含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一类含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物及其制备方 法和应用。
【背景技术】
[0002] 近年来，由于抗菌药物的不合理使用及多重耐药菌在医院内传播的增加，使得细 菌耐药性发展迅速，由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)、耐万古霉素肠球菌（VRE)、多重 耐药的鲍曼不动杆菌（MDR-AB)和多重耐药的结核杆菌（MDRMT)等耐药菌引起的医院内和 社区性感染，严重威胁着患者和居民的健康和生命安全。对抗耐药菌，特别是对抗多重耐 药的革兰氏阴性菌已成为21世纪全世界医学界共同面对的最大难题之一。与此对应的新 抗菌药的发现速度远没有跟上耐药菌的发展速度，近20年针对革兰氏阳性耐药菌的上市 新药只有两种-达托霉素和利奈唑酮，没有针对多重耐药的革兰阴性菌的药物上市。临床 对多重耐药阴性菌感染多采用多种抗生素的联合用药来治疗，这无疑会带来交叉耐药的危 险。
[0003] NDM-I是一种超级抗药性基因，目前部分革兰氏阴性耐药菌带有该抗药性基因， 这种基因能编码合成一种酶，使所有的β_内酰胺抗菌素几乎完全失去效力，包括最新一 代的碳青霉烯类抗菌素美罗培南和亚胺培南。现在，除了替加环素和粘菌素外，这种带有 NDM-I基因的细菌是无药可治，在部分患者身上，甚至还出现对这两种药耐药的菌株。此外， 研究发现，编码NDM-I酶的基因不仅存在于细菌拟核的基因组中，还出现在细菌的质粒上 (一种容易在细菌间发生交换的环状DNA)，这使得此基因能很容易地在不同菌株间传播， 这种耐药基因的可传递性使得对抗生素敏感的细菌获得耐药性，如若与其它耐药性叠加， 将大大增加抗菌治疗的困难。更令人担忧的是带NDM-I基因的细菌在社区环境中广泛存 在。而随着抗生素滥用，这些带NDM-I细菌在没有竞争压力下而快速繁殖出超级耐药菌，一 旦在全球散播，人类将面临无药可救的境地。
[0004] 由此可见，研究开发新型的具有新结构类型或新作用机制的强抗革兰氏耐药菌的 药物，特别是具有抗带NDM-I基因耐药菌活性的药物刻不容缓，意义重大。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物及其可药用盐，其具有抗耐药 菌的活性。
[0006] 本发明还提供一种上述含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物及其可药用盐的制备方 法，合成路线简单，成本较低。
[0007] 本发明还提供了上述含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物及其可药物盐在制备抗菌 药物中的应用，具有强的抗革兰氏阳性和阴性耐药菌的活性，在抗革兰氏阴性NDM-I耐药 菌方面更有其独特的效果。
[0008] 本发明还提供一种抗菌药物组合物，包括上述含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物及 其可药物盐作为活性成分。
[0009] 本发明一方面提供了一种含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物或其可药用盐，其具有 式[1]的结构：
[0011] 其中，
[0012] R1和R2独立地选自经取代或未经取代的C1 _ 12直链烷基、C3 _ 12支链烷基或C3 _ 12 环烷基；或者R1和R2与连接它们的N组成经取代或未经取代的3-6元环；R3独立地选自氢、 卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基或低级取代胺基。
[0013] 其中，"低级卤代烷基"指碳原子数为1-6个的卤代烷基，"低级烷氧基"指碳原子 数为1-6个的烷氧基，如甲氧基，乙氧基等，"低级取代胺基"指碳原子数为1-6个的取代胺 基，取代基例如为卤素、羟基等。
[0014] 根据本发明提供的含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物或其可药用盐，R1和R2独立地 选自经取代或未经取代的C 1 _ 6直链烷基、C3 _ 6支链烷基或C3 _ 6环烷基。
[0015] C^6直链烷基例如可列举甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚 基等；
[0016] C3 _6支链烷基例如可列举异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、异己基等；
[0017] C3_6环烷基例如可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0018] 根据本发明提供的二脒类衍生物或其可药用盐，R1和R2独立地选自经含氧基团或 含硫基团取代的C 3 _ 12直链烷基、C3 _ 12支链烷基或C3 _ 12环烷基。所述含氧基团选自羟基、 酸基、竣基、甲氧基等，所述含硫基团选自疏基，横酸基等。
