专利名称：前列腺素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以新型前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物作为有效成分配合制得的睡眠诱导剂。
背景技术：
由于前列腺素(以下称为PG)在微量下能发挥各种重要的生理作用，因此以医药应用为目的，对天然PG以及其大量衍生物的合成及生物活性进行了研究，并在很多文献中有报道。
其中，报道了PG的各种中枢作用，同时明确了它的脑内含量、生物合成、代谢通路以及其脑内局部存在或者随发育、年龄增长的变化等，并对PG引起的睡眠、觉醒等之间的关系等持有兴趣。其中，已经明确PGD2是调节开始睡眠和维持睡眠的液性因子，以PGD2诱导猴睡眠时，在脑波或行动上与自发性的自然睡眠没有区别(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第85卷，第4082～4086页，1988年)，有希望成为新型具有睡眠诱导作用的化合物。但是，PGD2及PGD2衍生物因存在脑内的转移性以及稳定性等方面的问题，因而未被实用化。
另外，WO99/61419中公开了在α链上具有亚乙炔基的化合物，但是该化合物难以结晶，在制剂方面存在问题。
发明内容
本发明的目的为提供一种具有优良睡眠诱导作用的PG诱导剂。
本发明人等进行了深入的研究，结果发现下式(I)所表示的前列腺素衍生物具有优良的睡眠诱导作用，从而完成了本发明。
根据本发明的一种方案，本发明为式(I)所表示的前列腺素衍生物，其制药学允许的盐或其水合物。
(式中X表示α或β取代的卤原子，Y表示亚乙基、1，2-亚乙烯基或者亚乙炔基，R1表示C3-10的环烷基、被C1-4的直链或者支链状烷基取代的C3-10的环烷基、C4-13的环烷基烷基，R2为氢原子或者以CO2R3所表示的基团，R3表示氢原子、C1-4的直链或者支链状烷基或者C2-4的直链或者支链状链烯基，n表示1～4的整数，p表示0、1或者2。)根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中R1表示C3-10的环烷基或者C4-13的环烷基烷基。
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中X表示α或β取代的氯原子或者溴原子。
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中Y表示亚乙炔基。
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中R2为CO2R3基。
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中p＝0。
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中n＝1或2。
根据本发明的其它方案，本发明为一种药物组合物，其特征为，该药物组合物含有上述记载的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物。
具体实施例方式
本发明中，作为卤原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
作为C3-10的环烷基，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为被C1-4的直链或者支链状烷基取代的C3-10的环烷基，可以举出例如甲基环丙基、甲基环己基、乙基环己基等。
C4-13环烷基烷基是指以环烷基取代的烷基，优选为C3-10的环烷基-C1-3的烷基。可以举出例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。
作为C1-4的直链状或者支链状的烷基，可以举出，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
作为C2-4的直链或者支链状的链烯基，可以举出，例如烯丙基、丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
作为制药学允许的盐，可以举出，例如与钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等碱土类金属形成的盐，与氨、甲基胺、二甲基胺、环戊基胺、苄胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、单甲基单乙醇胺、缓血酸胺、赖氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷等形成的盐。
n表示1～4的整数，从结晶性方面考虑优选n＝1或2。
式(I)的化合物可以通过例如下列反应式所表示的方法进行制备。
反应式2
(反应式中，TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基，Y’表示亚乙基或者1，2-亚乙烯基，R31表示C1-4烷基或者C2-4链烯基，p1表示1或2，Z表示卤原子，X、Y、R1、n与前述意义相同。)下面对上述反应式进行说明。
(1)首先，通过左藤等的方法[有机化学杂志(J.Org.Chem)，第53卷，第5590页(1988年)]，使公知的式(II)化合物与0.8～2.0当量的式(III)或者式(III’)表示的化合物，在-78～30℃下，在惰性溶剂(例如，苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷等)中反应，得到立体异构的式(IV)的化合物。此处，若要得到Y为亚乙基或者1，2-亚乙烯基的化合物(即，Y为Y’的化合物)，则使用式(III’)的化合物在-78～0℃下反应；若要得到Y为亚乙炔基的化合物，则使用式(III)的化合物在0～30℃下反应。
