一种琥珀酸多西拉敏新晶型及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属医药领域，具体涉及一种乙醇类抗组胺药物琥珀酸多西拉敏的新晶型及 其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 琥珀酸多西拉敏属乙醇类抗组胺药物，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇 静安眠作用，其适用于多种过敏性皮肤病、枯草热、过敏性鼻炎、哮喘性支气管炎等；由于其 可通过抑制中枢神经系统来产生睡意，因此也被用来作为安眠药针对失眠的短期性治疗。
[0003] 1978年10月FDA批准CHATTEM公司的琥珀酸多西拉敏25mg片剂上市，用于帮助 减轻入睡困难。1979年成为OTC (非处方药）。1996年9月批准，2004年8月LNK公司作 为仿制药正式上市。琥珀酸多西拉敏作为辅助治疗睡眠的OTC抗组胺药物，其临床安全有 效、总体反应率高、耐受性好。
[0004] 现有的琥珀酸多西拉敏的文献多局限于合成工艺，而尚未有晶型的报道。近年来， 药物分子的多晶型现象越来越引起科学家的注意。由于不同的多晶型态在稳定性、解离度、 生物利用度上等有着很大的差别，因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究，以 确保获得最佳的晶形，从而获得更高的稳定性、解离度、生物利用度等，从而产生更高的生 物活性。CN201310456159和CN201010275180等专利公开了琥珀酸多西拉敏的合成路线，在 实施例中制备得到的琥珀酸多西拉敏的熔点在lore~103°C范围内，但没有公开该晶型 的X粉末射线衍射（XRPD)图谱也未报道琥珀酸多西拉敏可以何种晶型形式存在。本发明 的目的之一在于公开了一种易于制备、稳定性好、纯度高、重现性好的琥珀酸多西拉敏晶型 A及其制备方法。对琥珀酸多西拉敏的工业化生产具有重要意义。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一种稳定性好、纯度高、重现性好的式（I)琥珀酸多西拉敏的结晶 形态，以下称为晶型A，还公开了琥珀酸多西拉敏晶型A的制备方法。
[0007] 本发明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A的X射线粉末衍射图在11.0° (±0.2° )、 11.5 ° (±0.2 ° )、11.9 ° (±0.2 ° )、12.6 ° (±0. 2 ° )、16.8 ° (±0.2 ° )、 17.3 ° (±0. 2 ° )、18· 5 ° (±0. 2 ° )、19· 6 ° (±0. 2 ° )、20. 1 ° (±0.2 ° )、 20.5° (±0. 2 ° )、21· 4 ° (±0. 2 ° )、21· 6 ° (±0. 2 ° )、22· 3 ° (±0. 2 ° )和 24.3° (±0.2° )2Θ角有特征峰。
[0008] 进一步的，使用Cu-Κα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，具有以下特征峰，其 2 Θ角度值及相对强度如下表所示：
[0010] 本发明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A具有如附图1所示的X粉末衍射图谱。
[0011] 本发明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A，如图3所示，差示扫描量热法分析图谱显示 在约105. 8~106. 5°C处有吸热峰，表明其在约105. 8°C左右开始熔融，出现吸热峰。
[0012] 本发明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A具有如图2、图3所示的热重分析图谱和差示 扫描量热法分析图谱。
[0013] 本发明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A具有如图4所示的红外吸收光谱，其 在 23421. 4,3029· 2,2975· 5,2937· 4,2888· 0,2464· 8, 1913. 9,1721. 0,1625. 6,1471. 9， 1421. 9,1313. 5,1181. 2,995· 3,926· 9,702· 8,627· 6 处有吸收峰。
[0014] 本发明同时提供一种制备琥珀酸多西拉敏晶型A的方法，该方法包括：
[0015] (a)将琥珀酸多西拉敏加热溶于一种溶剂中，配置成饱和溶液；所述有机溶剂选 自乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯；
[0016] (b)缓慢降至0-30°C，析出固体，过滤干燥得到琥珀酸多西拉敏新晶型A。
[0017] 本发明所述以上两种制备方法，步骤（b)中使用的溶剂量与步骤（a)中所用溶剂 量体积比为（1.5-10) :1，优选（2-5) :1。
[0018] 本发明所述以上两种制备方法，步骤（a)加热温度为40_70°C，步骤（b)析晶温度 为 0-25°C。
[0019] -种药用组合物，该组合物包含药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体与琥珀酸多 西拉敏晶型A化合物相混合。
[0020] 所述琥珀酸多西拉敏晶型A在生产抗组胺药物或者生产用于预防、治疗过敏性皮 肤病、枯草热、过敏性鼻炎、哮喘性支气管炎、失眠药物的用途。
[0021] 本发明所提供的制备琥珀酸多西拉敏晶型A的方法，操作简单、重现性好，得到晶 型A纯度高、稳定性好，可满足大规模工业化生产。
【附图说明】
[0022] 图1为琥珀酸多西拉敏晶型A的X粉末衍射图谱；
[0023] 图2为琥珀酸多西拉敏晶型A的热重分析图谱；
[0024] 图3为琥珀酸多西拉敏晶型A的差示扫描量热法分析图谱；
[0025] 图4为琥珀酸多西拉敏晶型A的红外吸收光谱。
【具体实施方式】
[0026] 以下【具体实施方式】可以对本发明的内容做出更为详细的说明，但本发明的保护范 围不局限于以下具体实施例。凡是基于本
【发明内容】
所实现的技术、工艺均属于本发明的范 围。
[0027] -、琥珀酸多西拉敏制备琥珀酸多西拉敏制备方法如下反应方程式所示：
[0029] 将20g的2-吡啶基苯基甲基甲醇溶解于IOOmL二甲苯中，通入氮气保护，0-5°C下 加入22. 2g氨基钠，搅拌15-30分钟，加入107g二甲氨基氯乙烷盐酸盐，0-5°C搅拌15-30 分钟，缓慢升温至140°C，回流搅拌反应lh，反应完毕降温至0-5°C，滴加20-30 %氯化铵 50ml，搅拌30分钟，静置分层，弃去水层，加入3-5 %稀盐酸30ml，充分混合15分钟，静置分 层，弃有机相，水相加入30ml，20-30%碳酸钠水溶液和IOOmL乙酸乙酯，充分混合后静置分 层，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，抽滤减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到N，N-二甲基-2-[l-苯 基-1-(2-吡啶）乙氧基]乙胺黄色油状物26.6g。将26g的N，N-二甲基-2-[l-苯 基-1-(2-吡啶）乙氧基]乙胺于20-30°C溶于IOOmL丙酮（体积比1:1)