专利名称：用于治疗肿瘤的包含血管抑制化合物和烷化剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗肿瘤疾病的药物组合，其包含(a)血管抑制(vasculostatic)化合物，(b)烷化剂和(c)任选地至少一种可药用载体，用于同时、分别或相继使用；包含所述组合的药物组合物；所述组合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途；包含组合制剂形式的所述组合、用于同时、分别或相继使用的市售成套包装或产品；还涉及治疗温血动物、尤其是人的方法。
血管抑制化合物在治疗增殖性疾病中的用途是本领域已经公知的。在调节血管系统和其组成部分生长和分化的网络中心存在称为“血管内皮生长因子”的血管生成因子及其细胞受体(参见Breier，G.，等，Trends in CellBiology6，454-6和其中所引用的参考文献)。VEGF是一种二聚的、二硫键键合的46kDa的糖蛋白。VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶。它们的特征在于具有7个免疫球蛋白样结构域的胞外结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。
已知一些疾病与失控的血管生成有关，尤其是增殖性疾病，例如所谓的实体瘤和液体瘤(如白血病)。许多人肿瘤表达高水平的VEGF及其受体。已经由其中VEGF表达或VEGF活性被抑制的研究中获得了VEGF在体内作为肿瘤血管生成因子发挥作用的直接证据。
令人惊奇的是，现已发现包含血管抑制化合物和烷化剂的组合的抗增殖效果大于单独用任一类成分所能达到的最大效果。
因此，本发明涉及一种用于治疗肿瘤疾病的组合，如组合制剂或药物组合物，其包含(a)血管抑制化合物，优选降低血管内皮生长因子(VEGF)活性的化合物，和(b)烷化剂以及(c)任选地至少一种可药用载体，用于同时、分别或相继使用，其中的活性成分(a)和(b)在每种情况下以游离形式或以可药用盐形式存在。
此处所用的术语“组合制剂”尤其定义了“成套药盒(kit of parts)”，含义是以上所定义的组合组分(a)和(b)可以独立地给药或者通过使用含不同量组合组分(a)和(b)的不同的固定组合给药。那么，成套药盒中的各组分可以例如被同时施用或按时间顺序交错施用，即在不同的时间点并且以相同或不同的时间间隔施用成套药盒中的任何组分。非常优选地，选择时间间隔使得组合使用各组分对所治疗的疾病的效果大于仅使用组合组分(a)和(b)中的任何一种所获得的效果。待施用的组合组分(a)与组合组分(b)的总量的比例可以改变例如以便符合待治疗的患者亚群(sub-population)的需要或由于患者的年龄、性别、体重等原因导致的单个患者的不同需要。优选地，存在至少一种有益作用，例如组合组分(a)和(b)的效果相互增强，特别是协同作用，例如超过相加的作用、额外的有利作用、更少的副作用、组合组分(a)和(b)中一种或两种的非有效剂量的组合治疗效果，并且非常优选组合组分(a)和(b)的强协同作用。
术语“治疗”包括向需要所述治疗的温血动物施用组合组分，旨在达到延缓疾病恶化的目的。
此处所用的术语“延缓恶化”意指肿瘤的生长至少被治疗所减慢或阻碍并且与未接受治疗或进行单一药物治疗的患者相比患者具有更高的存活率。
术语“肿瘤疾病”意指任何瘤性增殖性病症，例如实体瘤疾病、液体瘤疾病。
此处所用的术语“实体瘤疾病”尤其意指乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和通常地胃肠道癌、肺癌，例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌如黑素瘤、头颈癌或中枢神经系统的肿瘤疾病，例如宫颈癌和特别是脑瘤，更特别是星形细胞瘤，例如神经胶质瘤。
术语“头颈癌”是指发生于头部的任何类型的肿瘤疾病，例如口癌。
术语“脑瘤”意指任何类型的脑癌，即由任何脑细胞类型引起的脑癌。
术语“神经胶质瘤”意指起源于胶质细胞、最通常起源于星形胶质细胞的脑瘤，如多形性成胶质细胞瘤和间变型星形细胞瘤、退行性少突胶质瘤(anaplastic oligodendroglioma)和退行性少突星形细胞瘤(anaplasticoligoastrocytoma)。