(2)使式(IV)的化合物与1～6当量的式(V)表示的化合物在有机溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)中，于-78～100℃下发生反应，得到式(VI)的化合物。需要说明的是，上述反应根据需要使用0.05～2当量的自由基引发剂(例如，偶氮二异丁腈、偶氮二环己烷甲腈、过氧化苯甲酰、三乙基硼烷等)，进一步根据需要使用1～5当量的自由基性还原剂(例如，氢化三丁基锡、氢化三苯基锡、氢化二丁基锡、氢化二苯基锡等)。另外，根据情况，使用0.05～2当量的碱(例如，三乙基胺、二异丙基胺、吡啶、二甲基苯胺等有机胺、聚乙烯基吡咯烷酮、二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯等碱性树脂)，在有机溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)中，于-78～100℃下发生反应，也能够得到式(VI)的化合物。
(3)使式(VI)的化合物与0.5～5当量的氢化硼钾、氢化硼钠、氰基氢化硼钠、锂、三仲丁基氢硼化物、氢化二异丁基铝-BHT(2，6-二叔丁基-对甲酚)等还原剂在有机溶剂(例如，四氢呋喃、乙醚、乙醇、甲醇、甲苯等)中，于-78～40℃下发生反应，得到式(VII)及式(VII’)的化合物。上述式(VII)及式(VII’)的化合物可以利用柱色谱等常用的分离方法进行精制。
(4)使式(VII)(或者式(VII’))的化合物与1～6当量的例如甲烷磺酰氯或者对甲苯磺酰氯在吡啶等适当的溶剂中，根据需要在0.8～6当量4-二甲基氨基吡啶的存在下，于-20～40℃下进行甲磺酰化或甲苯磺酰化之后，用1～16当量的四正丁基氯化铵进行氯化，得到式(VIII)(或式(VIII’))的化合物(X为氯原子)。此处也可以用通常的方法进行溴化、氟化。例如，溴化可以通过使用1～10当量的四溴化碳，在1～10当量三苯膦及1～10当量吡啶的存在下，在乙腈中反应得到。氟化例如可以在二氯甲烷中，使其与5～20当量二乙氨基三氟化硫(DAST)反应得到。
(5)使式(VIII)(或式(VIII’))的化合物在适当的惰性有机溶剂(例如，四氢呋喃、乙醚等)中，与碱(例如，正丁基锂等烷基锂等)在-78℃～室温下反应之后，与式(IX)的化合物在-78～40℃下发生反应，能够得到式(Xa)(或者式(Xa’))的化合物。另外，若以二氧化碳代替式(IX)进行反应，则能够得到式(XI)(或者式(XI’))的化合物。
(6)式(Xa)(或者式(Xa’))的化合物使用氢氟酸、吡啶、聚(氟化氢)、盐酸等，于通常条件下在甲醇、乙醇、乙腈或者它们的混合溶剂、或者它们与水的混合溶剂中，脱去作为羟基保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基，得到本发明的式(Ia)(或者式(Ia’))的PG衍生物。
(7)式(Ia)(或者式(Ia’))的化合物在磷酸缓冲液、Tris-盐酸缓冲液等缓冲液中，根据需要，使用有机溶剂(丙酮、甲醇、乙醇等与水的混合物)，通过使其与酶进行水解反应，能够得到本发明的式(Ib)(或者式(Ib’))的PG衍生物。作为酶，有微生物生成的酶(例如，念珠菌属、假单胞杆菌属的微生物生成的酶)、用动物的内脏制成的酶(例如，用猪肝脏或猪胰脏制成的酶)等，市售的酶中具体可以举出，脂(肪)酶VII(Sigma社制、来源于念珠菌属的微生物)、脂(肪)酶AY(天野制药制、来源于念珠菌属的微生物)、脂(肪)酶PS(天野制药制、来源于假单胞杆菌属的微生物)、脂(肪)酶MF(天野制药制、来源于假单胞杆菌属的微生物)、PLE(Sigma社制、由猪肝脏制得)、脂(肪)酶II(Sigma社制、由猪胰脏制得)、脂蛋白脂(肪)酶(东京化成工业社制、由猪胰脏制得)等。
酶的使用量根据酶的效价及基质[式(Ia)(或者式(Ia’))的化合物]的量进行适当选择即可，通常为基质的0.1～20倍重量份。反应温度为25～50℃，优选为30～40℃。
另外，将式(Ia)(或者式(Ia’))的化合物在通常水解所使用的溶剂中用碱进行水解，能够得到本发明的式(Ib)(或者式(Ib’))的PG衍生物。作为此处所用的碱可以举出氢氧化锂、碳酸钾等，作为溶剂可以举出乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、水或其混合溶剂等。
另外，将式(XI)(或者式(XI’))的化合物与上述(6)同样进行脱保护，也能够得到本发明的式(Ib)(或者式(Ib’))的PG衍生物。
(8)用偏高碘酸钠、过氧化氢水、过醋酸、间氯过苯甲酸、叔丁基氢过氧化物等氧化剂，使式(Ia)(或者式(Ia’))的化合物在乙醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或者其混合溶剂中于-20～50℃下反应，得到本发明的式(Ic)(或者式(Ic’))的PG衍生物。
(9)将式(Ic)(或者式(Ic’))的化合物与上述(7)同样进行水解，能够得到本发明的式(Id)(或者式(Id’))的PG衍生物。另外，用式(Ib)(或者式(Ib’))与上述(8)同样进行氧化，也能得到本发明的式(Id)(或者式(Id’))的PG衍生物。
需要说明的是，对于α链中的S(O)P，当P＝1时，表示 当P＝2时，表示 作为本发明的具有代表性的式(I)的化合物，可以列举如下物质。
表1
(E)CH＝CH反-1，2-亚乙烯基，(Z)CH＝CH顺-1，2-亚乙烯基，*)与R1相邻的碳原子和OH基间的键。
本发明的化合物能够在全身或者局部进行口服给药、或者静脉或鼻腔给药等非口服给药。上述化合物能够以例如可以利用常法制造的片剂、粉剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液剂、乳剂、悬浊剂等剂型进行口服给药。作为静脉给药的制剂，可以使用水性或者非水性溶液剂、乳剂、悬浊剂、以及临使用前将其溶解在注射溶剂中进行使用的固形制剂等。作为鼻腔给药，通常以含有药物的溶液及粉末(硬胶囊)用专门的滴鼻器或喷雾器向鼻腔内定量喷射(喷雾)给药。另外，也可以使本发明的化合物与α、β或者γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包含化合物，再制成制剂。另外，可以将上述水性或非水性溶液剂、乳剂、悬浊剂等经注射等方式给药。给药量因年龄、体重等不同而不同，成人为1ng～1mg/日，一日一次或者分数次给药。
下面举出试验例以及实施例对本发明的效果进行更加具体的说明，但是本发明并不局限于这些例子。
试验例[通过小脑延髓池内给药的睡眠诱导试验]方法将4只雄性Kanikui猴(Macaca fascicularis)(体重2.0kg～3.5kg)各自放入笼中。用摄像机记录给药前1小时及至给药后3小时为止各动物的行为。将化合物16溶解于生理盐水中，并以微孔滤膜除菌。使猴吸入异氟烷进行麻醉后将药物注射入小脑延髓池。给药量为10μg及100μg/0.1ml/猴。对照组在小脑延髓池注射入等量的溶剂。试验的进度按以下时间表进行。
