一种瑞戈非尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，提供了一种多靶点激酶抑制剂瑞戈非尼的合成方法， 更具体地说涉及通过引入4-(3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（5)、4-(3_氟-4-硝 基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（6)和4- (3-氟-4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲 酰胺（7)作为中间体的瑞戈非尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞戈非尼（reg〇rafenib，l)是由拜耳公司研发，第一个被证实可用于治疗转移性 直肠癌（mCRC)的小分子多靶点激酶抑制剂，2012年9月美国食品药品监督管理局（FDA) 批准上市，商品名为Stivarga。它能有效阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、调控肿 瘤微环境，具有良好的抗肿瘤活性。药物结构与索拉非尼仅有微小差异，但其对VEGFR-2、 TOGFR-β、FGFR-1和c-Kit的抑制作用更强，还能抑制Tie-2,具有更广泛的抗血管生成作 用。目前已完成了瑞戈非尼针对转移性结直肠癌和胃肠间质瘤两项大型随机国际性多中心 III期临床试验，其单药或与标准化疗药物联合治疗其他恶性肿瘤的临床研究目前正在积极 开展中。结构式为：
[0003]
[0004] 目前，有关瑞戈非尼制备方法的参考文献包括：专利W02005009961、 TO2008089388、W02011130728、W02012012404。这些文献中提供的瑞戈非尼的制备方法，是 以吡啶-2-甲酸为起始原料，经氯代、氨解、成醚和加成反应制得瑞戈非尼。
[0005]
[0006] 在氨解反应中，这些文献通过以下步骤制备中间体4的盐酸盐：将中间体4的棕色 油状物溶于有机溶剂，后通过滴加浓盐酸成盐。该方法收率低，且化合物性状不佳，因此，本 发明对中间体4的成盐方法进行了改进。
[0007] 在该路线成醚反应中，按照上述文献具体报道的方法，虽然反应只有一步，但反应 需要在氮气严格保护和以DMA做溶剂下进行，副反应很多，极易产生与氨基对接和酚被氧 化的副产物，后处理繁杂，产物纯化较难，需要柱色谱分离提纯，收率不高，不适用于工业化 生产。鉴于此，本发明设计了新的合成路线。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是针对以上存在的问题与不足，提供一种制备瑞戈非尼的有效方 法，通过引入新化合物5和6作为中间体，提供一种反应条件更温和、后处理更简单、反应收 率和纯度更高、成本更低和方法更合理的瑞戈非尼的制备方法。
[0009] 由于化合物4-(3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（5)和4-(3-氟-4-氨基 苯氧基）-N_甲基吡啶-2-甲酰胺（6)是首次合成并用于瑞戈非尼的制备，因此，本发明包 括化合物5和6的合成及其在制备瑞戈非尼中的应用。
[0010]
[0011] 本发明的合成路线是：
[0012]
[0013] 本发明的制备方法，包括以下步骤：
[0014] 1)氯代反应：将吡啶-2-甲酸（2)及NaBr加入氯苯中，搅拌下缓慢滴加二氯亚 砜，升温至85~130°C反应，反应完毕，冷至室温，减压浓缩，得含有少量固体的黄色油状物 (3)，后向其加入甲苯，直接用于下步反应。
[0015] 2)氨解反应：将甲胺水溶液冷至-10~0°C，搅拌下缓慢加入3的甲苯溶液，控 制温度不高于50°C，加毕，室温反应，反应完毕，分出水层用甲苯萃取，减压浓缩有机相，向 其中加入氯化氢的有机溶剂溶液，抽滤，将滤饼溶于水，用碱水调pH至中性，抽滤，干燥，得 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（4)。
[0016] 其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙 醇或甲醇中的一种或几种。
[0017] 优选有机溶剂为二氧六环。
[0018] 其中，在氨解反应中，所述碱水为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钾或碳酸氢钠的水溶液或氨水。
[0019] 优选碱水为氢氧化钠水溶液。
[0020] 3)成醚反应：将3-氟苯酚和碱加入有机溶剂中，搅拌30min，后加入4-氯-N-甲 基吡啶-2-甲酰胺（4)，升温至70~180°C反应，制得4- (3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲 酰胺（5)。
[0021] 其中，所述有机溶剂选自乙腈、01^、0嫩、01^0、匪?、苯、甲苯和氯苯中的一种或一 种以上的混合溶剂。
[0022] 优选有机溶剂为DMF。
[0023] 其中，所述碱选自氢钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸 钠、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾或乙醇钠中的一种。
[0024] 优选的碱是氢氧化钾。
[0025] 4)硝化反应：将中间体5溶于浓硫酸中，后缓慢滴入浓硝酸-浓硫酸的混酸，控制 温度低于50°C反应，反应完毕，将其倒入水中，有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和食盐 水洗、干燥、抽滤、减压浓缩，得黄色油状物(6)，不经纯化直接用于下步反应。
[0026] 其中，所述浓硝酸-浓硫酸混酸的体积比为1:10~10:1，优选体积比为1:3 ;所述 温度低于50°C，优选温度为-10~0°C。