此处所用的术语“烷化剂”包括但不限于烷基磺酸酯(盐)、氮丙啶类、环氧衍生物、乙撑亚胺类、甲基密胺(methylmelamine)类、氮芥类、亚硝基脲类、咪唑四嗪酮(imidazotetrazinone)类、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷和甲基苄肼。
此处所用的术语“烷基磺酸酯(盐)”包括但不限于白消安、甲磺丙胺和哌泊舒凡。
此处所用的术语“氮丙啶类”包括但不限于苄替哌、卡波醌、四甲尿烷亚胺和乌瑞替哌。
此处所用的术语“乙撑亚胺类和甲基密胺类”包括但不限于六甲密胺、三乙撑密胺、三乙撑磷酰胺、塞替哌和三羟甲密胺。
此处所用的术语“氮芥类”包括但不限于苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸甲氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、苯乙酸氮芥胆甾醇酯、松龙苯芥、三芥环磷酰胺和尿嘧啶氮芥。
此处所用的术语“亚硝基脲类”包括但不限于卡莫司汀、氯脲酶素、cytemustine、福莫司汀、洛莫司汀(CCNU)、尼莫司汀和雷莫司汀。
此处所用的术语“咪唑四嗪酮类”包括但不限于泰莫佐罗和米托佐罗。
“泰莫佐罗”在US 5,260,291中有描述。泰莫佐罗的合成是公知的，例如Wang等，J.Org.Chem.1997，62，7288-7294。泰莫佐罗可通过商业途径例如以商标名TEMODALTM、TEMODARTM或TEMOXOLTM得到并且可以例如如US 5,942,247中所述或根据包装说明书信息进行施用。术语“洛莫司汀”意指例如Johnson P等，J.Med.Chem.1966，9，892中所描述和制备的化合物。洛莫司汀可通过商业途径以商标名BETULUSTINETM得到并且可以根据包装说明书信息进行施用。
此处所用的术语“血管抑制化合物”包括但不限于降低VEGF活性的活性成分、金属蛋白酶抑制剂和具有血管抑制作用的其它化合物。
降低VEGF活性的活性成分尤其选自抑制VEGF受体酪氨酸激酶的化合物、抑制VEGF受体的化合物和与VEGF结合的化合物。降低VEGF活性的活性成分特别是以下物质之一在WO 98/35958(描述式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947中一般性地和具体地公开的、由M.Prewett等在Cancer Research59(1999)5209-5218中、由F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷，14765-14770页，1996年12月中、由Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214中以及由J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，27卷，第1期，14-21页，1999中所描述的那些化合物、蛋白和单克隆抗体，在WO 00/37502和WO 94/10202中一般性地和具体地公开的那些化合物、蛋白和单克隆抗体；以及M.S.O’Reilly等，Cell79，1994，315-328(AngiostatinTM)和M.S.O’Reilly等，Cell 88，1997，277-285(EndostatinTM)中所描述的那些化合物、蛋白和单克隆抗体，在每种情况下，特别是公开于化合物权利要求、药物制备和工作实施例的终产物中，在此将其主题内容引入本申请作为该出版物的参考。还包括其中所公开的相应的立体异构体以及相应的结晶变体，例如溶剂合物和多晶型物。在此处所公开的组合中用作活性成分的化合物可以分别如所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。
此处所定义的“金属蛋白酶抑制剂”是例如马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、Bay 12-9566、BMS-275291、MMI270B和Metastat(NSC683551)。
此处所定义的术语“具有血管抑制作用的其它化合物”特别涉及化合物EMD-121974、阿霉素、紫杉醇、IM-862、Thalidomide、Linomide、PKC412、AGM-1470、苏拉明和戊聚糖多聚硫酸酯。
具体而言，本发明涉及一种组合，其中的血管抑制化合物为式I化合物 其中r为0至2，