第一周溶剂给药组第二周化合物16 10μg/猴给药组第三周化合物16 100μg/猴给药组睡眠评价是将记录的录像回放，测定两眼闭合、身体松弛的时间(秒)，从而求出给药后3小时的睡眠时间。由表2示出。
表2
实施例19-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α(化合物16)(1)将(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙-1-炔(6.58g)溶解在80ml甲苯中，在0℃下加入正丁基锂(3.0M，己烷溶液，8.0ml)，同温下搅拌30分钟。0℃下在该溶液中加入二乙基氯化铝(0.95M，己烷溶液，29.0ml)搅拌30分钟至室温。然后室温下在该溶液中加入(4R)-2-(N，N-二乙基氨基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊-2-烯-1-酮(0.25M，甲苯溶液，80.0ml)，搅拌15分钟。将反应液边搅拌边加入己烷(190ml)-饱和氯化铵水溶液(190ml)-盐酸水溶液(3M，56ml)的混合液中，然后将有机层分离，以饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。得到的有机层用无水硫酸镁干燥，将过滤后浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶醚＝10∶1)进行精制，得到(3R，4R)-2-亚甲基-3-[(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙-1-炔基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊烷-1-酮(7.92g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07，0.08，0.12(3s，12H)，0.88(s，18H)，0.92-1.92(m，11H)，2.32(dd，J＝17.8，7.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝17.8，6.5Hz，1H)，3.48-3.58(m，1H)，4.11(dd，J＝6.2，1.4Hz，1H)，4.20-4.32(m，1H)，5.55(d，J＝2.6Hz，1H)，6.13(d，J＝3.0Hz，1H)IR(neat)；2930，2850，1735，1640，1470，1380，1255，830，770cm-1(2)将由上述(1)得到的化合物(2.63g)以及4-巯基-1-丁炔(4.63g，9.8％二甲苯溶液)的甲苯(6ml)溶液在室温下搅拌三日。将反应液减压浓缩之后，残渣用硅胶柱色谱(展开剂；正己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)进行精制，得到2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGE1 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(1.52g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.13(s，3H)，0.82-1.92(m，11H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.02(t，J＝2.6Hz，1H)，2.17-2.55(m，4H)，2.67-2.81(m，1H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.91(d，J＝5.9Hz，1H)，3.08-3.19(m，1H)，4.09(dd，J＝6.2，1.7Hz，1H)，4.30-4.39(m，1H)IR(neat)3312，2929，2856，1750，1472，1463，1451，1362，1252，1105，1064，1006，940，898，837，778，669，637cm-1(3)在-78℃下，向BHT(2，6-二叔丁基对甲酚)(1.13g)的甲苯(6.3ml)溶液中滴入氢化二异丁基铝(0.9M己烷溶液，5.2ml)，在-10℃下搅拌1小时。在-78℃下，向该反应液中滴入由上述(2)得到的化合物(1.20g)的甲苯溶液(21.3ml)，在-25℃下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用1M的盐酸水溶液调成弱酸性并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用1M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤之后，用无水硫酸镁干燥、过滤。将滤液进行减压浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(展开剂；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～5∶1)进行精制，得到2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(930mg)以及2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(38mg)。
