一种瑞戈非尼片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于瑞戈非尼药物组合物技术领域，具体设及一种瑞戈非尼片剂，同时还 设及一种瑞戈非尼片剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞戈非尼（Regorafen化），CAS 号：1019206-88-2,化学名称：4-{4-[3-(4-氯-3-S 氣甲基-苯基)-酷脈]-3-氣苯氧基}-化晚-2-簇酸甲胺。瑞戈非尼是一种有效的抗癌和抗血 管生成剂，其具有各种活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制 活性，并且其可用于治疗各种疾病和病症，如过度增殖疾病，例如癌症、肿瘤、淋己癌、肉瘤 和白血病，主要用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。
[0003] 现有技术中常用的是瑞戈非尼一水合物，分子式为C21出5CIF4N地3 ?也0,分子量为 500.83，化学结构式如下：
[0005] 瑞戈非尼一水合物的性状（来源:EMEA)为白色略带粉色或微褐色的固体物质，无 吸湿性;其溶解性(来源:FDA)为：几乎不溶于水，微溶于乙腊、甲醇、乙醇和乙酸乙醋，略溶 于丙酬;pKa值(来源：日本审评信息）：地ai: 1.3;pKa2:12.0。
[0006] 瑞戈非尼结构上无亲水基团，故可W推测其水溶性较差；由于其化晚环上氮原子 具有一定碱性能与强酸成盐，故推测其酸性条件下水溶性会增加。瑞戈非尼结构主要上有 脈基、苯环、化晚环、酸键、酷胺键，分子结构非常稳定，唯一需要注意的是化晚环上的氮可 能在氧化条件下生成氮氧化物降解杂质。
[0007] 现有技术中，含有瑞戈非尼的药物组合物通常是通过口服给药，该给药方式提供 了最大舒适性和便利性。但是，由于瑞戈非尼一水合物有限的溶解度(在常用溶剂中几乎不 溶），现有的给药形式活性成分溶出度低，生物利用度不高，且剂型制备困难。
【发明内容】
[000引本发明的目的是提供一种瑞戈非尼片剂，活性成分溶出度高，生物利用度高。
[0009] 本发明的第二个目的是提供一种瑞戈非尼片剂的制备方法。
[0010] 为了实现W上目的，本发明所采用的技术方案是：
[0011] -种瑞戈非尼片剂，主要由W下重量份数的组分组成:瑞戈非尼40份、微晶纤维素 100份、交联簇甲基纤维素钢160份、聚维酬160份、二氧化娃3份、硬脂酸儀4份。
[0012] 其中，交联簇甲基纤维素钢的用量为内外加的总量；内加交联簇甲基纤维素钢与 外加交联簇甲基纤维素钢的质量比为100:60。
[0013] 优选的，所述聚维酬为聚维酬K25;所述微晶纤维素为微晶纤维素 PH101。
[0014] -种瑞戈非尼片剂，包括片忍和包衣，所述片忍主要由W下重量份数的组分组成： 瑞戈非尼40份、微晶纤维素100份、交联簇甲基纤维素钢160份、聚维酬160份、二氧化娃3份、 硬脂酸儀4份；
[0015] 所述包衣的质量为片忍质量的2.0%~4.0%。
[0016] 优选的，所述聚维酬为聚维酬K25。
[0017] 本发明的瑞戈非尼片剂中，瑞戈非尼可采用瑞戈非尼一水合物，规格采用瑞戈非 尼(无水物)计。瑞戈非尼一水合物与瑞戈非尼的换算因子为1.037。
[0018] 所述包衣主要由包衣材料和着色剂组成，所述包衣材料与着色剂的质量比为12~ 14:0.08~0.093。
[0019] 所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂;所述着色剂为红氧化铁。
[0020] 本发明的瑞戈非尼片剂中，片忍中各组分的作用如下：
[0021] 瑞戈非尼:为药物活性成分。
[0022] 微晶纤维素:为填充剂，性质稳定，可用于湿法制粒也可用于直接压片;选择微晶 纤维素 KllOl作为填充剂，在保证可压性的同时对片剂崩解有协同作用。
[0023] 交联簇甲基纤维素钢:为崩解剂，可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能 力，被称为超级崩解剂，其作为辅料影响药物的崩解时间和溶出度。
[0024] 聚维酬:为水溶型固体分散体载体和粘合剂，其热稳定性好，能溶于多种有机溶剂 中，因烙点高，故多用溶剂法制备固体分散体；由于氨键作用或络合作用，PVP的粘度增大而 抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态，提高药物溶解度，进而提高难溶性药物的 溶出度和生物利用度。在药物与PVP的共沉淀物中，药物分子与PVP形成氨键的能力与PVP的 分子量的大小有关，分子量越小越易形成氨键，形成的共沉淀物的溶出速率越高。因此，优 选聚维酬为聚维酬K25;通过调整其用量，提高药物的溶出度。
