二氨基嘧啶酰胺衍生物的制作方法

专利名称：二氨基嘧啶酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药品，特别涉及作为与STAT6有关的呼吸系统疾病的治疗剂有用的STAT6抑制剂及新颖的二氨基嘧啶酰胺衍生物。
背景技术：
哮喘是以伴有呼吸道的慢性炎症、过度反应的可逆性呼吸道阻塞为特征的疾病，已知CD4+T细胞，特别是Th2细胞起到重要的作用。此外，已知Th2细胞由Thp细胞受IL-4诱导分化，由Th2细胞产生的IL-4和IL-13诱导IgE抗体产生、嗜酸性细胞的活化·浸润及粘液分泌上升，引发呼吸道收缩及呼吸道的慢性炎症。另外，有报道认为IL-13与哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸系统疾病所见的呼吸道上皮肥厚、呼吸道上皮下纤维化(J.Clin.Invest.103，6，779-788，1999)及肺泡破坏(J.Clin.Invest.106，1081-1093，2000)等症状有关。
IL-4及IL-13的细胞内的信号传递中有STAT6(信号转导及转录活化蛋白6，Signal transducer and activator of transcription 6)参与。有报道认为STAT6的缺损使Thp细胞不能分化为Th2细胞(免疫4，313-319，1996)，且STAT6缺损的小鼠的哮喘模型中，IgE产生、呼吸道反应性亢进、嗜酸性细胞对呼吸道及肺的浸润受到抑制(J.Exp.Med.187，9，1537-1542，1998)，这就暗示STAT6与哮喘等炎症性呼吸系统疾病有关。
此外，有报道通过给变应性鼻炎患者使用抗原，使鼻粘膜的STAT6及IL-4mRNA(Clin.Exp.Allergy 30，86-93，1709-1716，2000)上升，此外，通过使IL-4在小鼠中过量表达，会诱导炎症细胞浸润皮肤等皮炎症状(J.Invest.Dermatol.117.4，977-983(2001))，这就暗示STAT6与变应性鼻炎和皮炎有关。
STAT6与作为IL-4受体及IL-13受体的构成因子的IL-4受体α链(IL-4Rα)的GYKXF基序结合(Science 165，1265-1267，1994)，这些受体也和JAK家族激酶(family kinase)结合。IL-4或IL-13如果与受体结合，则STAT6通过JAK家族激酶发生酪氨酸磷酸化，形成二聚体，并转移至核内，作为转录因子发挥作用(Science 165，1265-1267，1994)。因此，如果能够抑制这些过程中的任一个，例如，STAT6的酪氨酸磷酸化，就能够抑制STAT6作为转录因子的功能，可期待对与前述IL-4和IL-13有关的各种疾病的治疗有效。
从基因序列系统树看，在系统关系分类中与JAK家族激酶不同的作为Zap/Syk家族激酶的Syk酪氨酸激酶(Genome Biology 3，research0043.1-0043.12)，介导来自抗体受体(FcεRI、FcγR)及抗原受体(BCR、TCR)的信号及GM-CSF的对嗜酸性细胞的凋亡进行抑制的信号，所以有报道期待Syk抑制剂对包括哮喘在内的炎症或变应性疾病有效(例如，专利文献1)。但是，未见Syk与IL-4和IL-13的信号有关的报道。Syk抑制剂完全抑制B细胞和T细胞各自通过抗原受体的活化，对抗体与亚类无关地抑制抗体产生，且在T细胞亚型中非特异性地抑制辅助T细胞分化，藉此显现其效果。即，预测Syk抑制剂肯定伴有感染防御和免疫功能等的抑制作用。另一方面，STAT6抑制剂因STAT6的功能对IL-4和IL-13具有特异性，所以在抗体中能够特异性地抑制IgE产生，在T细胞亚型中能够特异性地抑制Th2分化。因此，可期待STAT6抑制剂作为对感染防御和免疫功能等影响较少的变应性或炎症性呼吸系统疾病的治疗剂(J.Clin.Inves.，109，1279-1283，2002)。
有报道以抑制Syk酪氨酸激酶为基础的对炎症性·变应性疾病和免疫性疾病等的治疗有用的二氨基嘧啶-5-酰胺衍生物，例如，专利文献1中报道了下述化合物。
(Z表示Q、NR2或结合部，A表示可带有取代基的低级烷基或芳基等，该可带有取代基的芳基的取代基为-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NH-低级亚烷基-芳基、-NH-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基等，但都不是饱和杂环，此外，没有对作为可带有取代基的低级烷基的取代基的3-氯-4-羟基苯基作具体揭示，详细内容参考该公报。)但是，没有揭示该化合物对STAT6的作用，也没有揭示其对IL-4和IL-13的作用。此外，由于Syk酪氨酸激酶与抗原刺激B细胞、T细胞、肥大细胞等时的信号传递有关，所以可期待其抑制剂作为炎症性疾病的治疗剂的效果，但必须要考虑免疫抑制等的作用。
另外，报道了包含二氨基嘧啶-5-酰胺衍生物的通式表示的具有抗病毒活性的下述化合物(例如，专利文献2)。
(X表示-NR3R4等，Y表示-N(R6)-等，R1表示-C(O)NR7R8等，R5表示芳基等，该芳基可被-NR’R”、-R’等取代，该R’及R”表示氢、(C1-C8)烷基、芳基、芳基-(C1-C4)烷基或芳氧基-(C1-C4)烷基，但都不是饱和杂环，此外未揭示R5-Y为4-羟基苯乙基的具体化合物，详细内容参考该公报。)另外，报道了PDE5抑制剂(例如，专利文献3。哌啶环的2位取代基为可被取代的低级烷基氨基或茚满基氨基)，NOS抑制剂(例如，专利文献4。必须有咪唑基苯基及1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)，抗癌剂(例如，专利文献5。哌啶环的4位取代基为与环基直接结合的氨基)，抗真菌剂(例如，专利文献6。哌啶环的4位取代基上必须有炔基)等有用的嘧啶-5-酰胺衍生物，但都没有对STAT6活化抑制作用有揭示或暗示。
此外，作为STAT6活化抑制剂报道了二氢噻二唑衍生物(例如专利文献7)，咪唑并嘧啶衍生物(例如专利文献8)，苯并呋喃衍生物(专利文献9)，咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(例如专利文献10)，四氢喹啉衍生物(例如专利文献11)等，但没有有关嘧啶衍生物的报道。
专利文献1国际公开第99/31073号专利文献2国际公开第99/41253号专利文献3国际公开第01/83460号专利文献4国际公开第01/72744号专利文献5国际公开第00/39101号专利文献6
德国专利申请公开第4029650号说明书专利文献7日本专利特开2000-229959号公报专利文献8国际公开第02/14321号专利文献9国际公开第02/53550号专利文献10日本专利特开平11-106340号公报专利文献11国际公开第02/79165号STAT6活化抑制剂作为哮喘和COPD等呼吸系统疾病的治疗剂被期待，希望研制出新的化合物。
发明的揭示本发明者发现专利文献1中的一部分揭示的二氨基嘧啶-5-酰胺衍生物具有STAT6活化抑制活性。具有该抑制活性的化合物不仅作为免疫功能的抑制作用少、哮喘和COPD等呼吸系统疾病的治疗剂被期待，作为其它炎症性·变应性疾病的治疗剂也有用。因此，以提供副作用少、对呼吸系统疾病等的治疗有用的新化合物，并进一步提供含有这些化合物的医药品为目的，对具有STAT6活化抑制活性的化合物进行了认真研究。其结果是，找到了在2位具有通过特定的连接基被连接的芳环基、在4位具有取代氨基的新的二氨基嘧啶-5-酰胺衍生物，并发现该化合物具有很强的且具有选择性的STAT6抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下述通式(I)表示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐为有效成分的STAT6的活化抑制剂， 式中符号的含义如下所述
A1CR5或N，R5-H、-低级烷基、-O-低级烷基、-卤原子，A2CR6或N，R6-H、-卤原子，R3-R0、-被卤原子取代的低级烷基、-卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-CO-低级烷基、-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-杂环、-O-杂环、-N(R0)-杂环、-低级亚烷基-杂环、-O-低级亚烷基-杂环、-S-低级亚烷基-杂环、-SO-低级亚烷基-杂环、-SO2-低级亚烷基-杂环、-N(R0)-低级亚烷基-杂环、-低级亚烷基-CO-杂环、-低级亚烷基-N(R0)2、-SO2-N(R0)-低级烷基或-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级亚烷基-苯基，R0相同或不同，表示H或低级烷基，n0或2，R4(i)n＝2时，表示-R0、-被卤原子取代的低级烷基、-OR0、-N(R0)-CHO、-N(R0)-CO-低级烷基或-N(R0)-SO2-低级烷基，(ii)n＝0时，表示-H、-被卤原子取代的低级烷基、-OH、-NH-CHO、-CON(R0)2、-被卤原子取代的低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NH2、-低级亚烷基-NHCONH2、-低级亚烷基-CO2H、-低级亚烷基-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-CN或-CH(低级亚烷基-OH)2或式-Xa-R4a表示的基团，Xa单键、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-N(R0)-、-N(R0)CO-、-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-N(R0)-、-低级亚烷基-N(R0)CO-、-低级亚烷基-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-N(R0)CO2-、-N(CO-R0)-、-N(SO2-低级烷基)-、-CON(R0)-、-低级亚烷基-O-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烯基-CON(R0)-、-低级亚烯基-CO2-、-O-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-N(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CON(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-或-N(R0)CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-，k及m相同或不同，表示0、1、2、3或4，R4a低级烷基、苯基、杂环、环烷基、低级亚烷基-苯基、低级亚烷基-杂环、低级亚烷基-OH、低级链烯基、低级亚烯基-苯基或低级亚烯基-杂环，这里，R3及R4a中的杂环可被1～5个低级烷基、卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-SO2-低级烷基、低级亚烷基-OR0、-N(R0)2、-CO2R0、-CON(R0)2、-CN、-CHO、-SO2N(R0)2、-N(R0)-SO2-低级烷基、-N(R0)-CO-N(R0)2、-N(R0)-CO2-低级烷基、-N(R0)-CO2-环烷基、-NH-C(＝NH)-NH-低级烷基、-NH-C(＝N-CN)-NH-低级烷基、杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-NH-C(＝NH)-NH2、-O-苯基、-CO-苯基、-N(R0)-CO-低级烷基、-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-N(R0)-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-CO-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-苯基、＝N-O-R0或氧代(oxo)取代，苯基及环烷基可被1～5个低级烷基、OH、O-低级烷基或N(R0)2取代，R3、R4、R4a及Xa中的低级亚烷基可被1～5个-OR0、-CO2R0、-CON(R0)2、-N(R0)2、-N(R0)COR0或杂环取代，或者，R3及R4形成一体为*-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-CH2-、*-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-、*-C(O)-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-C(O)-、*-N(R7)-CH＝CH-、*-CH＝CH-N(R7)-、*-N＝CH-CH＝CH-、*-CH＝N-CH＝CH-、*-CH＝CH-N＝CH-、*-CH＝CH-CH＝N-、*-N＝CH-CH＝N-、*-CH＝N-N＝CH-、*-N(R7)-N＝CH-、*-CH＝N-N(R7)-、*-O-CH2-O-、*-O-(CH2)2-O-、*-O-(CH2)3-O-、*-O-(CH2)2-N(R7)-、*-(CH2)2-C(O)-、*-CH＝CH-C(O)-O-或*-N＝C(CF3)-NH-，这里，*表示与R3所示位置的结合，R7-H、-低级烷基、-CO-低级烷基，BH、低级链烯基、低级炔基、被卤原子取代的低级烷基、CN、S-低级烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的环烷基或可带有取代基的杂环，Y单键或可被1～5个选自卤原子、OH、O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基及-N(低级烷基)2的基团取代的低级亚烷基，R1及R2相同或不同，表示H、可带有取代基的低级烷基或O-低级烷基。
此外，本发明提供了以二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐为有效成分的Th2细胞的分化抑制剂。
本发明还涉及式(I)所示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐在制备STAT6的活化抑制剂或Th2细胞的分化抑制剂中的应用。此外，本发明还涉及STAT6的活化抑制方法或Th2细胞的分化的抑制方法，该方法是给予哺乳动物有效量的式(I)所示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐。
另外，本发明还涉及包含于上述式(I)的化合物、以式(I)的R4具有1个以上的饱和杂环基为特征的以下式(Ia)表示的新的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐，