2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，6H)，0.80-2.18(m，14H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.03(t，J＝2.6Hz，1H)，2.46-2.61(m，2H)，2.51(dt，J＝2.6，7.5Hz，2H)，2.66-2.92(m，4H)，4.08(dd，J＝6.2，1.7Hz，1H)，4.17-4.32(m，2H)IR(neat)3468，3313，2929，2856，2232，2120，1472，1463，1451，1388，1362，1338，1253，1101，1062，1006，964，898，837，778，668，637cm-12-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.76-2.07(m，14H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.05(t，J＝2.6Hz，1H)，2.34(ddd，J＝10.7，6.4，1.7Hz，1H)，2.41-2.59(m，4H)，2.71-2.79(m，2H)，3.05(dd，J＝13.4，4.3Hz，1H)，4.03-4.28(m，2H)，4.08(dd，J＝6.1，1.7Hz，1H)IR(neat)3436，3313，2929，2856，2234，2121，1472，1453，1451，1388，1362，1338，1252，1101，1066，1006，898，837，777，669，637cm-1(4)在0℃、氩气流下，在由上述(3)得到的2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(925mg)的吡啶(16ml)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.253ml)，室温下搅拌3.5小时。在该溶液中加入四正丁基氯化铵(3.64g)及甲苯(16ml)，45℃下搅拌一夜。向其中加入水以及己烷，用6M的盐酸水溶液调至弱酸性，进行正己烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(展开剂；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)进行精制，得到9-脱氧-9β-氯-2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(850mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.78-1.90(m，11H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.03(t，J＝2.6Hz，1H)，2.11-2.37(m，3H)，2.50(dt，J＝2.6，7.2Hz，2H)，2.57(ddd，J＝9.3，5.4，1.6Hz，1H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87(d，J＝5.4Hz，2H)，4.09(dd，J＝6.1，1.6Hz，1H)，4.13-4.33(m，2H)IR(neat)3313，2953，2929，2856，2234，2121，1472，1463，1451，1387，1362，1339，1281，1253，1155，1101，1006，962，927，898，837，778，668，638cm-1(5)在-78℃、氩气流下，在由上述(4)得到的化合物(840mg)的四氢呋喃(28.8ml)溶液中加入正丁基锂(1.59M，己烷溶液、0.95ml)，同温度下搅拌1.5小时。在反应液中加入干冰，接着使其升温至室温后，注入饱和氯化铵水溶液中，用2M的盐酸水溶液调至弱酸性，进行乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开剂；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～1∶2)进行精制，得到9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(728mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(2s，6H)，0.11(s，3H)，0.74-1.92(m，12H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.13-2.36(m，3H)，2.55(ddd，J＝9.1，5.2，1.6Hz，1H)，2.59-2.83(m，4H)，2.88(d，J＝5.4Hz，2H)，4.05-4.32(m，2H)，4.09(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)IR(neat)3400，2929，2856，2241，1691，1472，1464，1451，1411，1385，1362，1279，1255，1156，1087，1006，962，898，837，778，670，590，504cm-1(6)室温下，在由上述(5)得到的化合物(720mg)的甲醇(22.8ml)溶液中加入浓盐酸(0.114ml)，搅拌4小时。将反应液加入到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合液中，分离有机层。水层进行乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤之后，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(展开剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到目标化合物(312mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.84-1.90(m，11H)，2.20-2.44(m，3H)，2.59-3.50(m，8H)，2.90(dd，J＝13.6，5.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.6，5.5Hz，1H)，4.07-4.23(m，2H)，4.35-4.45(m，1H)IR(neat)3368，2928，2853，2624，2239，1696，1450，1417，1278，1156，1082，1005，893，828，795，755，592cm-1m.p.77-78℃实施例29-脱氧-9β-氯-2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α(化合物12)将实施例1(4)得到的化合物(112mg)，用实质上与实施例1(6)相同的方法，得到目标化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.82-2.98(m，16H)，2.05(t，J＝2.6Hz，1H)，2.51(dt，J＝2.6，7.2Hz，2H)，2.61(ddd，J＝10.1，6.6，1.9Hz，1H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87(dd，J＝13.8，5.