一种胶体果胶铋药物组合物的质量和安全性的控制方法
【技术领域】
[0001] 本申请设及一种胶体果胶祕干混悬剂的制备及其质量控制方法，具体的，本申请 还设及一种胶体果胶祕药物组合物安全性的控制方法。
【背景技术】
[0002] 胶体果胶祕为一种果胶与祕生成的组成不定的复合物，作为原料药，属于胃粘膜 保护药，其特征在于其分子是由D-半乳糖醒酸甲醋、D-半乳糖醒酸祕和D-半乳糖醒酸钟的 结构片段形成的高分子化合物W及生物大分子酸根形成的新的祕盐类化合物。
[0003] 胶体果胶祕能在水中形成稳定的胶体分散系，在人工胃液中形成凝胶，具有较强 的胶体特性，与溃瘍表面具有很强的亲和力，促进溃瘍的愈合和炎症的消失，亦能刺激黏膜 上皮细胞分泌粘液和杀灭幽口螺杆菌化elicobacter Pylori，HP)，可在胃粘膜上形成一层 牢固的保护膜，增强胃粘膜的屏障保护作用，其显著特点在于胶体特性及与受损伤胃肠粘 膜和胃肠疾病的致病菌幽口螺旋杆菌的高选择性粘附作用。此粘附性粘附作用的强弱，与 受损伤胃肠粘膜保护作用和杀灭HP的作用呈正比关系，即此选择性粘附作用越强，对受损 伤胃肠粘膜保护作用和对幽口螺旋杆菌杀灭作用越强，越有利于根除幽口螺旋杆菌，越有 利于胃肠溃瘍的愈合和炎症的消除，越有利于降低胃肠疾病治愈后的复发率。与其它胶态 祕制剂比较，胶体果胶祕的胶体特性好，为胶体碱式构祿酸祕钟的7.4倍。但是，祕属微毒 类，祕吸收后分布于身体各处，W肾最多，肝次之，而胶黏性好的胶态祕制剂，血祕于治疗中 上升缓慢，，吸收少，可减少祕蓄积而影响肝肾。
[0004] 其次，祕属微毒类物质。祕吸收后分布于身体各处，W肾最多，肝次之。大部分胆存 在体内的祕，在数周W至数月内方可由尿排出。
[000引基于上述原因，因严格控制祕每次的服用量，尽量减少祕蓄积而中毒。
[0006] 目前在胶体果胶祕原料药主要参照标准为《中国药典》2010年版第二部关于胶体 果胶祕规定，但未规定其特性黏数的控制范围。
[0007] 另外，标准号为WS1-(X-104)-96Z胶体果胶祕新药转正标准规定了原料药胶体果 胶祕的药品标准，但对胶体果胶祕原料药中特性黏数的标准未做规定，并且对于不同的胶 体果胶祕药物组合物，其剂型不同，其特性黏数的标准不同，疗效也不同。
[000引申请号为201110300984.1的中国专利提出了胶体果胶祕药物组合物的质量检测 方法，针对现行的胶体果胶祕及其药物制剂的质量控制方法，存在对与疗效有关的指标质 控不够严谨，W致产生对疗效较差的产品可控性差的问题。增加了特性黏数、均匀性、半乳 糖醒酸含量测定项目及指标，有效的保证产品的临床疗效，但未对其中各技术参数做更为 细致的研究，W至于本领域技术人员无法更进一步提高胶体果胶祕的疗效。
【发明内容】
[0009] 本申请的目的在于提供一种胶体果胶祕药物组合物，其剂型为干混悬剂。
[0010] 本申请的另一个目的在于提供一种胶体果胶祕药物组合物的质量控制方法，弥补 现有技术中胶体果胶祕制剂对于质量控制的空白，提高胶体果胶祕制剂的质量，为产品临 床用药的安全、有效提供保证。
[0011] 本申请的第=个目的在于提供一种控制胶体果胶祕药物组合物安全性的方法。
[0012] 为实现本申请的目的，可W通过W下方式实现：
[0013] 本申请胶体果胶祕干混悬剂的成分及含量配比如下：
[0014] 胶体果胶祕（W祕计）：130-160份;填充剂420-460份;絮凝剂10-20份。
[0015] 其中填充剂可选甘露醇。
[0016] 絮凝剂可选憐酸氨二钢。
[0017] 本申请中还可加入甜菊素，澄油香精中的一种或两种，作为矫味剂。
[0018] 优选的，本申请各组分的重量比为：
[0019] 胶体果胶祕（W祕计)150份;甘露醇455份;憐酸氨二钢15份。
[0020] 本申请的技术方案为：
[0021 ]对胶体果胶祕药物组合物的特性黏数进行质量控制。
[0022] 其中，该药物组合物特性黏数的测定方法按照《中国药典》2010年版二部附录VIG 黏度测定法中的第=法进行测定。