式中符号的含义如下所述A1CR5或N，R5-H、-低级烷基、-O-低级烷基、-卤原子，R3-R0、-被卤原子取代的低级烷基、-卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-CO-低级烷基、-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-饱和杂环、-Xb-杂芳基、-Xb-饱和杂环、-Xb-杂芳基、-低级亚烷基-N(R0)2、-SO2-N(R0)-低级烷基或-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级亚烷基-苯基，Xb-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-、-S-低级亚烷基-、-SO-低级亚烷基-、-SO2-低级亚烷基-、-N(R0)-低级亚烷基-或-低级亚烷基-CO-，R0相同或不同，表示H或低级烷基，R4-Xa-饱和杂环、-低级亚烷基-饱和杂环或-低级亚烯基-饱和杂环，Xa单键、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-N(R0)-、-N(R0)CO-、-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-N(R0)-、-低级亚烷基-N(R0)CO-或-低级亚烷基-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-N(R0)CO2-、-N(CO-R0)-、-N(SO2-低级烷基)-、-CON(R0)-、-低级亚烷基-O-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烯基-CON(R0)-、-低级亚烯基-CO2-、-O-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-N(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CON(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-或-N(R0)CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-，k及m相同或不同，表示0、1、2、3或4，这里，R3及R4中的饱和杂环可被1～5个低级烷基、卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-SO2-低级烷基、低级亚烷基-OR0、-N(R0)2、-CO2R0、-CON(R0)2、CN、CHO、-SO2N(R0)2、-N(R0)-SO2-低级烷基、-N(R0)-CO-N(R0)2、-N(R0)-CO2-低级烷基、-N(R0)-CO2-环烷基、-NH-C(＝NH)-NH-低级烷基、-NH-C(＝N-CN)-NH-低级烷基、饱和杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、杂芳基、-低级亚烷基-NH-C(＝NH)-NH2、-O-苯基、-CO-苯基、-N(R0)-CO-低级烷基、-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-N(R0)-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-CO-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-苯基、＝N-O-R0或氧代取代，苯基及环烷基可被1～5个低级烷基、OH、O-低级烷基或N(R0)2取代，R3、R4及Xa中的低级亚烷基可被1～5个-OR0、-CO2R0、-CON(R0)2、-N(R0)2、-N(R0)COR0或杂环取代，或者，R3及R4形成一体为*-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-CH2-、*-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-、*-C(O)-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-C(O)-、*-N(R7)-CH＝CH-、*-CH＝CH-N(R7)-、*-N＝CH-CH＝CH-、*-CH＝N-CH＝CH-、*-CH＝CH-N＝CH-、*-CH＝CH-CH＝N-、*-N＝CH-CH＝N-、*-CH＝N-N＝CH-、*-N(R7)-N＝CH-、*-CH＝N-N(R7)-、*-O-CH2-O-、*-O-(CH2)2-O-、*-O-(CH2)3-O-、*-O-(CH2)2-N(R7)-、*-(CH2)2-C(O)-、*-CH＝CH-C(O)-O-或*-N＝C(CF3)-NH-，这里，*表示与R3所示位置的结合，R7-H、-低级烷基、-CO-低级烷基，B可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基，R1及R2相同或不同，表示H、可带有取代基的低级烷基或O-低级烷基。
本发明还涉及包含于上述式(I)的化合物、以式(I)的R3具有1个以上的饱和杂环基为特征的以下式(Ib)表示的新的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其制药学中允许的盐， 式中符号的含义如下所述A1CR5或N，R5-H、-低级烷基、-O-低级烷基、-卤原子，R3-饱和杂环或-Xb-饱和杂环，Xb-低级亚烷基-、-O-、-N(R0)-、-O-低级亚烷基-、-S-低级亚烷基-、-SO-低级亚烷基-、-SO2-低级亚烷基-、-N(R0)-低级亚烷基-或-低级亚烷基-CO-，R0相同或不同，表示H或低级烷基，R4-H、-被卤原子取代的低级烷基、-OH、-NH-CHO、-CON(R0)2、-被卤原子取代的低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NH2、-低级亚烷基-NHCONH2、-低级亚烷基-CO2H、-低级亚烷基-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-CN、-CH(低级亚烷基-OH)2或-Xa-R4a，
Xa单键、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-N(R0)-、-N(R0)CO-、-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-N(R0)-、-低级亚烷基-N(R0)CO-或-低级亚烷基-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-N(R0)CO2-、-N(CO-R0)-、-N(SO2-低级烷基)-、-CON(R0)-、-低级亚烷基-O-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烯基-CON(R0)-、-低级亚烯基-CO2-、-O-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-N(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CON(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-或-N(R0)CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-，k及m相同或不同，表示0、1、2、3或4，R4a低级烷基、苯基、杂芳基、环烷基、低级亚烷基-苯基、低级亚烷基-杂芳基、低级亚烷基-OH、低级链烯基、低级亚烯基-苯基或低级亚烯基-杂芳基，这里，R3及R4a中的饱和杂环及杂芳基可被1～5个低级烷基、卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-SO2-低级烷基、低级亚烷基-OR0、-N(R0)2、-CO2R0、-CON(R0)2、-CN、-CHO、-SO2N(R0)2、-N(R0)-SO2-低级烷基、-N(R0)-CO-N(R0)2、-N(R0)-CO2-低级烷基、-N(R0)-CO2-环烷基、-NH-C(＝NH)-NH-低级烷基、-NH-C(＝N-CN)-NH-低级烷基、杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-NH-C(＝NH)-NH2、-O-苯基、-CO-苯基、-N(R0)-CO-低级烷基、-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-N(R0)-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-CO-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-苯基、＝N-O-R0或氧代取代，苯基及环烷基可被1～5个低级烷基、OH、O-低级烷基或N(R0)2取代，R3、R4、R4a及Xa中的低级亚烷基可被1～5个-OR0、-CO2R0、-CON(R0)2、-N(R0)2、-N(R0)COR0或杂环取代，或者，R3及R4形成一体为*-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-CH2-、*-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-、*-C(O)-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-C(O)-、*-N(R7)-CH＝CH-、*-CH＝CH-N(R7)-、*-N＝CH-CH＝CH-、*-CH＝N-CH＝CH-、*-CH＝CH-N＝CH-、*-CH＝CH-CH＝N-、*-N＝CH-CH＝N-、*-CH＝N-N＝CH-、*-N(R7)-N＝CH-、*-CH＝N-N(R7)-、*-O-CH2-O-、*-O-(CH2)2-O-、*-O-(CH2)3-O-、*-O-(CH2)2-N(R7)-、*-(CH2)2-C(O)-、*-CH＝CH-C(O)-O-或*-N＝C(CF3)-NH-，这里，*表示与R3所示位置的结合，R7-H、-低级烷基、-CO-低级烷基，B可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基，R1及R2相同或不同，表示H、可带有取代基的低级烷基或O-低级烷基。
本发明还涉及包含于上述式(I)的化合物、2位氨基为(取代苯基)乙基氨基的以下式(Ic)表示的新的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其制药学中允许的盐， 式中符号的含义如下所述R5-H或-卤原子，B可带有1～3个选自低级烷基及卤原子的取代基的苯基，Y单键或-CH2-，R1及R2相同或不同，表示H或可带有取代基的低级烷基。
此外，本发明还涉及以上述式(Ia)、(Ib)或(Ic)表示的新的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其制药学中允许的盐为有效成分的医药品，特别涉及作为哮喘和COPD等呼吸系统疾病的预防·治疗剂有效的医药组合物。
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“亚烷基”及“亚烯基”表示直链状或支链状的烃链。“低级烷基”较好为C1-6烷基，较好为C1-4烷基，更好为甲基、乙基、异丙基等C1-3烷基。“低级亚烷基”较好为C1-6亚烷基，更好为C1-4亚烷基，特别好为C1-2亚烷基。“低级链烯基”表示C2-6的烷基的任意位置具有1个以上的双键的基团，“低级炔基”表示C2-6的烷基链的任意位置具有1个以上的三键的基团，“低级亚烯基”表示C2-6的亚烷基的任意位置具有1个以上的双键的基团。
“卤原子”表示F、Cl、Br及I，较好为F、Cl及Br。
“被卤原子取代的低级烷基”是指被1个以上的卤原子取代的低级烷基，较好为具有1～5个F的C1-2烷基，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。“被卤原子取代的低级亚烷基”是指被1个以上的卤原子取代的低级亚烷基，较好为具有1～6个F的C1-3亚烷基。
“芳基”较好为碳原子数6～14的单环至三环式芳基。更好为苯基及萘基。苯基可与5～8元的环烷基环稠合，例如可形成茚满基、四氢萘基等。“环烷基”是指碳原子数3～12的环烷基，可形成桥环或螺环。较好为碳原子数3～1O的环烷基，更好为环丙基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基及降冰片烷基。
“亚环烷基”表示除去“环烷基”的1个任意位置的氢原子而形成的二价基团，可例举环己烷-1，4-二基、环己烷-1，1-二基、环戊烷-1，1-二基等。
“饱和杂环”是指含有1～4个选自O、S及N的杂原子的4～8元饱和单环杂环基及该饱和杂环之间或该杂环与环烷基环稠合而形成的二或三环式杂环基。作为环原子的S或N可被氧化形成氧化物或二氧化物，也可形成桥环或螺环。较好的是哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、高吗啉基等饱和杂环，或2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚基、2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷等桥环。
“杂芳基”是指含有1～4个选自O、S及N的杂原子的5或6元单环杂芳基及(i)杂芳基之间、(ii)杂芳基和环烷基环、(iii)杂芳基和苯环、(iv)饱和杂环和杂芳基或(v)饱和杂环和苯环稠合而形成的二或三环式杂环基。作为环原子的S或N可被氧化而形成氧化物或二氧化物，也可形成桥环或螺环。较好的是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、色满基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吡咯烷基等。
“杂环基”包含前述“饱和杂环”、“杂芳基”及二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢噁唑基、二氢噻唑基、二氢咪唑基、四氢嘧啶等“部分不饱和的杂环”。
“可带有取代基”是指“未被取代”或“被相同或不同的1～5个取代基取代”。
“可带有取代基的环烷基”中的取代基是指可作为这些环的取代基使用的基团，较好为选自以下的G组的基团。
G组-低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-芳基、-杂环及氧代。
“可带有取代基的芳基”及“可带有取代基的杂环”中的取代基是指可作为这些环的取代基使用的基团，较好为选自以下的P组的基团。
P组-可被Q组的基团取代的低级烷基、-被卤原子取代的低级烷基、-卤原子、-OH、-CN、-O-(可被Q组的基团取代的低级烷基)、-O-被卤原子取代的低级烷基、-S-低级烷基、-NH2、-NH-(可被Q组的基团取代的低级烷基)、-N(可被Q组的基团取代的低级烷基)2、-CO-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-杂环、-低级亚烷基-苯基、-杂环、-CO-杂环、-CHO、-CO2H、-CO2低级烷基、-硝基、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基及-NHCO-(可被Q组的基团取代的低级烷基)。这里，杂环及苯基可被-低级烷基、-卤原子或-OH取代。
“可带有取代基的低级烷基”中的取代基是指作为这些环的取代基可使用的基团，较好为选自以下的Q组的基团。
Q组-OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-CO2H、-CONH2、-芳基及-杂环。这里，芳基可被-低级烷基、-卤原子或-OH取代，杂环可被-低级烷基、-OH或氧代取代。
可作为本发明的有效成分的化合物(I)中的较好的化合物为式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)表示的化合物，其它较好的化合物中，R3及R4形成一体为*-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-、*-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-、*-CH2-N(R7)(CH2)2-或*-(CH2)2-N(R7)-CH2-。R7较好为H、甲基或乙酰基。
化合物(Ia)的较好例子如下所示A1为CH、C-卤原子、C-(O-低级烷基)或N，较好为CH、C-卤原子或C-(O-低级烷基)，更好为CH或C-卤原子，特别好为CH；R3为-R0、-被卤原子取代的低级烷基、-卤原子、-OR0、-饱和杂环、-低级亚烷基-杂芳基或-低级亚烷基-饱和杂环，较好为-H、-卤原子、-OH、-O-C1-3烷基或-低级亚烷基-饱和杂环，更好为-H、-Cl、-F或-Br，该饱和杂环可被1～5个低级烷基、OH、O-低级烷基或氧代取代；R4较好为-Xa-饱和杂环，Xa为单键、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-N(R0)-、-N(R0)CO-、-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-N(R0)-或-低级亚烷基-N(R0)CO-，更好为单键、-O-、-CO-、-S-、-N(R0)-、-N(R0)CO-或-低级亚烷基-N(R0)CO-，特别好为-O-哌啶基、-O-吡咯烷基、-O-奎宁环基、-O-四氢呋喃基、-O-四氢吡喃基、-CO-吗啉基、-CO-哌啶基、-CO-哌嗪基、-S-四氢呋喃基、-SO2-哌啶基、-SO2-哌嗪基、-C1-4亚烷基-N(Me)-哌啶基、-C1-4亚烷基-N(Me)-四氢吡喃基、-C1-4亚烷基-吡咯烷基、-C1-4亚烷基-哌啶基、-C1-4亚烷基-哌嗪基、-C1-4亚烷基-吗啉基、-C1-4亚烷基-硫代吗啉基、-O-C1-4亚烷基-吡咯烷基、-O-C1-4亚烷基-哌啶基、-O-C1-4亚烷基-哌嗪基、-O-C1-4亚烷基-吗啉基、-O-C1-4亚烷基-硫代吗啉基、-哌啶基、-吗啉基、-硫代吗啉基、高吗啉基、2，5-二氮杂二环[2，2，1]-庚基、-哌嗪基或-高哌嗪基。这里，C1-4亚烷基特别好的是亚乙基或二甲基亚乙基。此外，含有上述哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基的杂环可被低级烷基、OH、O-低级烷基、-CO-低级亚烷基-N(低级烷基)2、低级亚烷基-NHCO-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、低级亚烷基-CO2H、-CO2H、低级亚烷基-CO2-低级烷基、-CO2-低级烷基、低级亚烷基-CONH2、-CONH2、低级亚烷基-HNCONH2、低级亚烷基-NH-SO2低级烷基、低级亚烷基-N(低级烷基)-SO2低级烷基、-低级亚烷基-OH或氧代取代；B较好为苯基、吲哚基、吲唑基、呋喃基或噻吩基，该苯基、吲哚基、吲唑基、呋喃基及噻吩基可带有选自前述P组的取代基；R1及R2较好是R1为H、且R2为H或可带有选自前述Q组的取代基的低级烷基，更好的是R1及R2都为H。