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.8，5.1Hz，1H)，4.07-4.25(m，2H)，4.34-4.45(m，1H)IR(neat)3368，3304，2926，2852，2236，2118，1450，1384，1284，1228，1153，1083，1008，893，832，641cm-1实施例39-脱氧-9β-氯-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α(化合物14)(1)使用3-巯基-1-丙炔代替实施例1(2)中的4-巯基-1-丁炔，用实质上与实施例1(2)同样的方法，得到2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGE1 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.13(s，3H)，0.80-1.90(m，11H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.24(dd，J＝18.0，6.4Hz，1H)，2.25(t，J＝2.6Hz，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.73(ddd，J＝18.0，6.3，1.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.7，7.2Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，3.08-3.16(m，1H)，3.27(d，J＝2.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝6.4，1.7Hz，1H)，4.32-4.40(m，1H)IR(neat)3311，2929，2856，2236，1750，1472，1386，1362，1253，1106，1065，1006，940，898，837，778，669cm-1(2)使用由上述(1)得到的化合物，以实质上与实施例1(3)同样的方法，得到2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)以及2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.11(s，6H)，0.82-1.90(m，12H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.02-2.16(m，2H)，2.23(t，J＝2.6Hz，1H)，2.59-2.63(m，2H)，2.98(d，J＝7.8Hz，2H)，3.23-3.37(m，2H)，4.07(dd，J＝6.3，1.8Hz，1H)，4.20-4.33(m，2H)IR(neat)3468，3313，2929，2856，2232，1472，1451，1388，1362，1338，1253，1101，1062，1005，926，898，837，777，668，634cm-12-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.12(s，3H)，0.78-2.12(m，13H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，1.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.27(t，J＝2.0Hz，1H)，2.37(ddd，J＝9.6，6.1，1.5Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.4，9.7Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.4，4.5Hz，1H)，3.22-3.39(m，2H)，4.02-4.29(m，2H)，4.08(dd，J＝6.2，1.5Hz，1H)IR(neat)3400，3313，2929，2856，2233，1472，1463，1451，1386，1362，1338，1252，1101，1066，1006，898，837，777，669，636cm-1(3)使用由上述(2)得到的2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，以实质上与实施例1(4)同样的方法，得到9-脱氧-9β-氯-2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(2s，6H)，0.09(s，3H)，0.12(s，3H)，0.82-1.90(m，11H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.14-2.29(m，2H)，2.26(t，J＝2.6Hz，1H)，2.31-2.43(m，1H)，2.56(ddd，J＝8.8，4.9，1.7Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.6，6.1Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)，3.31(d，J＝2.