线粒体组合物及其用途的制作方法

专利名称：：线粒体组合物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明的各方面通常涉及靶向线粒体的组合物及其使用方法。
背景技术：
：肌酸或2-(甲脒基-甲基-氨基)乙酸(2-(carbamimidoyl-methyl-amino)aceticacid)是一种天然存在的含氮有机酸，其在脊椎动物的肝脏中合成并有助于向肌肉和神经细胞提供能量。肌酸是通过涉及GAMT(胍基乙酸N-甲基转移酶，也被称为甘氨酸脒基转移酶)的两步酶促过程，经由使用S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体进行的胍基乙酸盐甲基化作用，由氨基酸精氨酸、甲硫氨酸和甘氨酸合成的。胍基乙酸盐本身是在肾脏中由氨基酸精氨酸和甘氨酸形成的。一旦在肝脏中产生或通过消化获得，肌酸就储存在诸如肌肉和脑的细胞中。线粒体酶肌酸(磷酸)激酶催化ATP的磷酸盐向肌酸的转移，产生磷酸肌酸。此反应是可逆的，以致于当能量需求高时(例如在肌肉发力或脑活动过程中)，磷酸肌酸将其磷酸盐给予ADP以产生ATP。肌酸和磷酸肌酸两者存在于肌肉、脑和血液中。正常的混合膳食提供大约l_2g/天的肌酸，最高来源是肉类食品(Persky和GABrazeau,PharmacolRev,53:161_176(2001))。肌酸用于线粒体病症的基本原理是增加磷酸肌酸(PCr)储存以及由此预防由于受干扰的线粒体功能而可能发生的ATP耗竭。已显示患有线粒体肌病的患者具有肌肉中的PCr的减少和脑中的减少的PCrATP比(ElefT等人，ProcNatlAcadSciUSA,813529-3533(1984)；Montagna等人，AnnNeurol31:451-452(1992)；Radda等人，BiochimBiophysActa，7115-19(1995))。对健康对照受治疗者和运动员的研究已经证明当肌肉肌酸含量低时补充肌酸是最有效的(Harris等人，ClinSci(Lond)83:367-374(1992))。在对患有线粒体病症的患者的短期研究中，补充肌酸改善了高强度的厌氧和有氧活动，但对低强度的有氧活动无效(Tarnopolsky等人，MuscleNerve201502-1509(1997))0虽然，肌酸用于线粒体病症的长期有益作用尚不清楚，但尚未有报导的剂量高达330g/天的副作用(Harris等人，ClinSci(Lond)83367-374(1992))。肌酸是有效的线粒体呼吸的激动剂(Walsh等人，JournalofPhysiology,537(Pt3):971-978(2001))。磷酸肌酸(PCr)是重要的线粒体ADP刺激呼吸的调节剂。PCr降低了线粒体呼吸对ADP的敏感度而Cr具有相反的作用。在从静止到高强度运动的转换过程中，PCr/Cr比的降低将有效地增加线粒体呼吸对ADP的敏感度。在对脑片培养物的实验中，20mM肌酸足以刺激线粒体活动(Li等人，Cell119:873-887(2004))。就操纵线粒体形态来说，肌酸治疗增加了突触后致密物质(post-synapticdensity)以及树突棘和神经元突触的活动依赖的形态可塑性。因此，线粒体功能的药理学增强显著增加了神经元功能和总体代谢健康。本发明的一个目的是提供用于治疗或减轻线粒体病症的至少一种症状的靶向线粒体的化合物。另一个目的是提供通过施用可操作地连接到线粒体靶向部分的线粒体代谢物来治疗线粒体病症的方法。发明概述提供了用于治疗线粒体病症的组合物和方法。所述组合物包括具有例如亲脂性阳离子的线粒体靶向部分的化合物。某些化合物对于增加宿主如哺乳动物内的磷酸肌酸/肌酸的比是有效的。其它化合物减少了宿主内的磷酸肌酸/肌酸的比。一种示例性的化合物是由以下结构或其药学上可接受的盐或前药所定义的其中R1是H或磷酸盐且双键位于N1和C1之间或位于N2和C1之间；R2是线粒体靶向部分；R3是烃基、烃基芳基、烃基杂芳基间隔基、可裂解的连接体或不存在；R4是H或烃基、芳基、或杂芳基；以及R5是烃基、芳基、或杂芳基；或N1、C1与N3—起形成含有至少5个原子的杂环，其中N1、N3和R「R5是如上面所定义的，或N3与R5—起形成含有至少四个原子的杂环。如果所述双键位于C1和N2之间，则正电荷通常将位于N2上。如果所述双键位于C1和N1之间，则正电荷通常将位于N1上。代表性的化合物包括式Ib和Ic的那些化合物。(三苯基磷鐺基)甲基N-[氨基(亚氨基)甲基]-N_甲基甘氨酸酯((triphenylphosphonio)methylN-[amino(iminio)methyl]-N-methylglycinate)(三苯基磷鐺基)甲基N-[氨基(亚氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸酯磷酸盐还提供了包含线粒体靶向部分的肌酸类似物。可以被改性以包含线粒体靶向部分的代表性的肌酸类似物包括但不限于环肌酸(1-羧甲基-2-亚氨基四氢咪唑)、N-磷酸肌酸(N-磷酰基肌酸)(N-phosphorocreatine(N-phosphorylcreatine))、环磷酸肌酸(3-磷酷基_1_幾甲基_2_亚氛基四氧味唾)(cyclocreatinephosphate(3_phosphoryl_l_carboxymethyl-2-iminoimidazolidine))、1-羧甲基_2_氨基咪唑、1-羧甲基_2，2-亚氨基甲基四氢咪唑、1-羧乙基-2-亚氨基四氢咪唑、N-乙基N-脒基甘氨酸和b-胍基丙酸。