因此，化合物(Ia)更好是由以上记载的较理想的基团组合而成的化合物。
化合物(Ib)的较好例子如下所示A1较好为CH、C-卤原子、C-(O-低级烷基)或N，更好为CH或C-卤原子，特别好为CH；R3较好为-饱和杂环、-O-饱和杂环、-N(R0)-饱和杂环或-低级亚烷基-饱和杂环，更好为-低级亚烷基-含氮饱和杂环，该含氮饱和杂环可以无取代，也可被1～5个低级烷基、OH、O-低级烷基或氧代取代；R4较好为-H、-OH、-NH-CHO、-CON(R0)2、-被卤原子取代的低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NH2、-低级亚烷基-NHCONH2、-低级亚烷基-CO2H、-低级亚烷基-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-CN或-CH(低级亚烷基-OH)2或式-Xa-R4a表示的基团，这里，Xa为单键、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-N(R0)-、-N(R0)CO-、-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-N(R0)-或-低级亚烷基-N(R0)CO-，较好为单键、-O-、-CO-、-N(R0)-、-N(R0)CO-或-低级亚烷基-N(R0)CO-，更好为-OH、-CON(R0)2、-被卤原子取代的低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-CN或-CH(低级亚烷基-OH)2或式-Xa-R4a表示的基团，再好的是-CH(低级亚烷基-OH)2或式-Xa-R4a表示的基团，特别好的是-OH、-C1-4亚烷基-OH、-CH2N(Me)2、-C1-4亚烷基-N(Me)-C5-6环烷基或-CH(CH2OH)2。这里，C1-4亚烷基特别好为亚乙基或二甲基亚乙基。上述环烷基可被低级烷基、OH、O-低级烷基或-N(低级烷基)2取代；B较好为苯基、吲哚基、吲唑基、呋喃基或噻吩基，该苯基、吲哚基、吲唑基、呋喃基及噻吩基可带有选自前述P组的取代基；R1及R2较好是R1为H、且R2为H或可带有选自前述Q组的取代基的低级烷基，更好的是R1及R2都为H。
因此，化合物(Ib)更好是由以上记载的较理想的基团组合而成的化合物。
化合物(Ic)的较好例子如下所示R5较好为-H、-Cl、-F或-Br，更好为-H或-Cl；B较好为H、被卤原子取代的C1-6烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的环烷基或可带有取代基的杂环，更好为苯基、C3-8环烷基、吲哚基、吲唑基、呋喃基、噻吩基、金刚烷基、降冰片烷基或四氢呋喃基，该苯基、吲哚基、吲唑基、呋喃基及噻吩基可带有选自前述P组的取代基，C3-8环烷基可带有选自前述G组的取代基；Y较好为单键或可被OH或O-C1-2烷基取代的低级亚烷基，更好为单键或C1-6亚烷基，特别好为单键、亚甲基、甲基亚甲基或亚乙基，或者在B为H时，Y-B较好为2-丙基、2-甲基丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基；R1及R2较好是R1为H、且R2为H或可带有选自前述Q组的取代基的低级烷基，更好的是R1及R2都为H。
因此，化合物(Ic)更好是由以上记载的较理想的基团组合而成的化合物。
化合物(I)中的特别理想的化合物为以下的化合物4-苯甲基氨基-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-[(2，6-二氟苯甲基)氨基]-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-[(2，5-二氟苯甲基)氨基]-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-[(2-甲氧基苯甲基)氨基]-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-[(2-氟-6-甲氧基苯甲基)氨基]-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-({4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]苯基}氨基)-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-{[4-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氧)苯基]氨基}-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)氨基]-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-({4-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基}-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-{[4-(β-D-吡喃葡糖基氧)苯基]氨基}-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-苯甲基氨基-2-{[2-(3-氯-4-羟基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-酰胺、4-苯甲基氨基-2-{[2-(3，5-二氯-4-羟基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-酰胺、2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-4-[(2-噻吩基甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-{[(3-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺及2-{[3-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基}-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺。
可作为本发明的有效成分的化合物(I)及新化合物(Ia)、(Ib)及(Ic)(以下称为化合物(I))因取代基的种类有时存在几何异构体或互变异构体，本发明包含这些异构体的分离体或混合物。此外，本发明(I)有时具有手性碳原子，可存在基于手性碳原子的异构体。本发明包含这些光学异构体的混合物或分离体。另外，本发明还包含化合物(I)被放射性同位素标记的化合物。
化合物(I)可形成酸加成盐或根据取代基的种类与碱形成盐。所述盐为制药学中允许的盐，包括在本发明中。具体可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或铵盐等。此外，本发明还包含化合物(I)及其制药学中允许的盐的各种水合物、溶剂合物及多晶形物质。
此外，本发明化合物还包含药理学中允许的前药。药理学中允许的前药是指具有加溶剂分解或在生理学条件下可转变为本发明的NH2、OH、CO2H等的基团的化合物。形成前药的基团可例举Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和《医药品的开发》(广川书店，1990年)第7卷，分子设计163-198记载的基团。
(制备方法)化合物(I)及其制药学中允许的盐可利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，通过各种公知的合成方法制得。根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段用适当的保护基对该官能团进行保护，或将该官能团转变为容易转化为该官能团的基团在制备技术上是有效的。该官能团可例举氨基、羟基、羧基等。这些保护基可例举T.W.Greene及P.G.M.Wuts著《Protective Groups in OrganicSynthesis》的第3版(1999年)中记载的保护基，可根据反应条件适当选择并使用之。该方法中，在导入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基或通过转化为所希望的基团，能够获得所希望的化合物。此外，化合物(I)的前药与上述保护基同样，在原料至中间体的阶段导入特定基团或用所得化合物(I)进行反应而制得。反应可通过常规的酯化、酰胺化、氨基甲酸酯化、脱水等本领域普通技术人员公知的方法进行。
以下，以式(I)的化合物为例对本发明化合物的代表性制备方法进行说明，式(Ia)、(Ib)及(Ic)的化合物可同样制得。
制法A取代反应(1) 式中，L1表示离去基团，以下同样。
本制法是使嘧啶化合物(II)和胺化合物(III)反应，获得化合物(I)的方法。这里，L1的离去基团可例举卤原子、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、1H-苯并三唑-1-氧基、甲基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。
在无溶剂或苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷等醚类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、乙腈等对反应无活性的溶剂中，采用等摩尔或一方过量的化合物(II)和(III)，在室温乃至加热回流条件下使反应进行。反应温度可根据化合物适当设定。根据不同化合物，有时在有机碱(较好为二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)或金属碱(较好为碳酸钾或氢氧化钠)存在下利于反应的进行。此外，根据不同化合物，有时在酸性条件下(在4M氯化氢/1，4-二噁烷溶液、4M氯化氢/乙酸乙酯溶液等存在下)或氟化物离子(氟化钾、氟化铯、氟化四丁基铵等)存在下利于反应的进行。
化合物(I)具有伯或仲胺基时，预先用保护基对作为原料的化合物(II)和化合物(III)的胺基进行保护，实施该取代反应后，通过除去保护基制得化合物(I)。保护基可适当选用前述的《Protective Groups in Organic Synthesis》中记载的保护基。
制法B取代反应(2) 式中，L2表示离去基团，以下同样。
本制法是使嘧啶化合物(IV)和胺化合物(V)反应获得化合物(I)的方法，可与上述制法A记载的方法同样进行。这里，离去基团L2可采用与前述离去基团L1同样的基团。
制法C酰胺化反应 本制法是使羧酸衍生物(VI)的羧基酰胺化而获得化合物(I)的方法。
本反应中的羧酸衍生物(VI)可采用游离羧酸或其反应性衍生物，该反应性衍生物可例举酰卤化物(酰氯、酰溴等)、酸酐(与氯甲酸乙酯、氯甲酸苯甲酯、氯甲酸苯酯、对甲苯磺酸、异戊酸等的反应而获得的混合酸酐或对称酸酐)、活性酯(采用可被硝基或氟原子等吸电子基取代的苯酚、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)等可制得的酯)、低级烷基酯、酰基叠氮等。这些反应性衍生物可通过常规方法制得。
采用游离羧酸的情况下，最好使用缩合剂(N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、Bop试剂(Aldrich，美国)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、二苯基磷酰叠氮(DPPA)、氯氧化磷、三氯化磷、三苯基膦/N-溴琥珀酰亚胺等)，根据情况还可使用添加剂(例如，HONSu、HOBt等)。
反应采用等摩尔或一方过量的羧酸衍生物(VI)和胺(VII)，在芳香族烃类、卤代烃类、醚类、DMF、DMA、NMP、乙酸乙酯或乙腈等惰性溶剂中，在冷却下～加热下，最好在-20℃～60℃的温度下进行。根据反应性衍生物的种类，在碱(较好为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等)存在下有利于反应的顺利进行。吡啶也可兼作为溶剂使用。
制法D固相合成 式中，Res表示固相合成用树脂，以下同样。
本制法是利用固相合成法的制备方法，由以下3个步骤组成。
(1)在树脂上的固定(酰胺化)与上述制法C同样，使羧酸化合物(VIII)和具有氨基末端的固相合成用树脂(例如，氨基(甲基)树脂、Rink酰胺树脂等)发生缩合。
(2)取代反应采用胺化合物(III)，与制法A同样进行取代反应进行制备。
(3)树脂的除去使树脂从化合物(X)脱离制得化合物(I’)。反应在无溶剂或芳香族烃类、醚类、卤代烃类、醇类、DMF、DMA、NMP、吡啶、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈等对反应无活性的溶剂中，用盐酸、氢溴酸等无机酸或三氟乙酸等有机酸进行处理而实施。在二氟乙醇、三乙基硅烷、三异丙基硅烷或(硫代)苯甲醚等添加剂存在下有利于反应的进行。
制法E其它制法具有各种官能团，例如酰胺基、脲基、烷基氨基等的本发明化合物以具有对应的氨基等的本发明化合物等为原料，通过本领域普通技术人员熟知的方法或公知的制备方法或其变化例能够制得。例如，可采用以下的反应。
E-1酰胺化使各种羧酸化合物或其反应性衍生物与具有氨基的本发明化合物反应，能够制得各种酰胺化合物。反应可采用前述制法C的方法。此外，通过使用各种磺酸衍生物(较好为磺酰卤或磺酸酐等反应性衍生物)替代羧酸化合物，能够制得各种磺酰胺衍生物。
E-2脲化在无溶剂或芳香族烃类、醚类、卤代烃类、醇类、水、DMF、DMA、NMP、吡啶、DMSO、乙酸乙酯、乙腈等对反应无活性的溶剂中，使氰酸钠、氰酸钾等氰酸衍生物，异氰酸酯衍生物、尿素、溴化氰等脲化剂和具有氨基的本发明化合物反应能够制得。这些溶剂可单独或2种以上混合使用。在乙酸、盐酸等酸或氢氧化钠、氢氧化钾等碱存在下有利于反应顺利进行。反应可在冷却下至加热回流条件下进行，反应温度可根据化合物进行适当设定。
E-3烷基化(1)按照常规方法使具有氨基的化合物与各种烷基化试剂(例如，烷基卤化物或烷基磺酸酯等)进行反应，能够导入烷基。此外，由伯胺制备仲胺时，可采用先形成三氟乙酰基氨基体，烷基化后进行水解的方法(TetrahedronLetters，1978，4987等)。
E-4烷基化(2)使具有氨基的化合物与各种羰基化合物进行还原烷基化反应，藉此可制得烷基化物。反应例如可采用日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，300)等记载的方法。
E-5氧化通过用各种氧化剂对具有叔氨基和吡啶等含氮芳香环的化合物进行处理，能够制得氧化物。反应例如可采用日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，23卷，1991年，271)等记载的方法。
E-6还原通过对具有氧化氨基的化合物进行还原处理(例如，与亚硫酸氢钠等的反应)，能够制得具有氨基的化合物。
制法F原料化合物的制法例如采用以下的合成路线图所示的公知的反应，通过常规方法能够制得用于化合物(I)的制备的原料化合物。
上式中，取代反应与前述制法A或B同样，酰胺化与前述制法C同样可分别进行。水解可采用前述《Protective Groups in Organic Synthesis》中记载的羧基的脱保护的条件，也可用其它的烷基酯或苯甲基酯等替代乙酯。
由上述各制法制得的反应生成物可作为游离化合物、其盐或水合物等各种溶剂合物被分离精制。盐可通过常规的成盐处理制得。
分离精制可采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等常规的化学操作进行。
各种异构体可通过常法利用异构体间的物理化学差异进行分离。例如，光学异构体可通过一般的光学拆分法，例如分别结晶化或色谱法等进行分离。此外，光学异构体也可由具有适当的光学活性的原料化合物制得。
产业上利用的可能性可作为本发明的有效成分的化合物(I)如后述的实施例所确认的那样，具有良好的STAT6活化的抑制活性，作为与STAT6有关的呼吸系统疾病(哮喘、COPD等)、变应性疾病(鼻炎、皮炎等)的预防·治疗剂有用。
此外，与对抗原受体刺激引起的免疫细胞活化的抑制相比，化合物(I)对STAT6活化的抑制活性更高，它是选择性达到100倍以上的化合物，所以对免疫抑制功能的作用较少，可作为上述预防·治疗剂使用。对抗原受体刺激所致的免疫细胞活化的抑制，例如可通过抗IgM抗体刺激引起的B细胞株(RAMOS细胞)的细胞内钙浓度上升的抑制，或抗CD3抗体刺激引起的来自小鼠脾脏的T细胞产生IL-2的抑制来评价。