n为0至2，m为0至4，R1和R2(i)为低级烷基或(ii)一起形成子式I*的桥 其通过两个末端碳原子进行连接，或(iii)一起形成子式I**的桥 其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个为氮，其它的在每种情况下为CH，并且通过T1和T4进行连接；A、B、D和E相互独立地为N或CH，条件是这些基团中不超过2个基团为N；G为低级亚烷基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚氨基(-NH-)；Q为低级烷基；R为H或低级烷基；X为亚氨基、氧杂或硫杂；Y为未取代的或取代的芳基、吡啶基或未取代的或取代的环烷基；且Z为氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，如果存在1个以上的基团Z，则取代基Z可以彼此相同或不同；
并且其中如果存在用波浪线表示的键，则其为单键或双键；或者所定义的化合物的N-氧化物，其中一个或多个氮原子带有氧原子，或者具有至少一个成盐基团的所述化合物的盐。
此处所用的术语“PTK787”意指其中r、n和m各自为0，R1和R2一起形成子式I*的桥，A、B、D和E各自为CH，G为亚甲基，X为亚氨基，Y为4-氯苯基且用波浪线表示的键为双键的式I化合物。
用作此处公开的组合组分(a)和(b)的化合物可以分别如引用文献中所描述的那样进行制备和施用。组合组分(a)或(b)和它们的盐也可以以水合物形式被使用或包含结晶所用的其它溶剂。
此外，此处以名称提及的活性剂的结构可得自现行版本的标准汇编“The Merck Index”或得自数据库，例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。在此将其相应内容引入作为参考。根据这些参考文献，本领域任何技术人员完全能够制备这些活性剂并用标准试验模型在体外和体内试验其药学适应症和性质。
包含(a)血管抑制化合物和(b)烷化剂、其中的活性成分在每种情况下以游离形式或以可药用盐形式存在以及任选地至少一种可药用载体的组合在下文中称为本发明的组合。
增殖性疾病如实体瘤疾病的性质是多因素的。在一些情况下，可以将具有不同作用机制的药物进行组合。然而，具有不同作用方式的药物的任意组合并不必然产生具有有利作用的组合。
更令人惊奇的是实验发现与仅应用本发明的组合中所用的药学活性成分之一进行的单一药物治疗相比，体内施用本发明的组合不仅例如在延缓增殖性疾病恶化或在肿瘤体积变化方面产生更有益的、尤其是协同的例如抗增殖效果，而且还产生其它令人惊奇的有益作用，例如副作用更少以及死亡率和发病率降低。此外，取决于具体的肿瘤类型，当在单一药物治疗不能使肿瘤体积减小的情况下使用本发明的组合时，可以使肿瘤体积减小。本发明的组合还适合用于预防肿瘤的转移性扩散和微转移的生长或发展。本发明的组合特别适合用于治疗标准全身性治疗失败的晚期癌症患者。这包括患有对单一药物治疗有耐药性或对与此处公开的组合不同的组合有耐药性的肿瘤类型的患者。
另一个益处是可以使用更低剂量的本发明的组合中的活性成分，例如，剂量不仅通常更小，而且应用频率更低，或者使用更低剂量的本发明的组合中的活性成分以便减小单独用组合组分之一所观察到的副作用的发生率。这符合所治疗的患者的期望和要求。
通过已建立的试验模型可以证明本发明的组合可产生此前所述的有益作用。相关领域的技术人员完全能够选择相关的试验模型以证明所述的有益作用。本发明的组合的药理活性可以例如基本如下文所述在临床研究中或在试验方法中得到证实。
适宜的临床研究是例如在复发性成胶质细胞瘤患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，还有剂量递增研究。安慰剂对照研究特别适合用于比较使用各活性成分进行单一药物治疗和使用本发明的组合进行治疗的效果，并且适合用于证明特别是本发明的组合中活性成分的协同作用。所述研究中的主要终点可以是对止痛剂使用的影响、性能状态、生活质量得分、疾病恶化的时间、发病率、死亡率或与单一药物治疗相比稳定性疾病数量的增加。动态对照增强MRI形式的肿瘤评价也是确定本发明的组合的效果的适宜方法。在适宜的研究设计中，除了持续接受日剂量为500至2000mg的式I化合物、例如500、1000、1500或2000mg PTK787或安慰剂外，患者还每28天连续5天接受例如剂量为每天50至250mg/m2、例如每天200mg/m2的泰莫佐罗或安慰剂。