可以可操作地连接到线粒体靶向部分的另外的化合物包括但不限于叶酸盐/叶酸、琥珀酸盐、乳清酸盐、尿苷、胞苷、丙酮酸盐、维生素A/视黄酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、NADH、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)、NADPH、抗坏血酸、叶酸盐、腺苷、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷三磷酸(ATP)、腺苷一磷酸(AMP)、甘油、二醇二氮烯翁(nonoate)、S_腺苷甲硫氨酸(s-adenosylemthionine)(SAM)、环磷酸鸟苷(cGMP)、环腺苷磷酸(cAMP)、棕榈酸盐、乙酰-1-肉碱、α-硫辛酸、心磷脂、胆固醇、乙酰辅酶Α、乙酰辅酶A-SH、丙二酸单酰辅酶AOiialohyl-CoA)、谷氨酸盐、亚甲蓝、抗坏血酸盐、亚硝酸盐、α-酮戊二酸、乙酸盐、乙醛、硫辛酸(Iipoate)、谷胱甘肽、甘油醛-3-磷酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、延胡索酸盐、麦角钙化醇、胆钙化醇、生物素、丙戊酸盐/丙戊酸、磷酸烯醇丙酮酸、葡萄糖、葡糖-6-磷酸、果糖、果糖-6-磷酸、果糖-1，6-二磷酸、糖原、尿苷二磷酸葡萄糖、葡糖-1-磷酸、谷氨酰胺、葡糖胺及类似物。本文所描述的化合物可以具有一个或多个手性中心并因此以一种或多种立体异构体形式存在。这样的立体异构体可以单一对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或外消旋混合物形式存在。含有所公开化合物中的一种或多种的组合物可被用来治疗线粒体病症。可被治疗的线粒体肌病包括卡恩斯-塞尔综合征、利氏综合征、线粒体DNA缺失综合征(MDS)、线粒体脑肌病伴乳酸性酸中毒和卒中样发作(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERKF)、线粒体神经消化道脑肌病(MNGIE)、神经病伴共济失调和视网膜色素变性(NARP)以及进行性眼外肌麻痹(PEO)。此外，该化合物可被用来治疗关节炎、充血性心力衰竭、废用性萎缩、回旋状萎缩、亨廷顿病以及麦卡德尔病的一种或多种症状。发明详述I.定义在描述所公开主题和要求所公开主题的权利时，将根据下面陈述的定义来使用以下术语。应注意，如在此说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数对象，除非文中另外清楚地指明。因此，例如，提到含有“一种化合物”的组合物包括两种或更多种化合物的混合物。还应注意，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义来使用，除非文中另外清楚地指明。如本文所使用的，“烃基”是指饱和的或不饱和的脂族基的基团，包括直链烃基、烯基或炔基；支链烃基、烯基或炔基；环烷基、环烯基或环炔基(脂环的)基团；烃基取代的环烷基、环烯基或环炔基；以及环烷基取代的烃基、烯基或炔基。除非另外指明，直链或支链烃基在其主链上具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，且更优选20个原子或更少。同样地，优选的环烷基在它们的环状结构中具有3-10个碳原子，且更优选在环状结构中具有5、6或7个碳。烃基还可以用一个或多个基团来取代，所述一个或多个基团包括但不限于卤素、羟基、氨基、硫代、醚、酯、羧基、氧代和醛基。烃基还可以含有一个或多个杂原子。术语“烯基”和“炔基”具体是指含有一个或多个双键或三键的不饱和的脂族基，其长度类似(例如C2-CJ并可能被取代成如上所述的烃基。如本文所使用的，“芳基”是指5元、6元和7元芳环、杂环、稠合芳环、稠合杂环、联芳环(biaromaticring)或联杂环(biheterocyclicring)体系，其任选地被卤素、烃基、烯基和炔基取代。从广义的定义来说，本文所使用的“Ar”包括可以含有零到四个杂原子的5元、6元和7元单环芳基，例如，苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、批唑、吡啶、批嗪、哒嗪和嘧啶以及类似物。在环状结构中具有杂原子的那些芳基还可以被称作“芳基杂环”或“杂芳族”。芳环可以在一个或多个环位置处被如上所述的取代基取代，这样的取代基例如，卤素、叠氮化物、烃基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次磷酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基(alkylthio)、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基(heterocyclyl)、芳族或杂芳族部分、一CF3、一CN或类似物。术语“Ar”还包括其中环中的至少一个是芳族的、具有两个或更多个环状环的多核环体系，在这些环中两个或更多个碳是两个邻接环所共用的(这两个环是“稠环”)，例如，其它环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。