专利名称：一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用的制作方法
一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用。
背景技术：
1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg发现顺钼有抗癌活性，并通过临床验证，从而开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。
钌配合物是非钼类金属药物中的佼佼者。国际上普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一。钌配合物作为抗肿瘤药物的优势在于对正常细胞的毒性小、易于被肿瘤组织吸收，并且对转移瘤具有明显的效果。到目前为止，已经有两个钌配合物进入临床实验，第一代钌配合物NAMI-A，已经完成I期临床，并于2003年下半年进入II期临床实验，它对肺转移瘤效果明显，另一个钌配合物KP1019在2003年进入I期临床实验。相信在今后很长一段时间内，钌配合物作为抗肿瘤药物的研究将成为国际上生物无机化学研究的一个执占。I y 、W “、0
20世纪70年代，美国哈佛大学学者R)lkman最早提出了肿瘤生长依赖于血管生成 (tumor growth is angiogenesis_d印endent)，即肿瘤的发生和发展不仅与肿瘤细胞本身高度增殖的恶性潜能有关，更是离不开肿瘤周边血管的支持。血管依赖性理论的提出使人们认识到传统的仅针对肿瘤细胞增殖药物(化疗)的不足和局限，从而提出了在抗肿瘤细胞增殖的同时抑制肿瘤血管形成的方法，从而切断肿瘤的来源，以发挥最大化的抗肿瘤效应。
研究表明，肿瘤的形成、生长和转移的关键是肿瘤的血管化。肿瘤生长具有明确的血管依赖性，如果没有血管新生，肿瘤只能生长到约为1. 0 2. 0mm3，肿瘤细胞的生长和死亡便处于平衡，大部分肿瘤就处于休眠状态甚至退化；新生血管形成以后，丰富的血管可以为肿瘤继续生长，提供营养供给、排泄代谢产物和易化转移通道，此时肿瘤细胞会呈指数倍增，最终导致肿瘤转移。
肿瘤血管生成受多种因子调控，而碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth factor, bFGF)除对成纤维细胞和血管内皮细胞有促增殖作用外，还参与肿瘤的发生和发展，与肿瘤血管形成高度相关，特别是对肿瘤浸润和转移具有重要意义，因此开发新型的以碱性成纤维细胞生长因子为靶目标的抗血管新生药物已成为抗肿瘤研究的热点。
目前已有一些上市的肿瘤血管靶向药物，且有多种血管生成抑制剂已进入临床试验阶段。已报道的有关化合物有苏拉明(suramin)及其衍生物、戊聚糖聚硫酸(PPS)、多粘霉素衍生物等聚磺酸盐盐和羟酸盐化合物。这些有机多阴离子化合物能够与bFGF依靠静电作用、疏水作用等非共价键进行结合，通过结合能够升高或降低蛋白结构的稳定性，抑制bFGF与其细胞表面受体结合，从而达到切断bFGF在细胞内的信号转导途径。
另外，研究表明钌配合物NAMI-A除了对肺部的转移瘤效果明显之外，还可抑制肿瘤血管的生长；2011年报道的芳香环钌(II)配合物(其结构如下所示)也能一定程度上< 抑制血管的新生。
权利要求
1. 一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物，其特征在于具有如式I或式II所示的结构
2.根据权利要求1所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物，其特征在于具有如式a-1 所示的结构2.根据权
3.权利要求1或2所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)制备配体0-0将硝酸银溶液逐滴加入到钠盐溶液中，搅拌反应，然后过滤，将沉淀洗涤、真空干燥，得到配体0-0 ；所述的钠盐为草酸钠、丙二酸钠或丁二酸钠中的一种；(2)制备中间体Ru(L2)Cl22+取三氯化钌、L和氯化锂溶于N，N- 二甲基甲酰胺中，在氩气保护下加热回流6-12h，得到中间体Ru(L2)Cl22+；其中的L为联吡啶或邻菲罗啉；所述三氯化钌、L、氯化锂三者的摩尔比为1 (1.5-2.8) (4-5. 5)；(3)制备式I所示的钌配合物将配体0-0与Ru (L2) Cl22+溶于乙醇/水混合溶剂中，50-100°C加热回流10_15h，得到式I所示的钌配合物；所述配体0-0与Ru (L2) Cl22+的摩尔比为(1-1. 5) 2；(4)制备式II所示的钌配合物将Ru(L2)Cl22+与8-羟基喹啉、醋酸铵溶于乙醇中，在氩气保护下加热回流15-24h，得到式II所示的钌配合物；所述8-羟基喹啉、Ru (L2) Cl22+、醋酸铵三者的摩尔比为(0.8-1.3) 1 (0.6-1.5)。
4.根据权利要求3所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物的制备方法，其特征在于 步骤(2)所述三氯化钌、L、氯化锂三者的摩尔比为1 2 4.7。步骤O)中，加热回流的产物冷至室温后，加入丙酮，4°C下过夜，然后抽滤，用冰水沉淀，用4°C丙酮洗涤，真空干燥，得到Ru(L2)C122+。
5.根据权利要求3所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物的制备方法，其特征在于 步骤⑶所述配体0-0与Ru(L2)Cl22+的摩尔比为7:5;步骤C3)所述加热回流的温度为60°C。
6.根据权利要求3所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物的制备方法，其特征在于 步骤⑶所述的乙醇/水混合溶剂中乙醇与水的体积比为(1-2) 5 ；步骤(3)中，加热回流的产物用硅藻土过滤，然后真空条件下旋蒸溶剂，得到固体，用甲醇溶解固体，然后加入乙醚，-20°C下过夜，过滤沉淀，用甲醇/乙醚混合溶液重结晶，得到式I所示的钌配合物；所述的甲醇/乙醚混合溶液中，甲醇与乙醚的体积比为1 (0. 5-1. 5)。
7.根据权利要求3所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物的制备方法，其特征在于 步骤(4)所述8-羟基喹啉、Ru (L2) Cl22+、醋酸铵三者的摩尔比为0.9 :1:1;步骤中，将加热回流的产物蒸去乙醇，将所得固体溶于甲醇，上中性三氧化二铝柱，以甲醇/ 二氯甲烷混合溶液洗涤，收集棕色液体，旋蒸掉溶剂，得到式II所示的钌配合物；所述的甲醇/ 二氯甲烷混合溶液中甲醇与二氯甲烷的体积比为1 1。
8.权利要求1或2所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物在制备能抑制肿瘤血管形成的药物中的应用。
9.一种药物组合物，其特征在于包括权利要求1或2所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物。
10.一种药物制剂，其特征在于包括权利要求9所述的药物组合物。
全文摘要
本发明属于化学药物领域，公开了一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用。本发明的钌配合物具有如式I或式II所示的结构，其制备方法包括以下步骤将硝酸银溶液逐滴加入到钠盐溶液中，搅拌反应，然后过滤，将沉淀洗涤、真空干燥，得到配体O-O；取三氯化钌、L和氯化锂溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在氩气保护下加热回流，得到中间体Ru(L2)Cl22+；将配体O-O与Ru(L2)Cl22+溶于乙醇/水混合溶剂中，加热回流，得到式I所示的钌配合物；将Ru(L2)Cl22+与8-羟基喹啉、醋酸铵溶于乙醇中，在氩气保护下加热回流，得到式II所示的钌配合物。本发明的钌配合物稳定性好、不易水解、溶解性好、毒性低、易为人体吸收，具有抑制肿瘤血管形成的能力。
文档编号A61P35/00GK102516309SQ20111032745
公开日2012年6月27日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者刘亚楠, 刘杰, 周艳晖, 孙冬冬, 袁方 申请人:暨南大学