以化合物(I)或其盐的1种或2种以上为有效成分的制剂可采用通常用于制剂化的载体、赋形剂和其它添加剂调制。
给药可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等方式口服，或静注、肌注等注射剂、栓剂、经皮剂、经鼻剂或吸入剂等非口服方式中的任一种。给药量可考虑症状、给药对象的年龄和性别等，根据不同情况作出决定。通常口服的情况下，成人1天的给药量约为0.001mg/kg～100mg/kg，可1次或分2～4次给药。静脉给药时，通常成人1次的给药量约为0.0001mg/kg～10mg/kg，1天1次或数次给药。经鼻给药时，通常成人1次的给药量为0.0001mg/kg～10mg/kg，1天1次或数次给药。吸入给药时，通常成人1次的给药量为0.0001mg/kg～1mg/kg，1天1次或数次给药。
本发明的口服的固体组合物采用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中混合了1种或1种以上的活性物质和至少1种惰性赋形剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁等。组合物中根据常规方法可含有惰性添加剂，例如，硬脂酸镁等润滑剂，羧甲基淀粉钠等崩解剂和助溶剂。片剂或丸剂可根据需要用糖衣或胃溶性或肠溶性包衣剂包衣。
口服液体组合物含有药物制剂中允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，包含常用的惰性溶剂，例如精制水和乙醇。该组合物除了惰性溶剂以外还可含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂和防腐剂。
非口服的注射剂含有无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。水性溶液剂例如包含注射用蒸馏水及生理食盐水。非水性溶剂例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80(商品名)等。该组合物还可含有等渗剂、防腐剂，湿润剂，乳化剂，分散剂，稳定剂，助溶剂。它们例如可通过除菌滤器过滤、配合杀菌剂或照射而灭菌。此外，也可制造无菌的固体组合物，在使用前以无菌水或无菌的注射用溶剂溶解、悬浮后使用。
吸入剂和经鼻剂等经粘膜制剂可采用固体、液体、半固体状剂型，可采用以往公知的方法制得。例如，可适当添加乳糖和淀粉等赋形剂，还可添加pH调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增粘剂等。给药时可采用适当的吸入或吹送用装置。例如，使用计量给药吸入装置等公知的装置和喷雾器，化合物可单独形成粉末或配成混合物粉末，或以与医药中允许的载体组合形成的溶液或悬浮液的方式给药。干燥粉末吸入器等可以是1次或多次给药用装置，可利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，也可以是使用了适当的发射剂，例如氯氟烷、氢氟烷或二氧化碳等适当的气体的加压气溶胶喷雾剂等剂型。
实施发明的最佳方式以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不仅限于此。原料化合物的制法示于参考例。式(I)包括而式(Ia)、(Ib)或(Ic)不包括的化合物的制法示于制备例。
参考例及以下表中使用以下的省略符号。Rex参考例编号，Pre制备例编号，Ex实施例编号，Cmpd化合物编号，Str结构式，Syn制备方法(数字表示同样制造的实施例或制备例的编号)，Me甲基，Et乙基，Pr1-丙基，iPr2-丙基，Bu丁基，tBu叔丁基，Boc叔丁基-O-CO-，Ac乙酰基，MsMe-SO2-，Ph苯基，Bn苯甲基，Bz苯甲酰基，cPr环丙基，cBu环丁基，cPen环戊基，cHex环己基，cHep环庚基，cOct环辛基，2Ad2-金刚烷基，2Py2-吡啶基，3Py3-吡啶基，4Py4-吡啶基，3Qui3-喹啉基，Dat物理化学数据(FFAB-MS(M+H)+，FNFAB-MS(M-H)-，ESIESI-MS(M+H)+，EIEI-MS(M+H)+，NMR1DMSO-d6中的1H NMR的特征峰的δ(ppm)，NMR2CDCl3中的1H NMR的特征峰的δ(ppm)，MP熔点(℃)，Sal盐(无记载游离体，HCl盐酸盐，数字表示酸成分的比例，例如，2HCl表示二盐酸盐))。此外，取代基之前的数字表示取代位置，有多个数字表示有多处被取代。例如，2-MeO-Ph表示2-甲氧基苯基，2，4-F2-Ph表示2，4-二氟苯基。
参考例1使在THF中由4-(2-氨基乙基)苯胺和二碳酸二叔丁酯反应而获得的Boc体在二氯甲烷中，在WSC盐酸盐存在下，与甲酸反应，获得甲酰基氨基苯基物。然后，在乙酸乙酯中，用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液进行处理，获得4-(2-氨基乙基)苯基甲酰胺盐酸盐。F165。
参考例2在THF中用氢化铝锂对3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苯胺进行处理，获得3-(2-吗啉-4-基乙基)苯胺。F207。
参考例3使在DMF中、在碳酸钾存在下由4-硝基苯甲基溴与2-(吗啉-4-基)乙胺反应而获得的化合物，在1，4-二噁烷中，与二碳酸二叔丁酯反应，获得Boc体。然后，在甲醇中，在10％钯/碳存在下，进行接触还原，获得4-氨基苯甲基(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酸叔丁酯。F336。
参考例4在三乙胺存在下，室温下然后在加热下，使2-(4-硝基苯基)丙酸的甲苯溶液与DPPA反应，然后在加热下与叔丁醇反应，获得Boc体(F366)。对所得化合物进行与参考例3所述同样的接触还原，获得1-(4-氨基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯。NMR11.23(3H，d，J＝8.8Hz)，1.35(9H，s)，6.48(2H，d，J＝8.4Hz)。
参考例5在DMF中，用WSC盐酸盐和HOBt使4-(4-硝基苯基)丁酸和哌啶反应。然后，与参考例3所示的接触还原同样，还原硝基。再与参考例2同样进行还原，用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液使所得化合物成盐，获得4-(4-哌啶-1-基丁基)苯胺2盐酸盐。F233。
参考例6在DMF中，使N-(4-硝基苯基)吗啉-4-酰胺与氢化钠及甲基碘反应而N-甲基化，对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得N-(4-氨基苯基)-N-甲基吗啉-4-酰胺。F236。
参考例7及8在DMF中，在二异丙基乙胺存在下使4-氟硝基苯和2，6-二甲基吗啉反应后，通过硅胶柱色谱法分离精制顺式体和反式体，与参考例3所述的接触还原同样分别对它们进行处理，获得顺-4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯胺(参考例7，F207)及反-4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)苯胺(参考例8，F207)。
参考例9在DMSO中，在甲醇钠存在下，使2-氟-4-硝基甲苯和低聚甲醛反应，对所得化合物进行与参考例3所述同样的接触还原，获得3-氟-4-(2-羟基乙基)苯胺。F156。
参考例10浓硫酸存在下，使3，4，5-三氟苯甲酸与乙醇反应，然后在DMF溶液中，使反应物再与吗啉反应，获得3，5-二氟-(4-吗啉-4-基)苯甲酸乙酯(EI(M+)271)。接着，在甲醇中，用1M氢氧化钠水溶液进行水解后，在甲苯中，在三乙胺存在下，室温下使其与DPPA反应，然后加热，并在加热下与叔丁醇反应，获得Boc体(F315)。接着，用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液进行处理，获得3，5-二氟-4-(吗啉-4-基)苯胺盐酸盐。F215。
参考例11使按照WO 99/31073号公报记载的方法合成的2-氯-4-{[3-(1-羟基乙基)苯基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯和2-(3，5-二氯-4-羟基苯基)乙胺盐酸盐，在NMP中，在二异丙基乙胺存在下，于80～90℃反应，在甲醇-THF混合溶液中，加热下使所得化合物与1M氢氧化钠水溶液反应，获得2-{[2-(3，5-二氯-4-羟基苯基)乙基]氨基}-4-{[3-(1-羟基乙基)苯基]氨基}嘧啶-5-羧酸。F463。
参考例12在THF中，于-10℃在氯化苯甲基三乙基铵存在下，使2，4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯和甲硫醇钠反应。然后，在NMP中，在二异丙基乙胺存在下，于70℃使其与酪胺盐酸盐反应。在甲醇中，用1M氢氧化钠水溶液水解所得化合物后，在NMP中，在WSC盐酸盐及HOBt存在下，用氨水进行处理，获得酰胺体。然后，在NMP中，使其与间氯过苯甲酸反应，获得2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-4-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-酰胺。F321。
参考例13在NMP中，在4M氯化氢/二噁烷存在下，于90℃使2-氯-4-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯与4-(4-吗啉-4-基)苯胺反应。然后，进行与参考例12的水解以后同样的处理，获得4-(甲基亚磺酰基)-2-{[4-(4-氧化吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺。F378。
参考例14在乙腈中，在二异丙基乙胺存在下，使4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯和苯甲胺反应。然后，进行与参考例12的水解以后同样的处理，获得4-苯甲基氨基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-酰胺。F307。
参考例15采用与WO 99/31073号公报的参考例6同样的方法，合成2-(苯并三唑-1-基氧)-4-{[3-(1-羟基乙基)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺。F392。
参考例16在乙腈中，在二异丙胺存在下，使2，4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯和间甲苯胺反应，获得2-氯-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯。在THF中，用1M氢氧化钠水溶液使该酯体水解后，在二氯甲烷中，在催化量的DMF存在下，使所得羧酸体与草酰氯反应，然后用氨水和冰的混合物对反应物进行处理，获得2-氯-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺。F263。
参考例17使用2-氯-N-甲基-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺和(4-氨基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯，与后述的制备例8同样，获得2-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基｝-N-甲基-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺。F363。
参考例18与参考例2同样还原2-苯甲氧基-6-氟苯甲酰胺，获得2-苯甲氧基-6-氟苯甲胺。F232。
参考例19与参考例3同样对1-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]吗啉进行接触还原后，用4M氯化氢/乙酸乙酯进行处理，获得4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯胺2盐酸盐。F223。
参考例20在THF中，在三乙胺存在下，使1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-醇及甲磺酰氯反应。然后，在1-甲基-2-吡咯烷酮中，在加热下使所得化合物与氰化钠反应。对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-腈。NMR21.48(9H，s)，3.12-3.19(2H，m)，6.46-6.50(2H，m)。
参考例21在1-甲基-2-吡咯烷酮中，在三乙胺存在下，用WSC盐酸盐及HOBt使1-(4-硝基苯基)哌嗪与N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐反应。接着，对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得1-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-2-二甲基氨基乙酮。NMR22.30(6H，s)，3.74-3.76(4H，m)，6.64-6.68(2H，m)。
参考例22在THF中，在三乙胺存在下，使2-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]乙醇与甲磺酰氯反应。然后，在1-甲基-2-吡咯烷酮中，在加热下使所得化合物与吗啉反应。对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得4-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌啶-1-基]苯胺。NMR2(CDCl3)3.21-3.45(4H，m)，3.71-3.80(4H，m)，6.63-6.66(2H，m)。
参考例23对6-(4-硝基苯基)吗啉-3-酮进行与参考例6所述的N-甲基化同样的处理，再对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得6-(4-氨基苯基)-N-甲基吗啉-3-酮。F207。
参考例24与参考例2所述的还原同样对6-(4-氨基苯基)-N-甲基吗啉-3-酮进行处理。然后，在乙酸乙酯中，用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液进行处理，获得4-(4-甲基吗啉-2-基)苯胺2盐酸盐。F193。
参考例25在浓硫酸中，使(R)-5-苯基吗啉-3-酮与硝酸反应。然后，对所得的(R)-5-(4-硝基苯基)吗啉-3-酮(F223)进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得(R)-5-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮。F193。
参考例26在THF中，在碳酸钾存在下，使4-氟硝基苯和哌啶-4-酮盐酸盐反应。然后，在THF中，使所得化合物与氢化钠及二乙基膦酰基乙酸乙酯反应。对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得[1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基]乙酸乙酯。NMR21.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.33(2H，d，J＝7.2Hz)，6.66-6.89(2H，m)。
参考例27在THF中，用硼烷·THF对(R)-5-(4-硝基苯基)吗啉-3-酮进行处理，所得化合物在二氯甲烷中，与二碳酸二叔丁酯反应，获得Boc体(F309)。然后，进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得(R)-3-(4-氨基苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。F279。
参考例28在THF中，在三乙胺中，使2-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]乙醇与甲磺酰氯反应。然后，在1-甲基-2-吡咯烷酮中，在碘化钾存在下，加热下使所得化合物与邻苯二甲酰亚胺钾反应。接着，在氯仿-甲醇中，使所得化合物与肼一水合物反应。然后，在THF中，使所得化合物与二碳酸二叔丁酯反应。对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得{2-[1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯。FN318。