杂环的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噁唑啉基(benzoxazolinyl)、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基(benzimidazolinyl)、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基(chromenyl)、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃[2，3b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、喷嗪基、喷哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黄素基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、批咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基和咕吨基。如本文所使用的，“烷氧基羰基”是指具有以下化学式的取代基其中R是直链烃基、支链烃基或环状烃基，其中j是从约1到约12。如本文所使用的，“烷氧基脲基”是指具有以下化学式的取代基其中R8是烷氧基且R9是氢、烷氧基烃基或烷酰基，且j是从约1到约12。如本文所使用的，“烃基芳基”是指用芳基(例如，芳族基或杂芳族基)取代的烃基。术语“手性中心”是指连接了四个不同基团的碳原子。使用标准技术、选择适当的手性柱、洗脱液和有效分离一对对映体所必需的条件对本领域普通技术人员来说是众所周知的(参见例如Jacques,J.等人，"Enantiomers，Racemates，andResolutions(对映体、外消旋物及拆分)”，JohnWileyandSons,Inc.1981)。如本文所使用的，术语“对映体”是指互相为不能重叠的镜象的两个立体异构体。如本文所使用的，术语“非对映体”是指不为镜像但也不能重叠的两个立体异构体。如本文所使用的，“杂环”或“杂环的”是指经由单环或双环的环上的碳或氮连接的环状基，其含有3-10个环原子，且优选5-6个环原子，由碳原子和一至四个杂原子组成，并且任选地含有1-3个双键以及任选地用一个或多个取代基取代，每个杂原子选自由非过氧化物的氧、硫和N(Y)组成的组，其中Y不存在或是H、0、(CV4)烃基、苯基或苄基。杂环的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-叼丨唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、喷嗪基、喷哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黄素基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、批啶并噻唑、批啶基、批啶基、嘧啶基、批咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基和咕吨基。如本文所使用的，“杂芳基”是指含有五或六个环原子的单环的芳族环，其由碳原子和1、2、3或4个杂原子组成，每个杂原子选自由非过氧化物的氧、硫和N(Y)组成的组，其中Y不存在或是H、0、(C1-C8)烃基、苯基或苄基。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基(oxazoyl)、异噁唑基(isoxazoyl)、噻唑基、异噻唑基(isothiazoyl)、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)、喹啉基(或其N-氧化物)及类似物。术语“杂芳基”可以包括由约八至十个环原子的单边稠合的双环的杂环获得的基团，特别是苯衍生物或通过将丙烯、环丙烷或四亚甲基双自由基稠合至其而衍生的物质。杂芳基的实例可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基(pyraxolyl)、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基(thientyl)、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)、喹啉基(或其N-氧化物)及类似物。如本文所使用的，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“宿主”是指具有线粒体的多细胞生物，其包括但不限于诸如灵长类动物、人类、犬科动物、猫科动物、牛、猪、羊及类似动物的哺乳动物。术语“线粒体代谢物”是指这样的有机化合物，其是线粒体中的起始物质、中间体或线粒体中存在的代谢的最终产物。如本文所使用的，术语“非核细胞器”是指除细胞核之外，存在于细胞中的任何细胞膜界定结构(boundstructure)0如本文所使用的，术语“旋光异构体”等同于术语“对映体”。“可操作地连接”是指一种并置(juxtaposition)，其中组分被配置为以便进行它们的一般功能。例如，可操作地连接到化合物的线粒体靶向部分将引导所连接的化合物被定位至线粒体。该所连接的化合物在线粒体中保持生物活性。如本文所使用的，术语“细胞器”是指诸如叶绿体、线粒体和细胞核的细胞膜界定结构。术语“细胞器”包括天然的细胞器和合成的细胞器。术语邻、间和对分别适用于1，2-双取代的苯、1，3-双取代的苯和1，4-双取代的苯。例如，1，2_二甲苯和邻二甲苯这两个名称是同义的。“定位信号或序列或结构域”或“导向信号或序列或结构域”可互换地使用并且是指使分子朝向特定细胞、组织、细胞器或胞内区的信号。