一种高纯瑞戈非尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域。具体涉及通常被称为瑞戈非尼（Regorafenib)，即 N-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-N' -2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基）-4-吡啶氧基）苯 基）脈的尚纯品的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞戈非尼（Regorafenib)的中文名为：N-(4_氯-3-(三氟甲基）苯 基）-Ν' -2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基）-4-吡啶氧基）苯基）脲，英文名为：
[0003] I- (4-chlor〇-3- (trif luoromethyl) phenyl) -3- (2-f luor〇-4- (2- (methylcarbam oyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)urea〇 商品名：Stivarga〇 结构式如下：
[0005] 瑞戈非尼（Regorafenib)是一种新型的多激酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的 多种酶，由Bayer(拜耳）公司发现并开发。2012年9月，美国FDA批准其用于治疗转移性 结直肠癌。2013年2月其新适应症（晚期胃肠道间质瘤）通过FDA优先审评程序获批。该 药物因用于治疗罕有疾病而同时获得孤儿药资格。
[0006] 瑞戈非尼（Regorafenib)的合成方法报道较少，并且报道的合成方法都因其局限 性限制了其在工业上的应用。
[0007] 专利W02005009961公开了瑞戈非尼及其盐的实例合成，如合成方法一。
[0009] 合成方法一
[0010] 该路线有如下缺点：（1)第一步反应需要高温100°C反应16小时以上，反应周期 长；（2)第二步反应需要室温72小时以上，反应周期长；（3)第一步反应中有不可避免的杂 质A、杂质B-I、杂质C-I、杂质3-1和杂质D-I (都有5~20% )生成，进而导致最终产物里 的杂质（杂质A、杂质B、杂质C和杂质D)难以除去，得不到高纯度的瑞戈非尼成品。
[0012] 专利W02008043446中虽然公开了瑞戈非尼的制备方法，但是所述方法存在以下 缺点：（1)除杂质效果差，所得产物纯度低（实施例1. 1) ; (2)析晶条件苛刻（-20Γ蒸发 溶剂，结晶），不利于工业化（实施例1. 2) ; (3)析晶周期长（1~2周，实施例1. 3、实施例 1. 4)，进而限制了瑞戈非尼的工业化生产。
[0014] 合成方法二
[0015] 专利W02011128261中的工作实施例公开了合成瑞戈非尼的优化方法（合成方法 三），该方法存在如下缺点：（1)保护、脱保护，步骤多、操作繁琐；(2)阶段1的反应液颜色 非常深，呈深黑色，后处理萃取、分层操作非常困难；（3)阶段1的反应中，杂质A、杂质B-1、 杂质C-I也不可避免地生成（在5%以上）；(4)阶段3,瑞戈非尼粗品需要先成盐、再游离 才能得到瑞戈非尼成品；（5)析晶过程需要晶种诱导。
[0016]
[0017] 合成方法三
[0018] 参考文献《精细化工中间体》，2012，42 (6)，31-34页中表述了 一种制备瑞戈非尼的 优化工艺，如合成路线四。该方法存在以下缺点：（1)步骤1的反应液纯度低（~50 %以 下），杂质多，导致最终瑞戈非尼成品里的杂质A、杂质B、杂质C和杂质D超标；（2)中间体 3需要柱层析纯化才能除去杂质，不利于工业化生产。
[0020] 合成方法四
[0021] 因此，开发一种步骤少、工艺简便、生产周期短、便于工业化生产的制备高纯度的 瑞戈非尼的合成方法十分必要，而且还具有很大的商业价值。
【发明内容】
[0022] 本发明所要解决的技术问题在于设计一条新颖的、原料易得、步骤少、便于工业化 生产的通用的制备高纯度N- (4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-Ν' -2-氟-(4- (2- (N-甲基氨甲 酰基）-4-吡啶氧基）苯基）脲（化合物I)的方法。
[0023] 本发明所述高纯度瑞戈非尼是指纯度不低于99. 5%，任意单一杂质不高于 0. 10%，总杂质不超过0. 5 %的瑞戈非尼。
[0024]
[0025] 本发明所述瑞戈非尼的制备方法包括以下步骤：
[0029] 化合物1在相转移催化剂（PTC)、碱1的作用下于第一有机溶剂中，于40~120°C， 优选为50°C至100°C的温度下，与化合物2结构中的酚羟基发生醚化反应，合成化合物3。
[0030] 步骤 2)，
[0031 ] 化合物3于第二有机溶剂中与化合物4混合，于-20°C~150°C，优选为(TC至80°C 的温度下，反应制得瑞戈非尼。
[0033] 其中，
[0034] X为离去基团，选自卤素（例如氟、氯、溴或碘），优选为氯或溴。
[0035] 所述相转移催化剂（PTC)为具有如下结构的化合物：
[0036] R1R2R3R4N +X4
[0037] 其中，&、R2、RjPR4各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基，父 4为卤素（例如 氟、氯或溴）、硫酸氢根或羟基。
[0038] 优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵。
[0039] 基于起始原料化合物1的用量，所述相转移催化剂（PTC)的用量为0. 05~I. 0摩 尔当量。优选的是〇. 1~〇. 5摩尔当量。
[0040] 所述碱1的结构是R-g ^其中，M为碱金属离子，优选钾或钠离子；R为C数为1~ 4的烷烃或H原子，优选甲基、乙基、叔丁基；
[0041] 优选地，所述碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其组合； 更优选为氢氧化钾、叔丁醇钾。
[0042] 所述第一有机溶剂优选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲苯中的一种或几种 组合；更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或其组合。
[0043] 所述第二有机溶剂优选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四 氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种组合；优选地，所述第二有机溶剂为二氯甲 烷、甲苯或其组合。
[0044] 具体地，
[0045] 本发明所述瑞戈非尼的制备方法步骤1)，特征在于其包括下列阶段：
[0046] (a)将化合物1和相转移催化剂分散于第一有机溶剂形成第一有机混合物；
[0047] (b)将碱1、化合物2加入上述所得混合物；
[0048] (C)于反应温度下进行反应；
[0049] (d)反应结束后，将化合物3从反应液中分离；
[0050] 其中，
[0051] 所述反应温度为40~120°C，优选为50°C至100°C。
[0052] 所述阶段（d)中化合物3的分离是通过以下几种分离方式实现的：
[0053] 分离方式（一），其特征在于包括以下操作：
[0054] (1)将反应液与水混合、淬灭反应；
[0055] (2)用第一有机溶剂萃取反应液得第四有机溶液，浓缩第四有机溶液得残余物；
[0056] (3)向所得残余物中加入反溶剂，得混悬液；
[0057] (4)将固体从混悬液中分离。
[0058] 其中，所述第四有机溶剂优选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲苯中的一种 或几种组合；更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或其组合。
[0059] 所述反溶剂选自水、醚类。醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚等中的一种 或其组合。优选地，反溶剂为水。
[0060] 分离方式（二），其特征在于包括以下操作：
[0061] (1)将反应液浓缩得残余物；
[0062] (2)向所得残余物中加入反溶剂，得混悬液；
[0063] (3)将固体从混悬液中分离。
[0064] 所述反溶剂选自水、醚类。醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚等中的一种 或其组合。优选地，反溶剂为水。
[0065] 本发明所述瑞戈非尼的制备方法步骤2)，特征在于其包括下列阶段：
[0066] (e)将化合物3分散于第二有机溶剂，得第二有机分散液；
[0067] (f)将化合物4分散于第三有机溶剂，得第三有机溶液；
[0068] (g)于反应温度下，将化合物4或其第三有机分散液与所得第二有机分