参考例29在1-甲基-2-吡咯烷酮中，在碳酸钾存在下，在加热下使1-(4-硝基苯基)哌嗪和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺反应。然后，在THF中，使所得化合物与肼一水合物反应。接着，在THF中使所得化合物与二碳酸二叔丁酯反应。对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得{3-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯。F335。
参考例30在1-甲基-2-吡咯烷酮中，在碳酸钾存在下，在加热下使1-(4-硝基苯基)哌嗪与4-溴丁酸乙酯反应。对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得4-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]丁酸乙酯。F264。
参考例31在DMSO中，在二异丙基乙胺存在下，于100℃使4-氟硝基苯与吗啉-3-羧酸乙酯反应后，对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得4-(4-氨基苯基)吗啉-3-羧酸乙酯。ESI251。
参考例32在1-甲基-2-吡咯烷酮中，在碳酸钾存在下，在加热下使1-(4-硝基苯基)哌嗪与4-溴丁腈反应。然后，在加热下使所得化合物与多磷酸反应，接着进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得4-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]丁酰胺。F263。
参考例33在1-甲基吡咯烷酮中，在氢化钠存在下，使4-氟硝基苯与1-甲基吡咯烷-3-醇反应。然后，与参考例3同样对所得化合物进行接触还原，获得4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧代苯胺。F193。
参考例34在1-甲基-2-吡咯烷酮中，在碳酸钾存在下，在加热下使1-(4-硝基苯基)哌嗪与N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺反应。然后，在THF中，使所得化合物与肼一水合物反应。接着，在THF中使所得化合物与异氰酸三甲基甲硅烷基酯，然后与参考例3同样进行接触还原，获得{3-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]丙基}脲。FN276。
参考例35
加入3-氟硝基苯及2-吗啉-4-基乙胺，对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，然后在乙酸乙酯中，用4M氯化氢/乙酸乙酯水溶液进行处理，获得3-[N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯胺盐酸盐。F222。
参考例36在DMF中，在碳酸钾存在下，使2-吗啉-4-基-5-硝基苯酚及4-(2-氯乙基)吗啉反应后，对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，然后，在乙酸乙酯中，用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液进行处理，获得4-吗啉-4-基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺盐酸盐。F308。
参考例37在二氯甲烷中，在2，6-二甲基吡啶及二甲基氨基吡啶存在下，使6-羟基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与三氟甲磺酸酐反应。然后，在甲醇、DMF、三乙胺、乙酸钯及1，3-二(二苯基膦基)丙烷的混合物中，导入一氧化碳气体，获得以上反应所得化合物的甲酯体(F220)。然后，在甲醇中，用1M氢氧化钠水溶液水解后，在甲苯中，在三乙胺存在下，使其与DPPA于室温下反应。然后，加热下使反应物再与叔丁醇反应，获得Boc体(F277)。接着，用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液进行处理，获得6-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐。EI176。
参考例38在乙醇中，在钯碳存在下，在氢氛围气中使2-甲基-2H-异喹啉-1-酮接触还原。在浓硫酸中使所得化合物和浓硝酸反应。对所得化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，获得7-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。NMR22.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)。
参考例39对2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺进行与参考例2同样的还原处理，再用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液进行处理，获得2-甲氧基-5-甲基苯甲胺盐酸盐。F152。
参考例40
在THF中，用硼氢化钠和硫酸二甲酯对2-氟-5-甲酰基苯甲腈进行处理，获得5-羟基甲基-2-氟苯甲胺。F156。
参考例41用48％氢溴酸对2，6-二甲氧基苯甲胺进行处理，获得2，6-二羟基苯甲胺氢溴酸盐。F140。
参考例42用N-甲基乙醇胺对3-氟苯甲腈进行加热处理，获得3-(N-2-羟基乙基-N-甲基氨基)苯甲腈(F177)。对该苯甲腈进行与参考例2同样的处理，获得3-(N-2-羟基乙基-N-甲基氨基)苯甲胺。F181。
参考例43与参考例5所述的酰胺化同样，对4-硝基肉桂酸和1-甲基哌啶进行缩合后，在乙醇中，用锌粉及氯化钙使硝基还原，获得4-[(1E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-丙烯-1-基苯胺。ESI246。
参考例44在DMF中，在三乙胺存在下，使1-Boc-哌嗪及4-硝基苯甲酰氯反应后，进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，还原硝基，获得4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。ESI307。
参考例45在DMF中，在三乙胺存在下，使1-Boc-哌嗪及4-硝基苯磺酰氯反应后，进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，还原硝基，获得4-[(4-氨基苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。FN340。
参考例46在1，2-二氯苯中，在铜粉及碳酸钾存在下，使4-碘硝基苯及5-氧代-[1，4]二氮庚环-1-羧酸叔丁酯反应后，在乙醇中，用锌粉和氯化钙还原硝基，获得4-(4-氨基苯基)-5-氧代-1，4-二氮庚环-1-羧酸苯甲酯。ESI340。
参考例47在DMF中，在氢化钠存在下，使4-[(4-硝基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和溴乙酸甲酯反应后，与参考例3所述的接触还原同样还原硝基，然后用氢化铝锂处理，再与参考例1同样进行成盐处理，获得3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-醇3盐酸盐。ESI264。
参考例48与参考例47同样，用溴乙酸甲酯使1-[(4-硝基苯基)乙酰基]哌啶烷基化后，在甲醇中用1M氢氧化钠水溶液水解。然后，通过与参考例5同样的方法，与1-甲基哌嗪缩合，获得1-甲基-4-[3-(4-硝基苯基)-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酰基]哌啶(ESI389)。对该哌啶化合物进行与参考例3所述的接触还原同样的处理，还原硝基，然后用氢化铝锂进行处理，获得4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(哌啶-1-基甲基)丙基]苯胺。ESI331。
此外，与参考例2同样获得参考例49～51的化合物，与参考例3同样获得参考例52及53的化合物，与参考例3所述的接触还原同样获得参考例54及55的化合物，与参考例7同样获得参考例56～77的化合物，与参考例9同样获得参考例78的化合物，与参考例11同样获得参考例79～86的化合物，与参考例12同样获得参考例87的化合物，与参考例13同样获得参考例88的化合物，与参考例14同样获得参考例89的化合物，与参考例16同样获得参考例90～103的化合物，与参考例19同样获得参考例104及105的化合物，与参考例23同样获得参考例106及107的化合物，与参考例25同样获得参考例108的化合物，与参考例27同样获得参考例109的化合物，与参考例32同样获得参考例110的化合物，与参考例33同样获得参考例111的化合物，与参考例35同样获得参考例112的化合物，与参考例39同样获得参考例113及114的化合物，与参考例40同样获得参考例115～118的化合物，与参考例42同样获得参考例119的化合物。参考例49～119的化合物的结构及物理化学数据示于表1～5。
实施例1在4-苯甲基氨基-2-甲基磺酰基嘧啶-5-酰胺750mg的NMP 8ml溶液中加入2-(3-氯-4-羟基苯基)乙胺盐酸盐765mg和二异丙基乙胺1.07ml，于110℃搅拌1小时。使反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水)精制，对所得粗结晶进行重结晶(甲醇-乙酸乙酯)，获得呈无色结晶的4-苯甲基氨基-2-{[2-(3-氯-4-羟基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-酰胺280mg。
实施例2于-50℃，在40％甲胺水溶液1.32g、二异丙基乙胺2.53ml及THF 10ml的混合物中加入2-氯-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰氯4.0g的二氯甲烷30ml溶液，搅拌30分钟。然后，将该反应物注入1M盐酸30ml及冰的混合物中，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，蒸去溶剂，用所得5-酰胺体3.30g的800mg形成NMP 8ml溶液，加入4-(2-氨基乙基)-2，6-二氯苯酚1.05g及二异丙基乙胺1.26ml，于80℃彻夜搅拌。反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制后重结晶(甲醇-THF)，获得呈无色结晶的2-{[2-(3，5-二氯-4-羟基苯基)乙基]氨基}-N-甲基-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺265mg。
实施例3在4-吗啉基苯胺352mg的NMP 5ml溶液中加入4M氯化氢/1，4-二噁烷溶液0.95ml及4-苯甲基氨基-2-氯嘧啶-5-酰胺400mg，于90℃搅拌3小时。反应液冷却至室温后，滤取析出物。在滤取的固体中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用THF-乙酸乙酯混合液进行萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂。在所得残渣中加入甲醇，结晶化后重结晶(甲醇-THF)，获得呈无色结晶的4-苯甲基氨基-2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺264mg。
实施例4于-7℃，在4-苯甲基氨基-2-{[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺397mg的DMA 5ml溶液中慢慢加入mCPBA 429mg，搅拌30分钟。浓缩反应液后，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水)对所得残渣进行精制，再重结晶(甲醇-乙酸乙酯)，获得呈无色结晶的4-苯甲基氨基-2-({4-[(1-氧化哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-5-酰胺228mg。
实施例5在4-(4-{[5-(氨基羰基)-4-(苯甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯738mg的1，4-二噁烷10ml溶液中加入4M氯化氢/1，4-二噁烷2.77ml和水3ml，于90℃搅拌2小时。反应液冷却至室温后用水稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯-THF混合液萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂，对所得固体重结晶(THF-乙醇)，获得呈象牙色结晶的4-苯甲基氨基-2-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺413mg。
实施例6在4-苯甲基氨基-2-{[4-(哌啶-4-基氧代)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺564mg的DMF 7ml溶液中加入35％甲醛水溶液175mg和三乙酰氧基硼氢化钠452mg，室温搅拌2小时。然后，在反应液中加水浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水)对所得残渣进行精制，再重结晶(THF-甲醇)，获得呈无色结晶的4-苯甲基氨基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基氧代)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺273mg。
实施例7在与制备例13同样合成的4-[(2-苯甲氧基-6-氟苯甲基)氨基]-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺290mg的THF-甲醇(2∶1)20ml混合溶液中加入10％钯碳50mg，在氢氛围气中搅拌1小时。过滤反应液后，加入10％钯碳100mg，在氢氛围气中搅拌6小时。过滤反应液后蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)对所得残渣进行精制。然后，对所得粗结晶进行重结晶(THF-甲醇)，获得呈无色结晶的4-[(2-羟基-6-氟苯甲基)氨基]-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺117mg。
实施例8冰冷却下，在4-(2-氨基苯甲基)氨基-2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺304mg的吡啶5ml溶液中加入酸酐0.1ml，于室温搅拌30分钟。用水稀释反应液后，滤取析出物。对滤取的固体进行洗涤(甲醇-THF)，获得呈无色固体的4-(2-乙酰基氨基苯甲基)氨基-2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺285mg。
实施例9在1-(4-{[5-(氨基羰基)-4-(苯甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯750mg的THF-甲醇(1∶1)15ml溶液中加入1M氢氧化钠水溶液3ml，于60℃加热搅拌1小时。反应液冷却至室温后，加入1M盐酸3ml，滤取析出的固体，用水及甲醇洗涤。然后，用THF-甲醇混合溶剂对所得固体进行重结晶，获得呈无色固体的1-(4-{[5-(氨基羰基)-4-(苯甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酸361mg。
实施例10冰冷却下，在4-苯甲基氨基-2-{[4-(2-氨基甲基吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺300mg、三乙胺0.25ml及DMF 5ml的混合物中加入0.05ml的甲磺酰氯，室温下搅拌。浓缩反应液后，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)对所得残渣进行精制。将所得粗结晶溶于甲醇-THF的混合液中，再加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液0.5ml，滤取析出的结晶，再重结晶(乙醇-水)，获得呈无色固体的4-苯甲基氨基-2-{[4-(2-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺盐酸盐285mg。