该信号可以是多核苷酸、多肽或碳水化合物部分或可以是足以使所连接的分子朝向所期望的位置的有机或无机化合物。示例性的细胞器定位信号包括本领域已知的核定位信号以及本领域已知的其它细胞器定位信号，例如在表1和表2中所提供的那些以及在Emanuelson等人，PredictingSubcellularLocalizationofProteinsBasedonTheirN—terminalAminoAcidSequence(根据蛋白质N-末端氨基酸序列预测蛋白质亚细胞定位)，JournalofMolecularBiology,300(4)1005-16，2000年七月21日和在Cline与Henry，ImportandRoutingofNucleus-encodedChloroplastProteins(核编码的叶绿体蛋白质的输入和发送指令)，AnnualReviewofCell&DevelopmentalBiology，12:1_26，1996中所描述的那些，这两篇文献的公开内容通过引用整体结合入本文。应理解，不需要包括表1和表2中列出的完整序列，且只要序列起到使所连接的分子朝向特定细胞器的作用，那么包括这些序列的截短的修改就在本公开内容的范围内。本公开内容的细胞器定位信号可以与表1和表2中的序列具有80%到100%的同源性。一类合适的细胞器定位信号包括在受体配体机理中不与靶细胞器相互作用的那些细胞器定位信号。例如，细胞器定位信号包括具有或给予净电荷如正电荷的信号。带正电荷的信号可用于靶向诸如线粒体的带负电荷的细胞器。带负电荷的信号可用于靶向带正电荷的细胞器。如本文所使用的，“药学上可接受的盐”是指由式I、式II和式III定义的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐来改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；以及诸如羧酸的酸性残基的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。这样的常规的无毒盐包括由诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的无机酸衍生的那些无毒盐；以及由有机酸制备的盐，例如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、扑酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、磺胺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、延胡索酸盐、甲苯磺酸盐(tolimesulfonicsalt)、萘磺酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐和羟乙磺酸盐。化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过在水中或在有机溶剂中、或在这两者的混合物中，使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计算量的适当的碱或酸反应来制备；通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可在Remington‘sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)第2O版，LippincottWilliams&ffilkins,Baltimore,MD,2000,第704页禾口“HandbookofPharmaceuticalSaltsproperties,Selection,andUse(药物盐手册‘性质、选择及应用)”，P.HeinrichStahl和CamilleG.Wermuth编辑，Wiley_VCH，Weinheim，2002中找到。如在本文中通常使用的，“药学上可接受的”是指适合于与人类和动物的组织接触使用而没有与合理的受益/风险比相应的过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，在可靠的医学判断的范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所使用的，“前药”是指以无活性的(或非常低活性的)形式被施用的药理学物质(药物)。一旦被施用，前药就在身体内(体内)被代谢为活性化合物。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指等份的对映体的混合物。如本文所使用的，术语“立体异构体”是指由相同原子构成的化合物，其具有相同键序、但具有不可互换的不同的原子三维排列。此三维结构被称为构型。如本文所使用的，“溶剂化物”是指由溶质分子与溶剂分子的相互作用形成的化合物。如本文所使用的，术语“治疗”包括减轻与特定病症或状况相关的症状、和/或预防或消除所述症状。如本文所使用的，“可裂解的连接体”是指能够将肌酸或肌酸类似物共价连接到线粒体靶向部分的分子、部分、原子或原子团。术语“连接体”可以指非肽基连接体或肽基连接体。连接体可以任选地具有用于将细胞毒素化合物共价连接到所述连接体的共价键合到其上的系链(如下面所定义的)。如本文所使用的，术语“肽基连接体”是指包括至少两种氨基酸且可以被连接到线粒体靶向部分的肽。连接体可以在羧基末端具有反应基，例如但不限于氯甲基酮。