或1-6个碳的烷基，取代基的位置可以相同也可以不同。
2位双甲基取代和3位双甲基取代母核及结构类似物分别参考氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法按图示路线合成。
在冰醋酸和浓盐酸作为反应介质将3，4-二氟-2-(1-乙氧羰基-1-甲基)乙氧基硝基苯用铁粉还原得到2，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢-3-氧化-[1，4]苯并噁嗪。2，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢-3-氧化-[1，4]苯并噁嗪用AlLiH4溶还原得2，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢[1，4]苯并噁嗪再依次与乙氧甲叉基丙二酸二乙酯酸催化环和得9，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯再经酸催化水解得9，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在醋酐中反应所得产物与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应再经碱催化环合酸催化水解得9，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
9，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和9，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸再与相应的胺反应得到最终产物。
具体实施例方式
下文将用实施例详细地描述本发明。但本发明并不仅限于这些实施例或被这些实施例所限制。
实施例13，4-二氟-2-(1-乙氧羰基-1-甲基)乙氧基硝基苯(2)2.75克3，4-二氟-2-羟基硝基苯，3.0克2-溴异丁酸乙酯溶于30mlDMF中，加入1.2克碳酸钾，氮气保护下加热到100℃反应8小时，反应液渐变为深黄色并有白色固体析出，减压蒸出DMF，加入10％NaOH溶解，以乙醚提取，乙醚层用10％NaOH提取一次再用饱和食盐水洗一次，MgSO4干燥，减压蒸除溶剂得1.5克浅黄色油状物。产率33％。
实施例22，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢-3-氧化-[1，4]苯并噁嗪(3)将18克3，4-二氟-2-(1-乙氧羰基-1-甲基)乙氧基硝基苯溶于100ml乙醇中加入2g 5％钯碳室温常压氢化至不再吸氢，滤出催化剂蒸出溶剂得棕黄色油状物，室温放置析出褐色固体，硅胶柱层析得1.62克白色粉末。产率12％。mp165-169℃。MS-EI(m/z)213(M+)。1HNMR(CDCl3-TMS)δ1.59(6H，s，C2-CH3)，6.50(1H，m，C5-H)，6.75(1H，m，C6-H)，8.4(1H，m，NH)。
实施例32，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢-3-氧化-[1，4]苯并噁嗪(3)将12克3，4-二氟-2-(1-乙氧羰基-1-甲基)乙氧基硝基苯溶于700ml冰醋酸中，加入30ml 37％浓盐酸，分次加入85克铁粉使反应瓶内温度不高于35℃，室温继续反应5小时，过滤，依次用冷水、热水、氯仿淋洗滤饼，水层用氯仿提取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得白色结晶，将所得固体溶于乙酸乙酯滤除少量不溶物，浓缩反应液得8.34克类白色片状结晶，收率93.7％。mp165-169℃。
实施例42，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢[1，4]苯并噁嗪(4)6克AlLiH4溶于35ml四氢呋喃，冰浴，氮气保护滴入2.65克2，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢-3-氧化-[1，4]苯并噁嗪的35ml四氢呋喃溶液，40℃继续反应3小时，冰浴下慢慢滴加1.6ml水、1.6ml 20％NaOH水溶液，室温搅拌1小时，加入4.5克无水硫酸镁并搅拌1小时，过滤、蒸除溶剂得黄色油状物2.34克，收率94％。MS-EI(m/z)199(M+)。1HNMR(CDCl3-TMS)δ1.38(6H，s，C2-CH3)，3.08(2H，s，C3-H)，6.3(1H，m，C5-H)，6.5(1H，m，C6-H)。
实施例59，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(6)
0.45克2，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢[1，4]苯并噁嗪与0.9ml乙氧甲叉基丙二酸二乙酯混合，水泵减压下升温至130℃反应3小时，降温，冰浴下加入1ml乙酸酐，滴入0.26ml浓硫酸，35-40℃反应4小时，升温至60℃反应4小时，倒入冰水中析出黄色固体，过滤、水洗、少量乙醇洗、干燥得黄色固体粉末450mg，收率61％。mp262-265℃。MS-EI(m/z)323(M+)。1HNMR(CD3OD-TMS)δ1.31(3H，t，J＝7.2，COOEt的-CH3)，1.44(6H，s，C2-CH3)，4.19(2H，s，C3-H)，4.27(2H，q，J＝6.8COOEt的-CH2-)，7.66(1H，m，C8-H)，8.61(1H，s，C5-H)。