[0019] 根据本发明提供的二脒类化合物或其可药用盐，RpR2可以与连接它们的N原子以 及除所述N原子以外的其他杂原子组成3-6元环。如R 1和R2与连接它们的N组成经取代 或未经取代的3-6元环上至少还具有0或S。在本发明的一个实施例中，R^R 2可以与连接 它们的N原子以及0原子组成吗啉环。
[0020] 根据本发明提供的二脒类化合物或其可药用盐，R1和R2与连接它们的N组成经取 代或未经取代的3-6元环可包括如下式[2]-[8]所表示的基团：
[0021]
[0023] 作为非限定性的示例，本发明提供的含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物可以例如：
[0024] 1，4_双-[6_(N'，N'-二甲基脒基）吲哚-2-基]苯
[0025] 1，4_双-[6_(N'，N'-二乙基基脒基）吲哚-2-基]苯
[0026] 1，4_双-[6-W -甲基-乙基脒基）吲哚-2-基]苯
[0027] 1，4_双-[6_(N'-甲基-N'-丙基脒基）吲哚-2-基]苯
[0028] 1，4_双-[6_(N'-甲基-N'-异丙基脒基）吲哚-2-基]苯
[0029] 1，4_双-[6_(N'-甲基-N'-环丙基脒基）吲哚-2-基]苯
[0030] 1，4-双-[6-(Ν'-杂环丁基脒基）吲哚-2-基]苯
[0031] 1，4_双-[6-(Ν'-环戊基脒基）吲哚-2-基]苯
[0032] 1，4-双-[6-(Ν'-吗啉基脒基）吲哚-2-基]苯
[0033] 1，4-双-[6-(Ν' -4-甲基哌嗪基脒基）Π 引哚-2-基]苯
[0034] 1，4-双-[6-(Ν' -4-吡咯烷1-基哌啶基脒基）Π 引哚-2-基]苯
[0035] 1，4-双-[6-(Ν' -2, 5-二氢吡咯基脒基）吲哚-2-基]苯
[0036] 1，4_双-[6_(Ν' -1,2, 3, 6-四氢吡啶基脒基）吲哚-2-基]苯
[0037] 本发明提供的具有式[1]结构的含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物的可药用盐，为 该二脒类衍生物与酸发生成盐反应的产物。所述酸可以为制药领域常规的酸，可以是无机 酸，例如盐酸、氢溴酸或硫酸等；或者为有机酸，例如乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠 檬酸、苯甲酸、甲磺酸或对苯甲酸等。
[0038] 本发明的另一方面提供上述含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物或其可药用盐的制 备方法，包括以下步骤：
[0039] 4-甲基-3-硝基苯乙腈和对苯二甲醛在弱碱条件下反应生成4, 4' -双-[2-硝 基-4-腈基苯乙烯基）]苯；
[0040] 在还原剂的存在下，将4, 4'-双-[2-硝基-4-腈基苯乙烯基）]苯环化生成 1，4-双-(6-腈基吲哚-2-基）苯；
[0041] 将1，4-双-(6-腈基吲哚-2-基）苯进行酸化处理，并与设定的仲胺R1R2NH反应， 生成具有式[1]结构的含双脒基吲哚苯的二脒类衍生物，经成盐反应即得到相应的可药用 盐，其中R 1和R2如前述定义。
[0042] 具体合成过程可以描述如下：
[0044] 上述合成路线中，
[0045] 过程a :4_甲基-3-硝基苯乙腈（化合物1)和2, 4-苯二甲醛（化合物2)作为反 应物在例如环丁砜的溶剂中，弱碱性条件下加热反应，得到4, 4' -双-[2-硝基-4-腈基苯 乙烯基）]苯（化合物3);可提供弱碱性条件的化合物例如可为哌啶，可将反应物加热至例 如 130-160°C。
[0046] 过程b :将过程a所得到的化合物3环化，例如，在亚磷酸三乙酯中加热回流，原料 反应完全后，冷却，加水过滤，得到4,4' -双-[2-(6-腈基吲哚基）]苯（化合物4)。
[0047] 过程c及d :化合物4先经酸化处理，例如可采用盐酸等，在50°C左右加热反应 3-5d，进一步将酸化后所得的产物与仲胺（R1R 2NH)进行反应直至反应物反应完全，例如 10-30h，在二个吲哚环上同时生成二脒衍生物，得到具有下述式（1)结构的二脒类衍生物， 其中Rl和R2如前述定义。根据设计需要，进一步经成盐反应即得到相应的可药用盐。
[0049] 式[1]中基团R1R2N-)的具体示例可如表1所示：
[0050] 表 1
[0052] 表1中化合物名称为：
[0053] 5&:1，4-双-[6-(以，-二甲基脒基）吲哚-2-基]苯；
[0054] 5b : 1，4_双-[6-(Ν'-甲基-N'-乙基脒基）吲哚-2-基]苯；
[0055] 5c :1，4_双-[6-(Ν'-杂环丁基脒基）吲哚-2-基]苯；
[0056] 5d :1，4_双-[6_(Ν'-环戊基脒基）吲哚-2-基]苯；
[0057] 5e :1，4-双-[6