肽基连接体的肽可以通过细胞内存在的蛋白水解酶裂解。非肽基连接体的实例包括但不限于二硫键。非肽基连接体可以在没有酶的情况下(例如水解)被裂解。II.化合物A.靶向线粒体的肌酸化合物提供了经改性以便靶向线粒体的肌酸化合物。某些化合物对于增加宿主如哺乳动物内的磷酸肌酸/肌酸的比是有效的。一种示例性的化合物是由以下结构或其药学上可接受的盐或前药定义的其中R1是H或磷酸盐且双键位于N1和C1之间或位于N2和C1之间；R2是线粒体靶向部分；R3是烃基、烃基芳基、烃基杂芳基间隔基、可裂解的连接体或不存在；R4是H或烃基、芳基或杂芳基；以及R5是烃基、芳基或杂芳基；或N1、C1和N3—起形成含有至少5个原子的杂环，其中N1、N3和R1-R5是如上面所定义的，或N3和R5—起形成含有至少四个原子的杂环。代表性的化合物包括式Ib和式Ic的那些化合物。(三苯基磷鐺基)甲基N-[氨基(亚氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸酯(三苯基磷鐺基)甲基N-[氨基(亚氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸酯磷酸盐。含有线粒体靶向部分的合适的化合物还可以由肌酸类似物来制备，所述肌酸类似物包括但不限于在下表中显示的类似物。通常，线粒体靶向部分经由羧酸基团共价连接到肌酸或肌酸类似物。可以被改性以包含线粒体靶向部分的其它示例性肌酸类似物包括但不限于环肌酸(1-羧甲基-2-亚氨基四氢咪唑)、N-磷酸肌酸(N-磷酰基肌酸)、环磷酸肌酸(3-磷酰基-1-羧甲基-2-亚氨基四氢咪唑)、1_羧甲基-2-氨基咪唑、1-羧甲基-2，2-亚氨基甲基四氢咪唑、1-羧乙基-2-亚氨基四氢咪唑、N-乙基-N-脒基甘氨酸和b-胍基丙酸。本文所述的化合物可以具有一个或多个手性中心并因此以一个或多个立体异构体形式存在。这样的立体异构体可以单一对映体、非对映体的混合物或外消旋混合物形式存在。B.另外的化合物可以被靶向到线粒体的另外的化合物包括但不限于叶酸盐/叶酸、琥珀酸盐、乳清酸盐、尿苷、胞苷、丙酮酸盐、维生素A/视黄酸以及丙戊酸盐/丙戊酸。具有羧酸的化合物可以可操作地连接到线粒体靶向部分，如下面所论述的亲脂性阳离子。这些化合物可被用于调节线粒体活性。丙戊酸衍生物可被用于下调或抑制线粒体活性。线粒体活性的下调或抑制在治疗癫痫和精神分裂症中可以是有用的。不具有羧酸的化合物可以经化学改性为具有羧酸，所述羧酸随后可以连接到亲脂性阳离子。C.线粒体靶向部分所公开的组合物包括一个或多个线粒体靶向部分。线粒体靶向部分在本领域是已知的且包括亲脂性阳离子以及在生理条件下将正电荷传递到化合物的小分子。代表性的线粒体靶向部分包括但不限于烃基三苯基磷鐺、四苯基磷鐺、四苯紳(tetraphenylarsonium)、三苄基铵、磷鐺、聚精氨酸、聚赖氨酸以及如在Kolomeitsev等人，Tet.Let.，第44卷，第33期，5795-5798(2003)中所描述的含有一至三个甲亚氨基(carbimino)、硫亚氨基(sulfimino)、或膦亚氨基(phosphinimino)单元的离域亲脂性阳离子。合适的烃基三苯基磷鐺部分包括但不限于含有具有1至6个碳的C1-C6直链亚烃基例如亚甲基、1，2-亚乙基、亚丙基或亚丁基基团的那些烃基三苯基磷鐺部分。亲脂性阳离子是优选的线粒体靶向部分，这是因为它们可以直接穿过磷脂双层而不需要特定的摄取机理，并且它们由于大的膜电势而在线粒体内大量积累。TPP阳离子的大的疏水半径使得它相对于其它阳离子能够容易地穿过磷脂双层。在一个实施方案中，所公开的化合物包括经改性以增加疏水性的TPP衍生物。例如，靶向部分的疏水性可以通过增加碳链连接体的长度来增加，如在Asin-Cayuela等人，FEBSLett.，30571(1-3)，9-16(2004)中所描述的。不希望受一种理论的束缚，人们认为亲脂性阳离子从带正电荷的细胞区室被摄取到带负电荷的区室中，直至形成足够大的浓度梯度以使这两个区室中的分子的电化学势相等。膜电势每增加60mV，线粒体内将有约十倍的亲脂性阳离子的积累。由于质膜内部具有负的30-60mV的电势，所以亲脂性阳离子将在细胞溶质中积累5到10倍。细胞溶质中的亲脂性阳离子将在线粒体内积累，这是因为线粒体膜电势通常为约140到180mV。D.连接基线粒体靶向部分可以直接连接到所公开的化合物或通过间隔基连接到所公开的化合物。间隔基包括烃基、烃基芳基或烃基杂芳基间隔基，其链长为约C1到约C12或其子范围如C1到仏、C2到C4等。间隔基任选地被一个或多个双键和/或三键取代。在某些方面，烃基芳基和烃基杂芳基中的原子的总数是从约6到约50。间隔基可任选地包括可裂解键合或键，以便一旦化合物进入线粒体，线粒体靶向部分就可以被裂解。代表性的可裂解键合包括但不限于酰胺键、酯键和二硫键。III.制备方法烃基三苯基磷鐺阳离子的合成在本领域是已知的。参见如MPMurphy和RASmith.AnnaRevPharmacolToxicol.2007;47:629_56(2007)。本文所述的化合物可以通过使肌酸或肌酸类似物与亲脂性阳离子反应来合成。例如，肌酸或肌酸类似物中的羧酸基团可以被转变为更加亲电子的基团，例如酰基氯或酯。经改性的肌酸或肌酸类似物随后可以与三苯基磷鐺(triphenylphosphonine)反应以形成本文所述的化合物。可选择地，肌酸或肌酸类似物中的羧酸基团、或反应性更强的官能团可以与含有亲电子基团的格氏试剂反应以引入烃基或芳基间隔基。此化合物随后可以与三苯基膦反应以形成本文所述的化合物。