实施例11在4-苯甲基氨基-2-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺400mg的1-甲基-2-吡咯烷酮5ml溶液中加入溴乙酸乙酯0.12ml和碳酸钾200mg，室温下搅拌30分钟。在反应液中加水，有机层用乙酸乙酯-THF混合溶剂萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，用甲醇洗涤所得残渣，获得呈淡褐色固体的[4-(4-{[5-(氨基羰基)-4-(苯甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯。
实施例12在4-苯甲基氨基-2-{[4-(2-N-甲基-N-三氟乙酰基氨基甲基吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺680mg的THF 5ml-甲醇5ml溶液中加入碳酸钾518mg和水4ml，室温下搅拌。然后在反应液中加入乙酸乙酯，水洗后浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)精制，获得粗结晶500mg。将所得粗结晶120mg溶于甲醇-THF的混合液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液0.3ml，滤取析出的结晶，再重结晶(乙醇-水)，获得呈淡绿色固体的4-苯甲基氨基-2-[(4-{2-[(甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺2盐酸盐110mg。
实施例13室温下，在(2-{1-[4-(4-苯甲基氨基-5-羰基嘧啶-2-基氨基)苯基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯780mg中加入10ml三氟乙酸，室温下搅拌1小时。蒸去溶剂在所得残渣中加入1M氢氧化钠，滤取析出的固体。将固体溶于氯仿-甲醇中，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将所得残渣溶于氯仿-甲醇中，再加入4M氯化氢/二噁烷溶液。蒸去溶剂，用THF-甲醇-水对所得残渣进行重结晶，获得呈无色固体的2-({4-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-4-(苯甲基氨基)嘧啶-5-酰胺3盐酸盐215mg。
实施例14在4-(苯甲基氨基)-2-{[4-(β-D-乙酰基吡喃葡糖基氧)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺80mg的甲醇5ml溶液中加入甲醇钠，于室温彻夜搅拌。然后，在反应液中加入离子交换树脂(Dowex 50WX8-100)，过滤后浓缩，用甲醇对所得结晶进行洗涤，获得呈淡茶色结晶的4-(苯甲基氨基)-2-{[4-(β-D-吡喃葡糖基氧)苯基]氨基}嘧啶-5-酰胺22mg。
实施例15在2-{[4-(哌啶-4-基氧)苯基]氨基}-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺800mg的1-甲基-2-吡咯烷酮10ml溶液中加入0.12ml甲基碘和300mg碳酸钾，室温下搅拌1小时后，于60℃搅拌30分钟。再加入甲基碘0.1ml并搅拌30分钟。使反应液冷却至室温后，加水用乙酸乙酯-THF混合溶剂萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)对所得残渣进行精制，再用乙醇重结晶，获得呈无色结晶的2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}氨基)-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺197mg。
制备例1在2-(苯并三唑-1-基氧)-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺600mg的NMP6ml溶液中加入2-(3-溴-4-羟基苯基)乙胺538mg及二异丙基乙胺0.72ml，于80℃搅拌2小时。反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，蒸去溶剂，对所得残渣进行重结晶(乙醇-THF)，获得呈无色结晶的2-{[2-(3-溴-4-羟基苯基)乙基]氨基｝-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺200mg。
制备例2在2-氯-4-[(3-乙基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺533mg的NMP 6ml溶液中加入2-(3-氯-4-羟基苯基)乙胺盐酸盐624mg及二异丙基乙胺0.87ml，于80℃搅拌4小时。使反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂，对所得残渣重结晶(甲醇-THF)，获得呈无色结晶的2-{[2-(3-氯-4-羟基苯基)乙基]氨基}-4-[(3-乙基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺460mg。
制备例3在2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-4-[(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-酰胺800mg的NMP 8ml溶液中加入环己胺372mg和二异丙基乙胺0.87ml，于100℃搅拌1小时。使反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制，对所得粗结晶进行重结晶(甲醇-乙酸乙酯)，获得呈无色结晶的2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-4-环己基氨基嘧啶-5-酰胺547mg。
制备例4在2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-羧酸352mg的DMF 4ml溶液中加入WSC盐酸盐223mg、HOBt 157mg及2-二甲基氨基乙胺103mg，室温下彻夜搅拌。用水稀释反应液后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水)精制后，重结晶(己烷-乙酸乙酯)，获得呈无色结晶的N-(2-二甲基氨基乙基)-2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺291mg。
制备例5在按照WO 99/31073号公报的实施例8记载的方法制得的2-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺2盐酸盐500mg的NMP 10ml溶液中加入三乙胺0.53ml及乙酸酐0.12ml，室温下彻夜搅拌。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂。在所得残渣中加入甲醇，粉碎洗涤后，获得呈淡黄色固体的2-({4-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺270mg。
制备例6室温下，分6次在2-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺2盐酸盐500mg的乙酸20ml-THF 10ml的混合液中加入氰酸钾5.76g，搅拌6小时。浓缩反应液后，注入水中，滤取析出的固体，用乙腈洗涤。所得固体用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制，获得呈淡黄色固体的4-[(3-甲基苯基)氨基]-2-[(4-脲基甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺150mg。
制备例7在2-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺2盐酸盐1.0g的NMP 10ml溶液中加入0.83ml三乙胺，冰冷却下加入三氟乙酸酐0.4ml，室温下搅拌2小时。用水稀释反应液后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂，用氯仿-己烷使残渣重结晶，获得三氟乙酰基氨基体660mg。在三氟乙酰基氨基体640mg的DMF 7ml溶液中加入碳酸钾400mg及碘甲烷0.11ml，室温下彻夜搅拌。用水稀释反应液后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制，获得N-甲基体280mg。在N-甲基体160mg的甲醇5ml-THF 5ml混合溶液中加入2ml浓氨水，室温下彻夜搅拌。反应液用水稀释后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂。对所得固体进行重结晶(甲醇-水)，获得呈无色结晶的2-({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺100mg。
制备例8于130℃，对2-氯-4-(3-甲基苯胺基)嘧啶-5-酰胺1.0g、4-氨基苯甲基(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酸叔丁酯1.6g、二异丙基乙胺1.33ml及NMP 10ml的混合物进行彻夜搅拌。使反应液冷却至室温后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制，用所得化合物780mg中的750mg，室温下在75ml甲醇及30ml的6M盐酸的混合液中彻夜搅拌。浓缩反应液后，用甲醇对所得结晶进行洗涤，获得呈无色结晶的4-[(3-甲基苯基)氨基]-2-[(4-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺3盐酸盐510mg。
制备例9在2-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺2盐酸盐685mg的DMF 7ml溶液中加入三乙胺0.45ml、35％甲醛水溶液420mg及三乙酰氧基硼氢化钠1.09g，室温下彻夜搅拌。在反应液中加水后浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水)进行精制获得粗结晶。将该粗结晶溶于甲醇-乙酸乙酯的混合液，再加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液1ml，滤取析出的结晶，再重结晶(甲醇-水)，获得呈无色结晶的2-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺2盐酸盐164mg。
制备例10于110℃，对2-氯-4-{(3-甲基苯基)氨基}嘧啶-5-酰胺2.0g、4-氨基苯乙醇1.25g、二异丙基乙胺1.99ml及NMP 10ml的混合物进行彻夜搅拌。使反应液冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯，滤取析出的固体，然后进行重结晶(甲醇)，获得呈淡黄色结晶的2-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺560mg。
制备例11在4-苯甲基氨基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-酰胺300mg的NMP 5ml溶液中加入对甲氧基苯胺122mg和氟化钾58mg，于90～100℃搅拌21小时。期间3次加入氟化钾58mg。使反应液冷却至室温后用水洗涤，再加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制后重结晶(甲醇-THF)，获得呈无色结晶的4-苯甲基氨基-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺82mg。
制备例12在4-环己基氨基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-酰胺303mg的NMP 6ml溶液中加入1M氟化正四丁基铵/THF溶液1.05ml，于90℃搅拌1小时。然后，加入4-吗啉基苯胺200mg及4M氯化氢/1，4-二噁烷溶液2.77ml，于90℃搅拌3小时。使反应液冷却至室温后用水稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯-THF混合液萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)精制，获得呈淡茶色固体的4-环己基氨基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺54mg。
制备例13于80℃，对4-甲基亚磺酰基-2-({4-[(N-氧化吗啉-4-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-5-酰胺450mg、异丙胺0.29ml、二异丙基乙胺0.24ml及DMA 5ml的混合物搅拌3小时。使反应液冷却至室温后，加入5％亚硫酸氢钠水溶液8ml，搅拌1小时。然后，在反应液中加入0.5ml的浓氨水，将pH调整为9，用水稀释后用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水)精制，再用乙酸乙酯使所得淡茶色油状物结晶化，获得呈无色结晶的2-{[4-(吗啉基甲基)苯基]氨基}-4-(2-丙基氨基)嘧啶-5-酰胺50mg。
制备例14在4-甲基亚磺酰基-2-({4-[(N-氧化吗啉-4-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-5-酰胺11.7mg的氯仿1ml溶液中加入环丙胺5.1mg及二异丙基乙胺5.8mg，于90℃搅拌15小时。然后，在反应液中加入亚硫酸氢钠50mg的水1ml溶液，室温下搅拌4小时。再加入氨水0.1ml，用2ml氯仿萃取。减压蒸去溶剂后，用HPLC(Wakosil-II 5C18AR、0.1％HCOOH-H2O/MeOH＝7/3～0/10)分离，获得4-环丙基氨基-2-(4-吗啉-4-基甲基苯基氨基)嘧啶-5-酰胺2.6mg。
制备例15
于90℃，对4-苯甲基氨基-2-氯嘧啶-5-酰胺7.9mg及苯胺3.7mg的THF 1ml溶液搅拌20小时后，加入PS-对甲苯磺酰氯(Argonaut Technologies公司制，2.44mmol/g)60mg，于室温搅拌3小时。然后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液2ml，用氯仿2ml萃取。减压蒸去溶剂，获得4-苯甲基氨基-2-苯基氨基嘧啶-5-酰胺6.6mg。
制备例16～57将2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-4-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-酰胺960mg溶于100ml正丁醇中，然后在96支试管的每一支中加入1.0ml。再在每一支中加入对应的胺化合物的DMF 1.0M溶液50μl，于100℃搅拌10小时。减压下蒸去溶剂，将所得的粗生成物溶于甲醇500μl，由MS同时测定获得的分子量触发进行HPLC分离而精制，获得制备例16～57的化合物。
制备例58～73在嘧啶的4位有各种取代氨基的2-氯-4-(取代氨基)嘧啶-5-羧酸中加入通过哌嗪处理除去了Fmoc保护基形成氨基体的Rink Amide AM树脂及二氯甲烷和DMF的混合溶剂，再加入二异丙基碳二亚胺，于室温搅拌5小时。滤取树脂，依次用二氯甲烷、DMF、THF和甲醇洗涤。再一次重复相同的一连串洗涤步骤，最后用乙醚洗涤。减压下干燥树脂，获得通过酰胺部分的氮原子附着于树脂的各种2-氯-4-(取代氨基)嘧啶-5-酰胺(树脂)。每次分别在合成机(岛津制作所SY-2000)的反应容器的2个孔中加入所得树脂100mg(相当于40μM)。再分别在各孔中加入酪胺盐酸盐或2-(3-氯-4-羟基苯基)乙胺盐酸盐的NMP0.5M溶液1.0ml及二异丙基乙胺的NMP 2.5M溶液200μl，于100℃振荡12小时。滤去反应液后，依次用DMF(2次)、二氯甲烷、DMF、THF、甲醇及THF对各树脂进行洗涤。将树脂与40％三氟乙酸的二氯甲烷溶液4ml混合，于室温振荡5分钟。滤去各树脂，收集反应液。减压下蒸去溶剂，获得制备例58～73的各化合物。由MS同时测定获得的分子量触发进行HPLC分离，对化合物纯度在50％以下的试样进行精制。