本发明的一个目的是提供包含抗增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合的药物组合物。在该组合物中，组合组分(a)和(b)可以以一个组合单位剂量形式或以两个分开的单位剂量形式一起、相继或分别施用。单位剂量形式也可以是固定组合。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方法制备，并且是适于经肠如口服或直肠以及经胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的那些药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种单独的或与一种或多种可药用载体、尤其是适于经肠或胃肠外应用的载体组合的药理学活性组合组分。
该新的药物组合物含有例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于经肠或经胃肠外施用的用于组合治疗的药物制剂是例如单位剂量形式的药物制剂，如糖衣片、片剂、胶囊剂或栓剂，还有安瓿剂。如未另外说明，这些制剂用本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干方法制备。应当理解每个剂量形式的各个剂量中所包含的组合组分的单位含量本身并不必须构成有效量，因为必须的有效量可以通过施用多个剂量单位来达到。
具体而言，本发明的组合中的每种组合组分的治疗有效量可以同时或相继和以任何顺序施用，并且各组分可以分别或以固定组合形式施用。例如，本发明的治疗增殖性疾病的方法可以包括同时或以任何顺序相继地(i)施用游离形式或可药用盐形式的第一种组合组分和(ii)施用游离形式或可药用盐形式的第二种组合组分，施用量为联合治疗有效量，优选协同有效量，例如相当于此处所述的量的日剂量。本发明的组合中的各个组合组分可以在治疗过程中于不同的时间分别施用或以分开的或单个的组合形式同时施用。此外，术语施用还包括使用可在体内转化为同样的组合组分的组合组分的前药。因此，本发明应当被理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”应作相应的解释。
本发明的组合中所用的每种组合组分的有效剂量可根据所用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的病症、所治疗的病症的严重性而改变。因此，本发明的组合的剂量方案可根据多种因素进行选择，包括施用途径和患者的肾和肝功能。普通技术的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定并开具预防、逆转或阻止病症恶化所需的单个活性成分的有效量。使活性成分的浓度达到产生功效而无毒性的范围内的最佳精度所需的方案要基于可到达靶位的活性成分的动力学。这包括考虑活性成分的分布、平衡和消除。
本发明的组合可抑制肿瘤生长。在本发明的一个优选实施方案中，可用本发明的组合治疗的疾病为实体瘤疾病，优选脑瘤，且更优选成胶质细胞瘤，特别是复发性成胶质细胞瘤。
根据本发明，优选的组合组分是(a)泰莫佐罗或洛莫司汀和(b)式I化合物。
优选的式I化合物是PTK787。更优选地，PTK787以其琥珀酸盐形式被使用。
如未另外说明，当本发明的组合中所用的组合组分以单个药物的市售形式应用时，它们的剂量和施用方式可以按照各个市售药物的包装说明书上提供的信息进行。
式I化合物、尤其是PTK787的剂量优选为约250至2000、更优选约500至1500、且最优选750至1250、例如1000mg/天，尤其是当温血动物是成年人时。
泰莫佐罗优选以50至300mg/m2/天、最优选200mg/m2/天的剂量每天施用，在每个28天的周期中连续施用5天。对于以前进行化疗的患者，通常以150mg/m2/天开始治疗。
优选地，洛莫司汀以每6周一次60至180mg/m2的单剂量、优选以130mg/m2的剂量施用。
本发明的组合可以是组合制剂或药物组合物。
本发明涉及治疗患有肿瘤疾病的温血动物的方法，该方法包括以抗肿瘤疾病的联合治疗有效量向动物施用本发明的组合，并且所述组合中的组合组分也可以以其可药用盐形式存在。此外，治疗还可以包括手术或放射治疗。
此外，本发明还提供了一种抑制患有肿瘤疾病、特别是实体瘤疾病的温血动物形成转移的方法，该方法包括以抗所述肿瘤疾病的联合治疗有效量向患者施用药学有效量的本发明的组合，并且所述组合中的化合物也可以以其可药用盐形式存在。