[0023] 其测定方法为，精密称取胶体果胶祕干混悬剂50mg，置于100mL容量瓶中，加水约 30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度摇匀，用3号垂烙玻璃漏斗滤过，弃去初 滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计（中国药典2010年版二部附录VIG黏度测 定法中的第=法)的球B内，将黏度计垂直固定于恒溫(25°c±〇.rc)水浴中，并使水浴的液 面高于球C，放置15分钟后，将管口 1、3各接一乳胶管、夹住管口 3的胶管，自管口 1处抽气，使 供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口 3，再放开管口 1，使供试品溶液在管内 自然下落，用秒表准确记录液面至测定线mi下降至测定线m2处的流出时间，重复测定两次， 两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T);取经3号垂 烙玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间（To);计算特 性黏数h]。
[002引式中C为供试品溶液中祕的浓度，g/ml。
[0026] 所述药物组合物特性黏数的控制指标为不低于1000。
[0027] 优选的，本申请质量控制方法所得的胶体果胶祕药物组合物所具有的技术指标为
[0028] 1)所述药物组合物性状应为微黄色粉末或颗粒;气芳香，味甜；
[0029] 2)所述药物组合物碱度pH值应为8.5~10.5，
[0030] 3)所述药物组合物减失重量不得过2.0% ;
[0031] 4)所述药物组合物沉降体积比不得低于0.9
[0032] 5)每1.46g药物组合物中半乳糖醒酸含量为不低于0.4g;
[0033] 6)所述药物组合物的规格150mg，W祕计；
[0034] 7)所述药物组合物的有效期36个月。
[0035] 所述技术指标均按照《中国药典》2010年版第二部及其附录中相关内容进行测定。
[0036] 本申请还对上述质量控制方法所得的胶体果胶祕药物组合物的安全性进行控制， 其方法为:对所述药物组合物的特性黏数和祕离子含量均匀度进行控制。
[0037] 其中，所述胶体果胶祕药物组合物中特性黏数的控制方法照《中国药典》2010年版 二部附录VIG黏度测定法中的第=法进行测定；
[0038] 所述药物组合物中祕离子含量均匀度的控制方法照中国药典2010年版二部附录X E含量均匀度控制方法，其具体方法为：
[0039] (1)祕离子含量的测定取本申请所述胶体果胶祕药物组合物10袋，每袋1.46g，置 500ml锥形瓶中，加入硝酸溶液IOml，硝酸溶液中浓硝酸和水的体积比为1: 2，加热使溶解， 再加水300ml与二甲酪澄指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钢滴定液(0.05mol/L)滴定至黄色； 每1ml的乙二胺四醋酸二钢滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的祕(Bi)，
[0040] (2)祕离子含量均匀度的计算求10袋胶体果胶祕药物组合物祕离子含量的平均值 和标准差S，W及标示量与均值之差的绝对值AU= 1100-平均值I )，计算A+1.8S的数值。
[0041] 经过测定，所述胶体果胶祕药物组合物中祕离子含量应为标示量的90-110%，含 量均匀度的范围应为A+1.8S不大于5。
[0042] 另外，为保证本申请所述胶体果胶祕药物组合物更易于成型，本申请所述胶体果 胶祕药物组合物的减失重量也可为不得超过3.0% ;而经动物实验表明，当所述胶体果胶祕 药物组合物的祕离子含量均匀度A+1.8S为5左右时，无任何不良影响，因此，所述胶体果胶 祕药物组合物的祕离子含量均匀度也可控制在A+1.8S不大于5.02。
[0043] 本申请的有益效果是：
[0044] 1、本申请通过控制胶体果胶祕药物组合物的特性黏数，保证本申请胶体果胶祕制 剂的临床疗效，使本申请产品质量标准更加科学合理可控。
[004引2、经大量试验研究表明，本申请胶体果胶祕药物组合物特性黏数不低于1000时， 所述药物的粘附性作用相对较强，对受损伤的胃肠粘膜保护作用和灭杀幽口杆菌的作用也 越强，有利于根除幽口螺旋杆菌、愈合胃肠溃瘍和消除炎症，W及降低胃肠疾病治愈后的复 发率。
[0046] 3、对胶体果胶祕药物组合物中的祕离子的含量均匀度进行测定，增加了提高胶体 果胶祕药物组合安全性的指标，弥补了现有技术中只通过测定祕离子含量来判断胶体果胶 祕W及药物组合物的安全性而导致的可能因祕离子含量均匀性不达标所带来的潜在副作 用。
[0047] 4、通过控制所述胶体果胶祕药物组合物中特性黏数不低于1000,胶体果胶祕（W 祕计）的祕离子含量均匀度A+1.8S不大于5或不大于5.02，避免毒副反应的发生，实现对产 品的质量可控，进一步提高了胶体果胶祕药物组合物的安全性，对提高该产品及制药行业 的技术进步将会产生重大影响，将会在胶