[0025] 二氧化娃:为助流剂，二氧化娃是一种高纯度、流动性好的白色粉末，在片剂制备 过程中是很好的流动促进剂，可W改善颗粒流动性。
[0026] 硬脂酸儀:为润滑剂，性质稳定。
[0027] 本发明的瑞戈非尼片剂，瑞戈非尼为药物活性成分，W微晶纤维素为填充剂、交联 簇甲基纤维素钢为崩解剂、聚维酬为固体分散体载体和粘合剂、二氧化娃为助流剂、硬脂酸 儀为润滑剂，通过合理调整各组分的用量得到瑞戈非尼片剂;该片剂具有性质稳定、溶出度 高、生物利用度高的优点，主要用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。
[0028] -种上述的瑞戈非尼片剂的制备方法，包括下列步骤：
[0029] 1)取40重量份的瑞戈非尼和160重量份的聚维酬，溶于丙酬与乙醇的质量比为1:1 的混合溶剂中，得溶液；
[0030] 2)将100重量份的微晶纤维素和100重量份的交联簇甲基纤维素钢混合后置于流 化床中，采用步骤1)所得溶液进行喷雾造粒，干燥得药物颗粒；
[0031] 3)将步骤2)所得药物颗粒与60重量份的交联簇甲基纤维素钢和3重量份的二氧化 娃混合后，再加入4重量份的硬脂酸儀，混合均匀后，压片即得片忍。
[0032] 所述混合溶剂的用量为:瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为1:15~20。
[0033] 上述制备方法中，微晶纤维素与交联簇甲基纤维素钢采用=维混合机进行混合， 混合频率为30化，混合时间为10~15min;药物颗粒与交联簇甲基纤维素钢、二氧化娃采用 =维混合机进行混合，混合频率为30化，混合时间为10~15min;再加入硬脂酸儀后，混合频 率为30化，混合时间为5~15min。
[0034] 步骤2)中，所述喷雾造粒的雾化压力为1.0~2.化g/cm2，进风溫度为45~55°C。雾 化压力的大小会影响喷雾造粒时颗粒粒度分布，雾化压力大，颗粒易被吹散，颗粒细;雾化 压力小，雾滴大，易导致制备的颗粒的粒度偏大。进风溫度的高低会影响喷雾液滴干燥的快 慢，进风溫度高，易导致喷雾干燥，使制备的颗粒的粒度小;进风溫度低，物料干燥慢，易导 致颗粒粘连，使制备的颗粒的粒度大。喷雾造粒时，雾化压力为1.0~2.化g/cm 2,进风溫度 为45~55°C，制备的颗粒的休止角均小于40度，能够满足压片时对颗粒流动性的要求。
[0035] 步骤2)中，所述喷雾造粒的进液速度为30~40rpm。喷雾造粒时进液速度的快慢会 影响制备的颗粒的大小。当进液速度为30~40rpm，制备的颗粒的粒度分布能够满足压片的 要求。
[0036] 步骤2)中，所述干燥的溫度为60°C，干燥的时间为60~120min。干燥后，药物颗粒 的含水量不超过4.0%。进液速度越快，颗粒干燥的时间越长，颗粒干燥时间在60~120min 范围内，颗粒水分均符合要求，
[0037] 步骤3)中，加入硬脂酸儀后，混合的时间为10~15min。
[0038] 步骤3)中，所得片忍的硬度为80~120N。
[0039] 上述的制备方法中，所用的混合溶剂中，乙醇后续干燥过程中除去，在所得片忍中 没有出现;丙酬在所得片忍中的残留质量百分比不超过0.5%。
[0040] 所述的瑞戈非尼片剂的制备方法，还包括:采用包衣混合液对所得片忍进行包衣， 即得片剂;所述包衣混合液是由包衣材料、着色剂和水混合制成的。所述包衣混合液中，包 衣材料、着色剂与水的质量比为12~14:0.08~0.093:87~103。
[0041] 所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂;所述着色剂为红氧化铁。
[0042] 包衣采用包衣机，控制参数为:进风溫度为50°C，片床溫度为35~40°C，包衣锅转 速为3~8巧m，雾化压力为0.1~0.15MPa。包衣结束后继续烘干15min，W控制包衣增重。
[0043] 所得瑞戈非尼片剂为粉红色薄膜包衣片，规格W瑞戈非尼无水物计为40mg/片;主 要用于治疗治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤。所得瑞戈非尼片剂包装的密闭系统为瓶 盖带分子筛干燥剂的高密度聚乙締瓶。
[0044] 本发明的瑞戈非尼片剂的制备方法，是采用共沉淀的方法制备药物的固体分散 体，明显提高其溶出度；主要步骤是将瑞戈非尼和聚维酬溶于丙酬与乙醇配成混合溶剂制 成溶液，采用流化床喷雾造粒的工艺制得药物颗粒，再将药物颗粒与外加辅剂混合均匀压 片，将药物制成固体分散体;所得片剂具有性质稳定、溶出度高、生物利用度高的优点;该制 备方法工艺简单，操作方便，生产成本低，重现性好，适合大规模工业化生产。
【具体实施方式】
[0045] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步的说明。
[0046]
【具体实施方式】中，所用的胃溶型薄膜包