制备例74～93将2-[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-羧酸1.09g溶于200ml的DMF，分别注入96支试管中，每支2.0ml。在各试管中加入1.0M HOBt/DMF溶液35μl及PS-碳二亚胺树脂(アルゴノ-ト株式会社制)(1.0-1.5mmol/g)70mg。然后，在每一支中加入与目的化合物对应的胺化合物的DMF 1.0M溶液25μl，室温下彻夜振荡。再加入PS-三胺树脂(3-5mmol/g)70mg，室温下搅拌3小时。使未反应的2-{2-[(4-羟基苯基)乙基]氨基}-4-[(3-甲基苯基)氨基]嘧啶-5-羧酸和HOBt与PS-三胺树脂结合。滤去树脂，减压下蒸去溶剂，获得制备例74～93的化合物。
与上述实施例或制备例的方法同样操作，分别制得以下的表6～20所示的实施例16～258及制备例94～275的化合物。实施例1～258及制备例1～275的化合物的结构及物理化学数据示于表6～20。
表21～25所示为本发明的其它化合物的结构。它们可通过以上的制备方法及实施例记载的方法及本领域普通技术人员熟知的方法或这些方法的变化例容易地合成。
表1
(表1续) 表2 表3
表4 表5
表6


表7


表8
(表8续)

(表8续)
表9
(表9续)
(表9续)
(表9续)
(表9续)
(表9续)
表10
(表10续)
(表10续)
(表10续) 表11
(表11续)
表12
表13
表14
(表14续) 表15
表16
表17
表18
(表18续)
(表18续) 表19
(表19续) 表20
(表20续)
(表20续)
表21 表22
表23
(表23续)
表24


表25


实施例259 STAT6依赖性报道基因活性测定1)STAT6反应性报道基因质粒的构建STAT6报道基因质粒pGL2-CI通过以下方法调制。对包含串联排列的种系ε启动子序列中的C/EBP结合序列及IL-4反应性序列的合成DNA(序列号1及2)进行退火，在pGL2-Basic载体(Promega公司)的XhoI及BglII部位插入。然后，合成存在于腺病毒主要晚期启动子上的TATA box序列DNA(序列号3及4)，退火，插入同一载体的BglII及HindIII部位。接着，在构建的pGL2-CI的BamHI部位插入pUCSV-BSD(フナコシ株式会社)的杀稻瘟素耐性基因，从而构建pGL2-CI/bs。
2)STAT6报道基因细胞的构建用电穿孔法(320V，960μF/0.4cm样品池(日本バイオラッド株式会社))在人IL-4反应性细胞的FW4细胞(Mol.Cell.Biol.145433-5440)中导入基因pGV-CI/bs，40小时后加入6μg/ml的杀稻瘟素(フナコシ株式会社)，选择耐性细胞。报道基因质粒是否稳定地导入可通过IL-4刺激诱导的荧光素酶的检测来进行。通过以上操作构建STAT6报道基因细胞CI/FW4。
3)使用CI/FW4细胞的STAT6报道基因测定对CI/FW4细胞(1×104个细胞/0.1ml)在白色96孔板(Nunc公司)中进行10ng/ml的人IL-4(Genzyme Techne公司)刺激。进行化合物评价时，在将细胞接种入96孔板之前在孔内加入化合物稀释液。化合物的稀释使用含10％FBS的RPMI1640，进行稀释直至溶解了化合物的DMSO的最终浓度在0.1％以下。IL-4刺激16小时后，添加50μl的细胞溶解缓冲液(10mM Tris-HCl pH7.8，0.5mMMgCl2，10mM二硫苏糖醇(ditiothreitol)及0.1％(v/v)Triton X-100)，搅拌1分钟。然后，添加荧光素酶底物溶液(10mM Tris-HCl pH7.8，5mM荧光素，2mM辅酶A，2mM ATP，0.5mM MgCl2及2mM Mg(OH)2)50μl，搅拌1分钟后，用ML3000发光计(Dynatech Laboratories，Inc.)对荧光素酶活性进行测定。将添加DMSO替代化合物时用ML3000测得的发光强度(Relative Light UnitRLU)定为100％，将无IL-4刺激时的RLU定为0％，评价试验化合物的抑制活性。
结果示于以下的表26。Ex表示实施例化合物编号，Pre表示制备例化合物编号，Inh表示试验化合物为1μM及0.1μM时的抑制率，NT表示未实施。此外，ref 1及ref 2是作为WO 99/31073号公报中最理想的化合物揭示的化合物，ref 1表示实施例15记载的化合物(2-(2-氨基乙基氨基)-4-(3-甲基苯胺基)嘧啶-5-酰胺)，ref 2表示实施例35记载的化合物(2-(顺-2-氨基环己基氨基)-4-(3-甲基苯胺基)嘧啶-5-酰胺)。
表26


以下所示的实施例及制备例化合物与上述表26所示的化合物同样，显现出良好的活性实施例16、43、48、58、60、72、84、96、98、117、239及249，以及制备例99、109、204及265。
实施例260 STAT6酪氨酸磷酸化的测定将H292细胞(ATCC)(5×105个细胞/0.5ml)接种于12孔板(IWAKI公司)，培养一晚后进行10ng/ml的人IL-4(Genzyme Techne公司)刺激。进行化合物评价时，在IL-4刺激前20分钟在孔内加入化合物稀释液。化合物的稀释使用含10％FBS的RPMI1640，进行稀释直至溶解化合物的DMSO的最终浓度在0.1％以下。IL-4刺激20分钟后用冰冷的生理磷酸缓冲液洗涤3次。洗涤后，加入细胞溶解液(TNE缓冲液10mM Tris-HCl pH7.8，1％NP-40，0.15M NaCl，1mMEDTA，10μg/ml抑蛋白酶肽(aprotinin)，1mM NaF及1mM Na3VO4)100μl/孔。回收细胞溶解液，将15μl用于SDS电泳及使用抗酪氨酸磷酸化STAT6抗体(Cell Signaling公司)的蛋白质印迹。判定依赖于IL-4刺激而检出的110kDa附近的酪氨酸磷酸化带是否消失。此外，采用相同的印迹膜，通过使用了抗STAT6抗体(SantaCruz公司)的蛋白质印迹，确认STAT6蛋白被均匀地转印。
从上述试验结果确认本发明化合物对酪氨酸磷酸化的抑制。例如，实施例3、37、35、60、72、84、96、98、148、189、190、191、192、193、201、209、249及制备例99、265、269的化合物以1μM能够完全抑制。
实施例261 Th2分化的测定从C57BL/6小鼠(日本チャ-ルズリバ-株式会社)的脾脏细胞除去尼龙纤维(和光纯药株式会社)粘合性细胞，得到T细胞。使用预先固定了抗CD3ε抗体(10μg/ml)(Sederlane公司)的96孔板，在抗CD28抗体(1μg/ml)(Pharmingen公司)、IL-2(10ng/ml)(Peprotech公司)及IL-4(10ng/ml)(Peprotech公司)刺激下接种T细胞(2×105个细胞/0.2ml)。培养2天后，用含IL-2(10ng/ml)及IL-4(10ng/ml)的培养基将细胞悬浮总量稀释为2ml。接着，进行3天的培养，诱导分化。计数细胞浓度，为了诱导IL-4产生，将调制成1×106个细胞/ml的分化后的细胞接种于固定了抗CD3ε抗体的96孔板。回收刺激24小时后的上清液，通过ELISA法对IL-4产生量进行定量。用于ELISA的抗体从Pharmingen公司购入。此外，在生物素化抗体的检测中使用HRPO标记的链霉抗生物素蛋白(streptoavidin)(Amersham Pharmacia公司)，HRPO显色使用过氧化物酶显色试剂(住友ベ-クライト株式会社)。进行化合物评价时，在添加T细胞前在孔内加入化合物稀释液，然后在2天后的稀释时间添加与初期浓度相等的化合物。化合物的稀释使用含10％FBS的RPMI1640，进行稀释直至溶解化合物的DMSO的最终浓度在0.1％以下。将添加DMSO替代化合物时的IL-4产生量定为100％，将没有添加抗CD28抗体及IL-4时的IL-4产生量定为0％，评价试验化合物的抑制活性。试验化合物10nM时的抑制率示于以下的表27。
表27


实施例262小鼠哮喘模型的评价从腹腔2次给雌性Balb/c小鼠注入卵白蛋白(OA)及作为佐剂的氢氧化铝凝胶(Alum)，使其进行主动致敏。初次致敏12天后吸入并暴露于OA，暴露后72小时后，将小鼠放血致死，对其肺泡进行洗涤。在OA暴露前至肺泡洗涤前的3天内给小鼠口服试验化合物及作为对照的0.5％甲基纤维素。测定肺泡洗涤液中的总白血球数后，对细胞涂抹标本进行染色，从形态特征算出嗜酸性细胞的存在比例。由总白血球数及各细胞存在比例算出嗜酸性细胞的总数。其结果是，以1mg/kg口服实施例3的化合物的盐酸盐可抑制约60％抗原诱发的嗜酸性细胞的浸润。
实施例263 SO2气体诱发肺泡内中性白细胞浸润的模型小鼠哮喘模型的评价将雄性C57BL/6小鼠暴露于SO2气体(600ppm)3小时，暴露结束48小时后将小鼠放血致死，对其肺泡进行洗涤。测定肺泡洗涤液中的总白血球数后，对细胞涂抹标本进行染色，从形态特征算出中性白细胞的存在比例。由总白血球数及各细胞存在比例算出中性白细胞数。在临暴露前或暴露刚结束后至肺泡洗涤前的2天内给小鼠口服试验化合物或作为对照的0.5％甲基纤维素。其结果是，以10mg/kg口服实施例3的化合物的盐酸盐可抑制约70％中性白细胞的浸润。
实施例264香烟及臭氧诱发肺泡内中性白细胞浸润模型的评价将雄性B6C3F1小鼠从第1天到第3天连续3天暴露于3％香烟的烟雾中，1天3小时。在第4天将其暴露于0.5ppm的臭氧中，在第5天将小鼠放血致死，然后对其肺泡进行洗涤。测定肺泡洗涤液中的总白血球数后，对细胞涂抹标本进行染色，从形态特征算出中性白细胞的存在比例。由总白血球数及各细胞存在比例算出中性白细胞数。在马上要暴露于香烟烟雾之前或暴露结束后及暴露于臭氧前给小鼠服用试验化合物或作为对照的0.5％甲基纤维素。
从上述实施例259～261的结果可看出，可作为本发明的有效成分的化合物具有良好的STAT6活化抑制活性及Th2分化抑制活性。从实施例262～264的结果可看出，本发明的化合物可作为哮喘或COPD等与STAT6有关的呼吸系统疾病等的预防·治疗剂。
序列表<110>山之内制药株式会社(Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.)<120>二氨基嘧啶酰胺衍生物<130>Y0324<150>JP P2002-190959<151>2002-06-28<160>4<210>1<211>71<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>人工序列的描述增强子<400>1tcgagcgctg ttgctcaatc gacttcccaa gaacagagct gttgctcaat cgacttccca 60agaacagaga a 71<210>2<211>71<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>人工序列的描述增强子<400>2gatcttctct gttcttggga agtcgattga gcaacagctc tgttcttggg aagtcgattg 60agcaacagcg c 71<210>3<211>26<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>人工序列的描述TATA盒<400>3gatctggggg gctataaaag ggggta 26<210>4<211>26<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>人工序列的描述TATA盒<400>4
agcttacccc cttttatagc ccccca 2权利要求
1.STAT6的活化抑制剂，其特征在于，由通式(I)表示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐和制药学中允许的载体形成， 式中符号的含义如下所述A1CR5或N，R5-H、-低级烷基、-O-低级烷基、-卤原子，A2CR6或N，R6-H、-卤原子，R3-R0、-被卤原子取代的低级烷基、-卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-CO-低级烷基、-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-杂环、-O-杂环、-N(R0)-杂环、-低级亚烷基-杂环、-O-低级亚烷基-杂环、-S-低级亚烷基-杂环、-SO-低级亚烷基-杂环、-SO2-低级亚烷基-杂环、-N(R0)-低级亚烷基-杂环、-低级亚烷基-CO-杂环、-低级亚烷基-N(R0)2、-SO2-N(R0)-低级烷基或-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级亚烷基-苯基，R0相同或不同，表示H或低级烷基，n0或2，R4(i)n＝2时，表示-R0、-被卤原子取代的低级烷基、-OR0、-N(R0)-CHO、-N(R0)-CO-低级烷基或-N(R0)-SO2-低级烷基，(ii)n＝0时，表示-H、-被卤原子取代的低级烷基、-OH、-NH-CHO、-CON(R0)2、-被卤原子取代的低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NH2、-低级亚烷基-NHCONH2、-低级亚烷基-CO2H、-低级亚烷基-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-CN或-CH(低级亚烷基-OH)2或式-Xa-R4a表示的基团，Xa单键、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-N(R0)-、-N(R0)CO-、-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-N(R0)-、-低级亚烷基-N(R0)CO-、-低级亚烷基-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-N(R0)CO2-、-N(CO-R0)-、-N(SO2-低级烷基)-、-CON(R0)-、-低级亚烷基-O-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烯基-CON(R0)-、-低级亚烯基-CO2-、-O-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-N(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CON(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-或-N(R0)CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-，k及m相同或不同，表示0、1、2、3或4，R4a低级烷基、苯基、杂环、环烷基、低级亚烷基-苯基、低级亚烷基-杂环、低级亚烷基-OH、低级链烯基、低级亚烯基-苯基或低级亚烯基-杂环，这里，R3及R4a中的杂环可被1～5个低级烷基、卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-SO2-低级烷基、低级亚烷基-OR0、-N(R0)2、-CO2R0、-CON(R0)2、-CN、-CHO、-SO2N(R0)2、-N(R0)-SO2-低级烷基、-N(R0)-CO-N(R0)2、-N(R0)-CO2-低级烷基、-N(R0)-CO2-环烷基、-NH-C(＝NH)-NH-低级烷基、-NH-C(＝N-CN)-NH-低级烷基、杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-NH-C(＝NH)-NH2、-O-苯基、-CO-苯基、-N(R0)-CO-低级烷基、-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-N(R0)-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-CO-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-苯基、＝N-O-R0或氧代取代，苯基及环烷基可被1～5个低级烷基、OH、O-低级烷基或N(R0)2取代，R3、R4、R4a及Xa中的低级亚烷基可被1～5个-OR0、-CO2R0、-CON(R0)2、-N(R0)2、-N(R0)COR0或杂环取代，或者，R3及R4形成一体为*-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-CH2-、*-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-、*-C(O)-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-C(O)-、*-N(R7)-CH＝CH-、*-CH＝CH-N(R7)-、*-N＝CH-CH＝CH-、*-CH＝N-CH＝CH-、*-CH＝CH-N＝CH-、*-CH＝CH-CH＝N-、*-N＝CH-CH＝N-、*-CH＝N-N＝CH-、*-N(R7)-N＝CH-、*-CH＝N-N(R7)-、*-O-CH2-O-、*-O-(CH2)2-O-、*-O-(CH2)3-O-、*-O-(CH2)2-N(R7)-、*-(CH2)2-C(O)-、*-CH＝CH-C(O)-O-或*-N＝C(CF3)-NH-，这里，*表示与R3所示位置的结合，R7-H、-低级烷基、-CO-低级烷基，BH、低级链烯基、低级炔基、被卤原子取代的低级烷基、CN、S-低级烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的环烷基或可带有取代基的杂环，Y单键或可被1～5个选自卤原子、OH、O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基及-N(低级烷基)2的基团取代的低级亚烷基，R1及R2相同或不同，表示H、可带有取代基的低级烷基或O-低级烷基。