实施例69，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(7)400mg9，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯溶于1ml冰醋酸和0.6ml水的混合液中，加热回流反应2.5小时，析出白色固体，加入1.5ml水，冷却至室温，过滤、水洗、干燥得类白色粉末300mg，收率82％。Mp＞300℃。MS-EI(m/z)295(M+)。1HNMR(CD3OD-TMS)δ1.45(6H，s，C2-CH3)，4.31(2H，s，C3-H)，7.75(1H，m，C8-H)，8.78(1H，s，C5-H)。
实施例79，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(15)将2.0克2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯，2.0克原甲酸三乙酯溶于2.5毫升醋酐，加热回流反应1.5小时，减压蒸除溶剂和低沸物，加入5毫升甲苯，蒸干，加入25毫升二氯甲烷，冰盐浴冷却至-5℃，缓慢滴加滴加1.2毫升2-氨基-2-甲基-1-丙醇于5毫升二氯甲烷的混合液，冰浴反应0.5小时，硅胶板检测原料基本消失，水泵减压蒸除溶剂，油泵减压在100℃下抽20分钟，得2.05克红色油状物，放置过夜成固体(化合物14)。收率74.5％。Mp98-103℃。MS-FAB(m/z)364(M++H)。
取1.0克化合物1 4溶于10ml DMSO中，加入1.0克K2CO3，70℃反应4小时，升温至120℃反应2小时，降温至60℃加入25毫升水，有固体析出，室温搅拌0.5小时，过滤，得680毫克黄色结晶状粉末(化合物15)。收率76％。mp289-295℃。MS-EI(m/z)323(M+)。
实施例89，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(16)760毫克9，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(15)与3毫升冰醋酸、2毫升37％盐酸、2.5毫升水混合，加热回流反应2小时，析出白色固体，冷却，过滤，用大量水洗，干燥得白色粉末0.57克。收率82％。mp＞300℃。MS-EI(m/z)295(M+)。1HNMR(CD3OD-TMS)δ1.64(6H，s，C3-CH3)，4.36(2H，s，C2-H)，7.83(1H，m，C8-H)，8.95(1H，s，C5-H)。
实施例99-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(8)250毫克9，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(7)，0.4毫升N-甲基哌嗪和3毫升DMSO混合，加热到90℃反应，15分钟后成均相，继续反应2.5小时，硅胶板检测原料基本消失，冷却，室温放置过夜，析出黄色固体，过滤，乙醇洗，干燥，得黄色针状结晶210毫克。收率66％。mp283-290(dec)。MS-EI(m/z)375(M+)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.38(6H，s，2×C2-CH3)，2.21(3H，s，N-CH3)，2.5-3.5(8H，m，2×N-CH2CH2-N)，4.34(2H，s，C3-H)，7.5(1H，d，J＝12，C8-H)，8.78(1H，s，C5-H)，15.18(1H，br，COOH)。
实施例109-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(9)250毫克9，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(7)，140毫克2-甲基哌嗪和2.5毫升DMSO混合，加热到100℃反应4小时，冷却，加入4毫升乙酸乙酯析出固体，过滤，甲醇重结晶，干燥，得类白色粉末120毫克。收率41％。mp228-234℃。MS-EI(m/z)375(M+)。1HNMR(DMSO-d6)δ0.98(3H，d，J＝5.7，哌嗪环C3-CH3)，1.38(6H，s，2×C2-CH3)，2.65-3.0(4H，m，哌嗪环2×C2-H和2×C6-H)，3.0-3.3(3H，m，哌嗪环C3-H和2×C5-H)，3.0-3.9(2H，br，游离氢)，4.25(2H，s，2×C2-H)，7.52(1H，d，J＝12，C8-H)，8.78(1H，s，C5-H)。
实施例119-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-10-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-1-哌啶基]-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸将1.0克9，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(7)，1.1克4-(乙酰基-甲基-氨基)哌啶，0.5毫升三乙胺和10毫升DMSO混合，加热到100℃反应5小时，蒸除溶剂得浅黄色粉末，加入5毫升乙醇，充分搅拌，过滤，少量水洗，乙醇洗，干燥，得类白色结晶120毫克。收率68.5％。MS-EI(m/z)431(M+)。