此外，本发明还涉及本发明的组合在治疗肿瘤疾病中和在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
另外，本发明涉及此前所述的烷化剂、优选泰莫佐罗或洛莫司汀与血管抑制化合物组合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
此外，本发明提供了包含作为活性成分的本发明的组合以及其在治疗肿瘤疾病中同时、分别或相继使用的使用说明书的市售成套包装。
实施例1通过组织学确证的复发性成胶质细胞瘤患者，除了持续接受日剂量为1000mg的PTK787外，还每天接受剂量为50mg/m2的泰莫佐罗，每28天连续接受5天，在治疗的第三个周期期间观察到稳定性疾病。
权利要求
1.一种组合，其包含(a)血管抑制化合物和(b)烷化剂，其中的活性成分(a)和(b)在每种情况下以游离形式或以可药用盐形式存在，用于同时、分别或相继使用。
2.权利要求1的组合，其中的烷化剂选自烷基磺酸酯或盐、氮丙啶类、环氧衍生物、乙撑亚胺类、甲基密胺类、氮芥类、亚硝基脲类、咪唑四嗪酮类、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷和甲基苄肼。
3.权利要求1或2的组合，其中的血管抑制化合物为式I化合物 其中r为0至2，n为0至2，m为0至4，R1和R2(i)为低级烷基或(ii)一起形成子式I*的桥 其通过两个末端碳原子进行连接，或(iii)一起形成子式I**的桥 其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个为氮，其它的在每种情况下为CH，并且通过T1和T4进行连接；A、B、D和E相互独立地为N或CH，条件是这些基团中不超过2个基团为N；G为低级亚烷基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚氨基(-NH-)；Q为低级烷基；R为H或低级烷基；X为亚氨基、氧杂或硫杂；Y为未取代的或取代的芳基、吡啶基或未取代的或取代的环烷基；且Z为氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，如果存在1个以上的基团Z，则取代基Z可以彼此相同或不同；并且其中如果存在用波浪线表示的键，则其为单键或双键；或者所定义的化合物的N-氧化物，其中一个或多个氮原子带有氧原子，或者具有至少一个成盐基团的所述化合物的盐。
4.权利要求1的组合，其中的血管抑制化合物为PTK787或其盐并且烷化剂为泰莫佐罗或洛莫司汀。
5.用于治疗肿瘤疾病的权利要求1至4中任一项的组合。
6.权利要求1至4中任一项的组合在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
7.治疗患有肿瘤疾病的温血动物的方法，该方法包括以抗所述肿瘤疾病的联合治疗有效量向动物施用权利要求1至4中任一项的组合，并且所述组合中的化合物也可以以其可药用盐形式存在。
8.抑制患有肿瘤疾病的温血动物形成转移的方法，该方法包括以抗所述肿瘤疾病的联合治疗有效量向患者施用药学有效量的权利要求1至4中任一项的组合，并且所述组合中的化合物也可以以其可药用盐形式存在。
9.权利要求7的方法，其中的肿瘤疾病为成胶质细胞瘤。
10.权利要求7的方法，其中的血管抑制化合物为PTK787或其盐。
11.权利要求10的方法，其中PTK787以250至2000mg的日剂量施用。
12.包含抗肿瘤疾病联合治疗有效量的权利要求1至4中任一项的药物组合和至少一种可药用载体的药物组合物。
13.包含权利要求1至4中任一项的组合以及其在治疗肿瘤疾病中同时、分别或相继使用的使用说明书的市售成套包装。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗肿瘤疾病的药物组合，其包含(a)血管抑制化合物，(b)烷化剂和(c)任选地至少一种可药用载体，用于同时、分别或相继使用；包含所述组合的药物组合物；所述组合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途；包含组合制剂形式的所述组合、用于同时、分别或相继使用的市售成套包装或产品；还涉及治疗温血动物、尤其是人的方法。
文档编号C07D401/06GK1662239SQ03814922
公开日2005年8月31日 申请日期2003年6月27日 优先权日2002年6月28日
发明者M·H·杜根 申请人:诺瓦提斯公司