2.如权利要求1所述的STAT6的活化抑制剂，其特征还在于，所述抑制剂为Th2细胞的分化抑制剂。
3.由通式(Ia)表示二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐，其特征在于， 式中符号的含义如下所述A1CR5或N，R5-H、-低级烷基、-O-低级烷基、-卤原子，R3-R0、-被卤原子取代的低级烷基、-卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-CO-低级烷基、-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-饱和杂环、-Xb-杂芳基、-Xb-饱和杂环、-Xb-杂芳基、-低级亚烷基-N(R0)2、-SO2-N(R0)-低级烷基或-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级亚烷基-苯基，Xb-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-、-S-低级亚烷基-、-SO-低级亚烷基-、-SO2-低级亚烷基-、-N(R0)-低级亚烷基-或-低级亚烷基-CO-，R0相同或不同，表示H或低级烷基，R4-Xa-饱和杂环、-低级亚烷基-饱和杂环或-低级亚烯基-饱和杂环，Xa单键、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-N(R0)-、-N(R0)CO-、-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-N(R0)-、-低级亚烷基-N(R0)CO-或-低级亚烷基-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-N(R0)CO2-、-N(CO-R0)-、-N(SO2-低级烷基)-、-CON(R0)-、-低级亚烷基-O-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烯基-CON(R0)-、-低级亚烯基-CO2-、-O-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-N(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CON(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-或-N(R0)CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-，k及m相同或不同，表示0、1、2、3或4，这里，R3及R4中的饱和杂环可被1～5个低级烷基、卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-SO2-低级烷基、低级亚烷基-OR0、-N(R0)2、-CO2R0、-CON(R0)2、CN、CHO、-SO2N(R0)2、-N(R0)-SO2-低级烷基、-N(R0)-CO-N(R0)2、-N(R0)-CO2-低级烷基、-N(R0)-CO2-环烷基、-NH-C(＝NH)-NH-低级烷基、-NH-C(＝N-CN)-NH-低级烷基、饱和杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、杂芳基、-低级亚烷基-NH-C(＝NH)-NH2、-O-苯基、-CO-苯基、-N(R0)-CO-低级烷基、-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-N(R0)-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-CO-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-苯基、＝N-O-R0或氧代取代，苯基及环烷基可被1～5个低级烷基、OH、O-低级烷基或N(R0)2取代，R3、R4及Xa中的低级亚烷基可被1～5个-OR0、-CO2R0、-CON(R0)2、-N(R0)2、-N(R0)COR0或杂环取代，或者，R3及R4形成-体为*-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-CH2-、*-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-、*-C(O)-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-C(O)-、*-N(R7)-CH＝CH-、*-CH＝CH-N(R7)-、*-N＝CH-CH＝CH-、*-CH＝N-CH＝CH-、*-CH＝CH-N＝CH-、*-CH＝CH-CH＝N-、*-N＝CH-CH＝N-、*-CH＝N-N＝CH-、*-N(R7)-N＝CH-、*-CH＝N-N(R7)-、*-O-CH2-O-、*-O-(CH2)2-O-、*-O-(CH2)3-O-、*-O-(CH2)2-N(R7)-、*-(CH2)2-C(O)-、*-CH＝CH-C(O)-O-或*-N＝C(CF3)-NH-，这里，*表示与R3所示位置的结合，R7-H、-低级烷基、-CO-低级烷基，B可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基，R1及R2相同或不同，表示H、可带有取代基的低级烷基或O-低级烷基。
4.由通式(Ib)表示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐，其特征在于， 式中符号的含义如下所述A1CR5或N，R5-H、-低级烷基、-O-低级烷基、-卤原子，R3-饱和杂环或-Xb-饱和杂环，Xb-低级亚烷基-、-O-、-N(R0)-、-O-低级亚烷基-、-S-低级亚烷基-、-SO-低级亚烷基-、-SO2-低级亚烷基-、-N(R0)-低级亚烷基-或-低级亚烷基-CO-，R0相同或不同，表示H或低级烷基，R4-H、-被卤原子取代的低级烷基、-OH、-NH-CHO、-CON(R0)2、-被卤原子取代的低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NH2、-低级亚烷基-NHCONH2、-低级亚烷基-CO2H、-低级亚烷基-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-CN、-CH(低级亚烷基-OH)2或-Xa-R4a，Xa单键、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-N(R0)-、-N(R0)CO-、-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-N(R0)-、-低级亚烷基-N(R0)CO-或-低级亚烷基-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-N(R0)CO2-、-N(CO-R0)-、-N(SO2-低级烷基)-、-CON(R0)-、-低级亚烷基-O-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烯基-CON(R0)-、-低级亚烯基-CO2-、-O-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-N(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CON(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-或-N(R0)CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-，k及m相同或不同，表示0、1、2、3或4，R4a低级烷基、苯基、杂芳基、环烷基、低级亚烷基-苯基、低级亚烷基-杂芳基、低级亚烷基-OH、低级链烯基、低级亚烯基-苯基或低级亚烯基-杂芳基，这里，R3及R4a中的饱和杂环及杂芳基可被1～5个低级烷基、卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-SO2-低级烷基、低级亚烷基-OR0、-N(R0)2、-CO2R0、-CON(R0)2、-CN、-CHO、-SO2N(R0)2、-N(R0)-SO2-低级烷基、-N(R0)-CO-N(R0)2、-N(R0)-CO2-低级烷基、-N(R0)-CO2-环烷基、-NH-C(＝NH)-NH-低级烷基、-NH-C(＝N-CN)-NH-低级烷基、杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-NH-C(＝NH)-NH2、-O-苯基、-CO-苯基、-N(R0)-CO-低级烷基、-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-N(R0)-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-CO-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-苯基、＝N-O-R0或氧代取代，苯基及环烷基可被1～5个低级烷基、OH、O-低级烷基或N(R0)2取代，R3、R4、R4a及Xa中的低级亚烷基可被1～5个-OR0、-CO2R0、-CON(R0)2、-N(R0)2、-N(R0)COR0或杂环取代，或者，R3及R4形成一体为*-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-CH2-、*-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-、*-C(O)-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-C(O)-、*-N(R7)-CH＝CH-、*-CH＝CH-N(R7)-、*-N＝CH-CH＝CH-、*-CH＝N-CH＝CH-、*-CH＝CH-N＝CH-、*-CH＝CH-CH＝N-、*-N＝CH-CH＝N-、*-CH＝N-N＝CH-、*-N(R7)-N＝CH-、*-CH＝N-N(R7)-、*-O-CH2-O-、*-O-(CH2)2-O-、*-O-(CH2)3-O-、*-O-(CH2)2-N(R7)-、*-(CH2)2-C(O)-、*-CH＝CH-C(O)-O-或*-N＝C(CF3)-NH-，这里，*表示与R3所示位置的结合，R7-H、-低级烷基、-CO-低级烷基，B可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基，R1及R2相同或不同，表示H、可带有取代基的低级烷基或O-低级烷基。
5.由通式(Ic)表示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐，其特征在于， 式中符号的含义如下所述R5-H或-卤原子，B可带有1～3个选自低级烷基及卤原子的取代基的苯基，Y单键或-CH2-，R1及R2相同或不同，表示H或可带有取代基的低级烷基。
6.选自4-苯甲基氨基-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-[(2，6-二氟苯甲基)氨基]-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-[(2，5-二氟苯甲基)氨基]-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-[(2-甲氧基苯甲基)氨基]-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-[(2-氟-6-甲氧基苯甲基)氨基]-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-({4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]苯基}氨基)-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-{[4-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氧)苯基]氨基}-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)氨基]-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-({4-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基}-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、2-{[4-(β-D-吡喃葡糖基氧)苯基]氨基}-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-苯甲基氨基-2-{[2-(3-氯-4-羟基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-酰胺、4-苯甲基氨基-2-{[2-(3，5-二氯-4-羟基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-酰胺的二氨基嘧啶酰胺，2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-4-[(2-噻吩基甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺、4-{[(3-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-5-酰胺及2-{[3-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]氨基}-4-[(2，3，6-三氟苯甲基)氨基]嘧啶-5-酰胺或其盐。
7.医药组合物，其特征在于，由权利要求3～6中任一项所述的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐和制药学中允许的载体形成。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征还在于，所述组合物为呼吸系统疾病的预防或治疗剂。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征还在于，所述组合物为哮喘的预防或治疗剂。
10.如权利要求8所述的组合物，其特征还在于，所述组合物为慢性阻塞性肺疾病的预防或治疗剂。
11.权利要求1所述的通式(I)表示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐在STAT6的活化抑制剂的制备中的应用。
12.权利要求1所述的通式(I)表示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐在Th2细胞的分化抑制剂的制备中的应用。
13.STAT6的活化抑制方法，其特征在于，给予哺乳动物有效量的权利要求1所述的通式(I)表示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐。
14.Th2细胞的分化抑制方法，其特征在于，给予哺乳动物有效量的权利要求1所述的通式(I)表示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐。
全文摘要
本发明提供了可用于与STAT6有关的呼吸系统疾病，特别是哮喘和慢性阻塞性肺疾病等的预防·治疗的化合物。提供了2位具有可被特定的取代基取代的芳氨基或芳基乙基氨基、4位具有被苯甲基等取代的氨基、5位具有可被取代的氨基甲酰基的嘧啶衍生物或其盐。
文档编号C07D471/10GK1665789SQ0381507
公开日2005年9月7日 申请日期2003年6月26日 优先权日2002年6月28日
发明者永岛信也, 长田宏, 岩田正洋, 横田正树, 森友博幸, 中居英一, 黑光贞夫, 大贺圭子, 竹内诚 申请人:山之内制药株式会社