在又一个实施方案中，卤代烃基三苯基磷鐺盐如Ph3P+(CH2)4I与肌酸化合物上的去质子化羟基反应以形成经由4-碳烃基链和醚或酯键共轭的TPP阳离子。合成本文所述的化合物的示例性的反应方案在下面显示方案1商业上可获得的肌氨酸酯盐酸盐⑴与N，N’-二-Boc-N”-三氟甲磺酰基胍的反应将提供受保护的胍(3)(Baker等人，OrgSyn.，78，91098(2002))。受保护的胍与氢氧化钠水溶液的酯水解将产生羧酸钠(4)。(4)与商业上可获得的3-溴丙基三苯基溴化憐金翁(3-bromopropyltriphenylphosphoniumbromide)(5)的反应提供相应的酉旨(6)(Schweizer和Creasy,J.Org.Chem.，36，2379-2381(1971))。所述酯在酸性条件下脱保护基将得到磷鐺盐(1)。可选择地，磷鐺盐(1)可以通过方案2或方案3中所述的合成法来制备。方案2:商业上可获得的3-溴丙基三苯基溴化磷鐺(5)与商业上可获得的Boc-肌氨酸(7)在化学计量的氢氧化钠的存在下反应以提供相应的酯(8)。使用稀HBr除去Boc基团将提供磷鐺盐(9)。磷鐺盐(9)与受保护的胍三氟甲磺酰胺(gimnidinetriflamide)的反应将提供胍(10)。最后脱保护基将产生磷鐺盐(1)。方案3:3-羟丙基三苯基溴化磷鐺(12)是使用本领域众所周知的程序由3-溴丙醇和三苯基膦来制备的(Page等人，Synlett.，1022-1024(2003)；Ceruti等人，J.Med.Chem.，35，3050-3058(1992))。醇(12)将连接到肌氨酸以形成相应的酯(13)。酯(12)脱保护基将得到磷鐺盐(1)。IV.制剂包含本文所述的化合物中的一种或多种的制剂可以使用主要由被认为是安全的和有效的材料组成的药学上可接受的载体来制备，且可以施用至个体而不会引起不希望的生物学副作用或不需要的相互作用。所述载体是除了一种或多种活性成分之外存在药物制剂中的所有组分。如本文通常所使用的，“载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填料、PH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、溶解度增强剂和包衣组合物(coatingcomposition)0载体还包括包衣组合物的所有组分，其可包括增塑剂、色素、着色剂、稳定剂和助流剂。缓释、延时释放和/或脉冲式释放剂量制剂可以按在标准参考文献中所述的来制备，所述标准参考文献例如“Pharmaceuticaldosageformtablets(药物剂型片剂)”Liberman等人编辑(NewYork,MarcelDekker,Inc.,1989)Remington-Thescienceandpracticeofpharmacy(雷明顿-药学理论与实践)，，，第20版，LippincottWilliams&ffilkins,Baltimore，MD，2000禾口“Pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems(M^l剂型与药物传递系统)，，，第6版，Ansel等人，(Media,PA=Williamsandffilkins,1995)。这些参考文献提供了关于用于制备片剂和胶囊以及片剂、胶囊和颗粒剂的缓释剂型的载体、材料、设备和工艺的信息。合适的包衣材料的实例包括但不限于纤维素聚合物例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物及共聚物、和商业上可获得的商品名为EUDRAGIT(RothPharma,Westerstadt，Germany)的甲基丙烯酸树脂、玉米醇溶蛋白、虫胶和多糖。此外，包衣材料可以包含常规载体例如增塑剂、色素、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂和表面活性剂。存在于包含药物的片剂、小球、颗粒剂或微粒中的任选的药学上可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂和表面活性剂。稀释剂也称“填料”，其对于增加固体剂型的松密度(bulk)以便为片剂的压缩或小球和颗粒剂的形成提供实用的尺寸来说通常是必需的。合适的稀释剂包括但不限于二水磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预糊化淀粉、二氧化硅(siliconedioxide)、氧化钛、硅酸铝镁和糖粉。粘合剂用于为固体剂量制剂赋予粘聚性，并因此确保片剂或小球或颗粒剂在形成剂型之后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于淀粉、预糊化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然树胶和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶、藻酸钠、包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素的纤维素、和硅酸镁铝、以及合成聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烃基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂用于促进片剂的制备。