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝6.2，1.7Hz，1H)，4.12-4.32(m，2H)IR(neat)3313，2952，2929，2856，2234，1472，1464，1451，1408，1389，1362，1253，1100，1006，962，927，898，837，778，668，637cm-1(4)使用由上述(3)得到的化合物，以实质上与实施例1(5)同样的方法，得到9-脱氧-9β-氯-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(2s，6H)，0.12(s，3H)，0.76-1.91(m，12H)，0.88(s，9H)，0.91(s，9H)，2.14-2.40(m，3H)，2.54(ddd，J＝9.1，5.0，1.5Hz，1H)，296(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.6，5.4Hz，1H)，3.37-3.51(m，2H)，4.01-4.33(m，2H)，4.09(dd，J＝6.3，1.5Hz，1H)IR(neat)2929，2856，2240，1692，1472，1451，1409，1362，1279，1256，1100，1006，962，898，837，778，670，602cm-1(5)用由上述(4)得到的化合物，以实质上与实施例1(6)同样的方法，得到目标化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.93-1.92(m，11H)，2.22-2.46(m，3H)，2.67-2.81(m，1H)，2.87-3.58(m，3H)，2.93(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，3.15(dd，J＝13.8，5.4Hz，1H)，3.44(s，2H)，4.09-4.25(m，2H)，4.34-4.47(m，1H)IR(KBr)3402，2929，2854，2239，1694，1576，1451，1380，1275，1162，1083，1007，894，880，782，758，666，588，499，471cm-1实施例41a-homo-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α甲酯(化合物19)(1)用5-巯基-1-戊炔代替实施例1(2)中的4-巯基-1-丁炔，用实质上与实施例1(2)同样的方法，得到1a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGE1 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.13(s，3H)，0.80-1.92(m，13H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，1.96(t，J＝2.6Hz，1H)，2.23(dd，J＝18.0，5.8Hz，1H)，2.31(dt，J＝2.6，7.0Hz，2H)，2.43-2.52(m，1H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(dd，J＝18.0，7.3Hz，1H)，2.81-2.94(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，4.08(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)，4.30-4.39(m，1H)IR(neat)3314，2929，2856，2236，1751，1472，1463，1451，1386，1362，1253，1106，1065，1006，940，898，837，778，669，634cm-1(2)用由上述(1)得到的化合物，以实质上与实施例1(3)同样的方法，得到1a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)以及1a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.11(s，6H)，0.78-1.91(m，14H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，1.93-2.18(m，2H)，1.96(1，J＝2.6Hz，1H)，2.33(dt，J＝2.6，6.9Hz，2H)，2.50-2.61(m，2H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，2.81(d，J＝7.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝6.2，1.6Hz，1H)，4.20-4.33(m，2H)IR(neat)3468，3313，2929，2855，2232，1472，1451，1388，1362，1338，1252，1101，1062，1005，918，898，837，777，668，633cm-11a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.11(s，3H)，74-2.10(m，17H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.21-2.37(m，1H)，2.33(dt，J＝2.5，7.0Hz，2H)，2.47(dd，J＝13.3，10.4Hz，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(dd，J＝13.3，4.1Hz，1H)，4.00-4.28(m，2H)，4.08(dd，J＝6.1，1.3Hz，1H)IR(neat)3400，3314，2929，2856，2232，1472，1463，1451，1385，1362，1253，1101，1067，1006，898，836，777，669，634cm-1(3)用由上述(2)得到的1a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，以实质上与实施例1(4)同样的方法，得到1a-homo-1a-脱羧-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(2s，6H)，0.09(s，3H)，0.12(s，3H)，0.81-1.90(m，13H)，0.88(s，9H)，0.91(s，9H)，1.97(t，J＝2.6Hz，1H)，2.11-2.44(m，5H)，2.53-2.62(m，1H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，2.82(d，J＝5.4Hz，2H)，4.04-4.32(m，3H)IR(neat)3313，2929，2856，2234，1472，1463，1451，1388，1362，1281，1253，1100，1006，962，927，898，837，778，658，635cm-1(4)在-78℃下，在由上述(3)得到的化合物(395mg)的四氢呋喃(3.3ml)溶液中加入正丁基锂(1.59M，己烷溶液，447μl)，在同温度下搅拌1小时之后，进一步在同温下滴入氯甲酸甲酯(75mg)的四氢呋喃(3.3ml)溶液，在室温下搅拌一夜。