实施例129-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-10-(4-甲氨基-1-哌啶基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐(10)将500毫克9-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-10-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-1-哌啶基]-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸溶于2毫升10％NaOH水溶液中，加热回流反应3小时，冷却至室温，用37％盐酸调至中性，析出白色固体，过滤，所得固体加30％醋酸溶解，滤除不溶物，用10％氨水调至中性水洗，析出白色固体，过滤，少量乙醇洗，干燥，得490毫克黄色固体。收率90％。mp＞300℃(dec)。MS-ESI(m/z)389(M++H)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.38(6H，s，2×C2-CH3)，1.42(2H，m，哌啶环C3-H和C5-H)，1.88(2H，m，哌啶环C3-H和C5-H)，2.34(3H，s，N-CH3)，2.60(1H，m，哌啶环C4-H)，3.10(2H，t，J＝12，哌啶环C2-H和C6-H)，3.25-3.3.45(2H，m，哌啶环C2-H和C6-H)，4.34(2H，s，2×C2-H)，7.51(1H，d，J＝12.6，C8-H)，8.77(1H，s，C5-H)。
实施例139-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-10-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(11)9，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(7)与3-乙酰氨基-1-吡咯烷反应，操作同实施例8，得黄色粉末740毫克。收率54％。
实施例149-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-10-(3-氨基-1-吡咯烷基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(12)9-氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-10-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(11)水解操作同实施例12，得淡黄色粉末180毫克。产率40％。mp225-230℃。MS-EI(m/z)361(M+)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.36(6H，s，2×C2-CH3)，1.62(1H，m，吡咯烷环C4-H)，1.95(1H，m，吡咯烷环C4-H)，3.3-3.9(5H，m，吡咯烷环2×C2-H，C3-H，2×C5-H)，4.28(2H，s，2×C2-H)，7.46(1H，d，J＝14，C8-H)，8.69(1H，s，C5-H)。
实施例159-氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(17)9，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸与1-甲基哌嗪反应，操作同实施例9，得黄色粉末500毫克。收率79％。mp275-282℃(dec)。MS-EI(m/z)375(M+)，331(M+-CO2)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.58(6H，s，2×C3-CH3)，2.43(3H，s，N-CH3)，2.5-3.5(8H，M，2×N-CH2CH2-N)，4.31(2H，s，C2-H)，7.58(1H，d，J＝12.6，C8-H)，8.80(1H，s，C5-H)，15.16(1H，br，COOH)。
实施例169-氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(18)9，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸与2-甲基哌嗪反应，操作同实施例9，得白色粉末200毫克。收率60％。mp229-234℃。MS-EI(m/z)375(M+)。1HNMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，d，J＝6.3，哌嗪环C3-CH3)，1.58(6H，s，2×C3-CH3)，2.65-2.95(4H，m，哌嗪环2×C2-H和2×C6-H)，3.0-3.3(3H，m，哌嗪环C3-H和2×C5-H)，4.30(2H，s，2×C2-H)，7.55(1H，d，J＝12，C8-H)，8.80(1H，s，C5-H)。
实施例179-氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(19)9，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸与哌嗪反应，操作同实施例9，得白色粉末450毫克。收率70％。mp274-278℃(dec)。MS-EI(m/z)361(M+)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.58(6H，s，2×C3-CH3)，2.5-3.6(2H，NH)，2.6-3.5(8H，m，2×N-CH2CH2-N)，4.30(2H，s，2×C2-H)，7.58(1H，d，J＝12.6，C8-H)，8.80(1H，s，C5-H)。