合适的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯(glycerolbehenate)、聚乙二醇、滑石和矿物油。崩解剂用于促进剂型在施用后崩解或“分解”，且通常包括但不限于淀粉、淀粉乙醇酸钠(sodiumstarchglycolate)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预糊化淀粉、粘土、纤维素、藻蛋白碱、树胶或交联聚合物如交联PVP(来自GAFChemicalCorp的PolyplasdoneXL)。稳定剂用于抑制或延迟药物分解反应，所述分解反应包括例如氧化反应。表面活性剂可以是阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂或非离子型表面活性剂。合适的阴离子型表面活性剂包括但不限于含有羧酸盐离子、磺酸盐离子和硫酸盐离子的那些阴离子型表面活性剂。阴离子型表面活性剂的实例包括长链的烃基磺酸和烃基芳基磺酸的钠盐、钾盐、铵盐例如十二烷基苯磺酸钠；二烃基磺基丁二酸钠例如十二烷基苯磺酸钠；二烃基磺基丁二酸钠例如二-(2-乙基亚硫酰)磺基丁二酸钠(sodiumbis-(2-ethylthioxyl)-sulfosuccinate)；以及烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。阳离子型表面活性剂包括但不限于季铵化合物例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰油胺。非离子型表面活性剂的实例包括乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、脱水山梨糖醇丙烯酸酯(sorbitanacylate)、丙烯酸蔗糖酯(sucroseacylate)、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨糖醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-iooo十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、Poloxamer401、硬脂酰单异丙醇酰胺(stearoylmonoisopropanolamide)和聚氧乙烯氢化牛脂酰胺。两性表面活性剂的实例包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸盐(myristoamphoacetate)、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。如果需要，片剂、小球、颗粒剂或微粒还可以含有少量的无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、染料、PH缓冲剂或防腐剂。A.其它活化剂所述组合物任选地含有一种或多种另外的活化剂。合适类别的活化剂包括但不限于抗生素剂、抗微生物剂、抗痤疮剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、留体抗炎剂、非留体抗炎剂、麻醉剂、止痒剂、抗原虫剂、抗氧化剂、抗组胺剂、维生素和激素。1.抗生素代表性的抗生素包括但不限于过氧化苯甲酰、羟甲辛吡酮(octopirox)、红霉素、锌、四环素、三氯生、壬二酸及其衍生物、苯氧乙醇和苯氧丙醇(phenoxyproponol)、乙酸乙酯、克林霉素和甲氯环素；sebostat例如黄酮类(flavinoid)；α羟基酸和β羟基酸；以及胆汁盐例如鲨胆留醇硫酸盐及其衍生物、脱氧胆酸盐和胆酸盐。抗生素可以是抗真菌剂。合适的抗真菌剂包括但不限于克霉唑、益康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑、布替萘芬、萘替芳、特比萘芬、十一烯酸(undecylinicacid)、托萘酯和制霉菌素。在一个实施方案中，抗生素的浓度按重量计，是最终组合物的从约0.01%到约20%，优选地从约1%到约15%，更优选地从约6%到约12%。2.非甾体抗炎剂非甾体抗炎剂的代表性的实例包括但不限于昔康类(oxicams)，例如吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康；水杨酸酯类(salicylates)，例如阿司匹林、双水杨酸、扑炎痛、三柳胆镁(trilisate)、痛热宁(safapryn)、可溶解的阿司匹林(solprin)、二氟尼柳和芬度柳；乙酸衍生物，例如双氯芬酸、芬氯酸、消炎痛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛(acematacin)、芬替酸、佐美酸、clindanac、奥昔平酸、联苯乙酸和酮咯酸；芬那酸类(fenamates)，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸；丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬(indopropfen)、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸(tiaprofenic)；批唑类，例如保泰松、羟基保泰松、戊烯保泰松、阿扎丙宗和三甲保泰松。还可以使用这些非留体抗炎剂的混合物以及这些药剂的皮肤病学上可接受的盐和酯。例如，氟芬那酸衍生物依托芬那酯对于局部施用是特别有用的。