将反应液注入饱和食盐水中，用1M的盐酸水溶液调至弱酸性后，进行正己烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，在得到的粗产物的甲醇(8.0ml)溶液中，室温下加入浓盐酸(0.04ml)，搅拌4小时。将反应液加入到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合液中，分离有机层。水层进行乙酸乙酯萃取，将有机层合并，利用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤之后，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，得到的粗产物用硅胶柱色谱(展开剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行精制，得到目标化合物(130mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.95-1.39(m，6H)，1.46-2.00(m，9H)，2.18-2.44(m，3H)，2.46-2.56(m，2H)，2.62(ddd，J＝10.1，6.5，1.9Hz，1H)，2.65-2.76(m，2H)，2.80(dd，J＝13.7，5.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，4.06-4.27(m，2H)，4.34-4.45(m，1H)IR(neat)3368，2928，2853，2237，1716，1435，1384，1326，1257，1154，1078，1011，894，832，753cm-1实施例51a-homo-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α(化合物22)将由实施例4得到的化合物(100mg)的丙酮(4.8ml)溶液加入至脂肪酶PS(2.3g)的水(16ml)悬浊液中，接着加入磷酸缓冲液(0.2M，pH＝7.0，2.5ml)及水(32ml)后，在30℃下搅拌一夜。过滤之后加入硫酸铵进行盐析，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，得到的粗产物用硅胶柱色谱(展开剂；乙酸乙酯)进行精制，得到目标化合物(85mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.86-1.40(m，6H)，1.46-2.00(m，7H)，2.10-4.05(m，12H)，2.95(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，4.10-4.55(m，3H)IR(neat)3368，2927，2853，2237，1695，1574，1450，1418，1384，1347，1279，1258，1157，1082，1008，957，893，834，756，592cm-1
产业实用性由于本发明的化合物具有充分的睡眠诱导作用，因此可以有效用于以诱导睡眠为目的的医药中。
权利要求
1.一种以式(I)表示的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物， 式中，X表示α或β取代的卤原子，Y表示亚乙基、1，2-亚乙烯基、或者亚乙炔基，R1表示C3-10的环烷基、被C1-4的直链或者支链状烷基取代的C3-10的环烷基、C4-13的环烷基烷基，R2为氢原子或者CO2R3所表示的基团，R3表示氢原子、C1-4的直链或者支链状烷基或者C2-4的直链或者支链状链烯基，n表示1～4的整数，p表示0、1或者2。
2.如权利要求1所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其特征为，式(1)中R1表示C3-10的环烷基或者C4-13的环烷基烷基。
3.如权利要求1或者2所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其特征为，式(1)中X表示α或者β取代的氯原子或溴原子。
4.如权利要求1～3中任何一项所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其特征为，式(1)中Y表示亚乙炔基。
5.如权利要求1～4中任何一项所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其特征为，式(1)中R2为CO2R3基团。
6.如权利要求1～5中任何一项所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其特征为，式(1)中p＝0。
7.如权利要求1～6中任何一项所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其特征为，式(1)中n＝1或2。
8.一种药物组合物，其特征为，含有权利要求1～7中任何一项所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物。
全文摘要
本发明涉及一种由式(1)表示的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物。式中X表示α或β取代的卤原子，Y表示亚乙基、1，2－亚乙烯基、或者亚乙炔基，R
文档编号C07C405/00GK1665782SQ03815099
公开日2005年9月7日 申请日期2003年7月11日 优先权日2002年7月12日
发明者佐藤史卫, 田名见亨, 八木慎, 小野直哉 申请人:大正制药株式会社, 佐藤史卫