[0027] 其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、氯苯、乙醚、氯仿、四氯化 碳和环己烷中的一种或一种以上的混合溶剂。
[0028] 优选的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚中的一种或一种以上的混合溶剂。
[0029] 5)还原反应：将铁粉、氯化铵、浓盐酸加入有机溶剂-水的混合溶剂中，加热回流 30min，后滴入上步反应油状物，反应完毕，趁热抽滤，减压浓缩滤液，加有机溶剂溶解残余 物，酸水洗涤，水层用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥、抽滤、蒸干，得4- (3-氟-4-氨基苯 氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（7)。
[0030] 其中，所述混合溶剂体系有乙醇-水、甲醇-水、四氢呋喃-水、丙酮-水、甲 苯-水，所述体积比为1:5~5:1。
[0031] 优选的混合溶剂是乙醇-水，优选体积比为4:3。
[0032] 其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、氯苯、乙醚、氯仿、四氯化 碳和环己烷中的一种或一种以上的混合溶剂。
[0033] 优选的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚中的一种或一种以上的混合溶剂。
[0034] 其中，所选酸水为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、醋酸、硫酸铵或氯化铵中的一种或 一种以上的混合溶剂；酸水pH 2~6。优选酸水为10%的盐酸。
[0035] 6)羰基化反应：将固体光气溶于有机溶剂，冷至-10~0°C，分批加入4-氯-3-三 氟甲基苯胺（9)，回流反应lh，减压蒸馏，收集120°C /0.1 MPa的馏分4-氯-3-三氟甲基苯 异氰酸酯（8)。
[0036] 7)加成反应：将中间体7与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯⑶溶于有机溶剂，室 温反应30min，抽滤，洗涤滤饼，干燥，得目标化合物4- (4- (3- (4-氯-3-三氟甲基苯基）脲 基）-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（1);
[0037] 本发明通过引入中间体5和6制备瑞戈非尼，显著减少了副反应，提高了产品纯度 和收率，达到了降低生产成本和缩短反应周期的目的，尤其简化了后处理，这在工业化生产 中很重要。
[0038] 在上述内容的基础上，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明 上述基本技术思想前提下，还可以作出多种形式的修改、替换或变更。
【具体实施方式】
[0039] 通过以下【具体实施方式】的描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于 本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的方法描述； 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0040] 1、4_氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐（3)的合成
[0041]
[0042] 将 30.0g(244mmol)吡啶-2-甲酸（2)及 4.0g(39mmol)NaBr 加入 40mL 氯苯中，搅 拌下缓慢滴加70mL二氯亚砜，加毕，升温至85°C，反应23h。冷至室温，减压浓缩，得含有少 量固体的黄色油状物。后向其加入120mL甲苯，直接用于下步反应。
[0043] 2、4_氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（4)的合成
[0044]
[0045] 将97mL 40% (826mmol)甲胺水浴液加入75mL水中，冷全(TC，搅拌下缓慢加入上 述3的甲苯溶液，控制反应温度低于50°C，加毕，室温反应7h，分出水层用甲苯萃取，合并 有机相，减压浓缩，向残余物加入150mL氯化氢的二氧六环溶液，室温搅拌lh，抽滤。将滤饼 溶于150mL水中，用20% NaOH水溶液调pH至中性，抽滤，干燥，得黄色粉末（4)。两步反应 总收率88. 3%，纯度99. 5% (文献值：两步反应总收率67%，纯度约96%)。MS m/z :171. 1，172. 1，173. 1 [M+H]+，193. 1 [M+Na] +·虫 NMR (400MHz，DMS0-d6) δ : 8· 87 (s，1H)，8· 63 (d，J = 5. 3Hz, 1H), 8. 03 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 7. 77 (dd, J = 2. 1, 5. 3Hz, 1H), 2. 84 (d, J = 4. 8Hz, 3H).
[0046] 3、4_ (3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（5)的合成
[0047]
[0048] 将 8. 5g(76mmol)3-氟苯酚和 7. 8g(141mmol)氢氧化钾加入 100mL DMF 中，室 温搅拌30min，后加入10. 0g(59mmol)中间体4,升温至100°C反应。反应完毕，冷却至 室温，将其倾入800mL水中，搅拌析晶，抽滤，干燥，得类白色晶体（5)。收率81. 3 %， 纯度 99.2 %，mp 197 ~198 t\MS 111/^:247.20^+10+,269.00^+^^,285.00^+1(^1 HMffi(600MHz，DMS0)S:8.7