实施例189-氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-10-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(20)9，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸与顺式-2，6-二甲基哌嗪反应，操作同实施例9，得白色粉末450毫克。收率85％。mp234-237℃。MS-EI(m/z)389(M+)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.01(6H，d，J＝6.3，哌嗪环C3-CH3和C5-CH3)，1.58(6H，s，2×C3-CH3)，2.79(2H，t，J＝11.8，哌嗪环C2-H和C6-H)，2.95(2H，m，哌嗪环C3-H和C5-H)，3.25(2H，d，J＝11.7哌嗪环C2-H和C6-H)，4.31(2H，s，2×C2-H)，7.53(1H，d，J＝12.6，C8-H)，8.79(1H，s，C5-H)。
实施例199-氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-10-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(21)9，10-二氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸与3-乙酰氨基吡咯烷反应，操作同实施例9，得黄色粉末850毫克。收率62％。
实施例209-氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-10-(3-氨基-1-吡咯烷基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(22)9-氟-2，3-二氢-3，3-二甲基-10-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸水解操作同实施例12，得淡黄色粉末220毫克。产率49％。mp231-238℃。MS-EI(m/z)361(M+)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.58(6H，s，2×C3-CH3)，1.68(1H，m，吡咯烷环C4-H)，1.98(1H，m，吡咯烷环C4-H)，3.3-3.9(5H，m，吡咯烷环2×C2-H，C3-H，2×C5-H)，4.23(2H，s，2×C2-H)，7.55(1H，d，J＝14，C8-H)，8.75(1H，s，C5-H)。
权利要求
1.一种以通式(1)通式(2)表示的氟喹诺酮衍生物及其盐，其2位或3位有两个甲基取代基。 其中R为卤素原子，或如(3)、(4)、(5)所示取代的哌嗪、哌啶或3-氨基吡咯烷通过C-N键与喹诺酮主核相连。其中R1、R2表示氢或1-6个碳的烷基，R3如(6)所示表示氨基或1-6个碳的烷基取代的氨基，R4、R5表示氢或1-6个碳的烷基，取代基的位置可以相同也可以不同。
2.如权利要求书1所述化合物其中R为氯或氟原子，或如(3)、(4)、(5)所示取代的哌嗪、哌啶或3-氨基吡咯烷通过C-N键与喹诺酮主核相连。其中R1、R2表示氢或甲基，R3如(6)所示表示氨基或甲基取代的氨基，R4、R5表示氢或甲基。
3如权利要求书1所述化合物其中R为氟原子，哌嗪、N-甲基哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、3-氨基哌啶、3-甲基氨基哌啶、3-二甲基氨基哌啶、3-氨基吡咯烷、4-氨基哌啶、4-甲基氨基哌啶、4-二甲基氨基哌啶、3-氨基吡咯烷、3-甲基氨基吡咯烷、3-二甲基氨基吡咯烷。
4.如权利要求书1所述化合物其中R为4-氨基哌啶、4-甲基氨基哌啶、4-二甲基氨基哌啶、3-氨基吡咯烷、3-甲基氨基吡咯烷、3-二甲基氨基吡咯烷。
5. 9，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法。其特点为2，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢-3-氧化-[1，4]苯并噁嗪用AlLiH4溶还原得2，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢[1，4]苯并噁嗪再依次与乙氧甲叉基丙二酸二乙酯酸催化环和得9，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯再经酸催化水解得9，10-二氟-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
6. 2，2-二甲基-7，8二氟-2，3二氢-3-氧化-[1，4]苯并噁嗪的合成方法。其特点为在冰醋酸和浓盐酸作为反应介质将3，4-二氟-2-(1-乙氧羰基-1-甲基)乙氧基硝基苯用铁粉还原。
全文摘要
本发明涉及氟喹诺酮类化合物及该类化合物合成的新方法。该氟喹诺酮类化合物是以通式(1)和通式(2)表示的氟喹诺酮衍生物及其盐。
文档编号C07D498/06GK1566117SQ0313765
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月19日 优先权日2003年6月19日
发明者郭庆春, 王建明, 刘皓茹 申请人:北京双鹤药业股份有限公司