在一个实施方案中，非留体抗炎剂的浓度按重量计，是最终组合物的从约0.01%到约20%，优选地从约1%到约15%，更优选地从约6%到约12%。3.甾体抗炎剂留体抗炎药的代表性实例包括但不限于皮质留类例如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基地塞米松、地塞米松磷酸盐、倍氯米松二丙酸酯、氯倍他索戊酸酯、地奈德、去氧米松(desoxymethasone)、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋二氟拉松、戊酸二氟米松、fluadrenolone,氟氯奈德、氟氢可的松、特戊酸二氟美松、氟轻松(fluosinoloneacetonide)、醋酸氟轻松、flucortinebutylester、氟可龙、醋酸氟拨尼定(fluprednidene)(氟泼尼定(fluprednylidene))、氟氢缩松、氯氟松、醋酸氢化可的松、氢化可的松丁酸酯、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的公、difluorosonediacetate、氣M缩丰公(fluradrenolone)、氣M可白勺公、difIurosonediacetate、fluradrenoloneacetonide、甲轻松、安西法尔(amcinafel)、安西非特、倍他米松及其酯的平衡、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松(chlorprednisoneacetate)、氯可托龙(clocortelone)、地西龙(clescinolone)、二氯松、二氟拨尼酉旨(diflurprednate)、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙(fluoromethalone)、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、倍氯米松二丙酸酯、曲安西龙及其混合物。在一个实施方案中，甾体抗炎剂的浓度按重量计，是最终组合物的从约0.01%到约20%，优选地从约1%到约15%，更优选地从约6%到约12%。4.抗微生物剂合适的抗微生物剂包括但不限于抗细菌剂、抗真菌剂、抗原虫剂和抗病毒剂，例如β-内酰胺药物、喹诺酮药物、环丙沙星、诺氟沙星、四环素、红霉素、阿米卡星、三氯生、多西环素、卷曲霉素、洗必泰、金霉素、土霉素、克林霉素、乙胺丁醇、灭滴灵、戊烷脒、庆大霉素、卡那霉素、林可霉素(lineomycin)、美他环素、乌洛托品、米诺环素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素和咪康唑。还包括盐酸四环素、金合欢醇(famesol)、无味红霉素、红霉素硬脂酸酯(盐)、硫酸阿米卡星、盐酸多西环素、葡萄糖酸洗必泰、盐酸洗必泰、盐酸金霉素、盐酸土霉素、盐酸克林霉素、盐酸乙胺丁醇、盐酸灭滴灵、盐酸戊烷脒、硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸林可霉素、盐酸美他环素、马尿酸乌洛托品、杏仁酸乌洛托品、盐酸米诺环素、硫酸新霉素、硫酸奈替米星、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、硫酸妥布霉素、盐酸咪康唑、盐酸金刚胺(amanfadinehydrochloride)、硫酸金刚胺、三氯生、羟甲辛吡酮、制霉菌素、托萘酯、克霉唑、阿尼芬净(anidulafungin)、米卡芬净(micafungin)、伏立康唑(voriconazole)、拉诺康唑、环吡司及其混合物。在一个实施方案中，抗微生物剂的浓度按重量计，是最终组合物的从约0.01%到约20%，优选地从约1%到约15%，更优选地从约6%到约12%。B.剂量当进行进一步的研究时，对于所有所公开的肌酸化合物，将显示关于治疗不同患者的各种状况的适当的剂量水平的信息，且普通技术人员考虑到受体的治疗情况、年龄和一般健康状况，将能够确定合适的剂量。所选择的剂量取决于所期望的治疗效果、施用途径和所期望的治疗持续时间。通常，对哺乳动物施用每天0.001到10mg/kg体重的剂量水平。通常，对于静脉注射或输注，剂量可以更低。V.治疗方法A.线粒体肌病本公开内容的实施方案提供了用于将化合物靶向输送至线粒体以调节线粒体功能或治疗线粒体病症的一种或多种症状的组合物和方法。可以用本文所公开的组合物治疗的合适的线粒体病症包括但不限于线粒体肌病。线粒体肌病包括卡恩斯_塞尔综合征、利氏综合征、线粒体DNA缺失综合征(MDS)、线粒体脑肌病伴乳酸性酸中毒和卒中样发作(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、线粒体神经消化道脑肌病(MNGIE)、神经病伴共济失调和视网膜色素变性(NARP)以及进行性眼外肌麻痹(PEO)。所公开的组合物可被用来通过改变磷酸肌酸/肌酸的比来调节线粒体内的ATP的生成。通过施用所公开的化合物中的一种或多种，可以相对于对照增加磷酸肌酸/肌酸的比。增加线粒体内的磷酸肌酸的量增加了线粒体生成ATP的能力。因此，另一个实施方案提供了通过向宿主施用有效量的所公开的组合物增加宿主内的线粒体的ATP生成的方法。增加ATP生成能力允许细胞更好地处理能量挑战(energeticchallenge)，由此预防细胞损伤或死亡、改善细胞功能、增强细胞的修复和替换、以及预防肿瘤发生。B.另外的病症所公开的组合物还可以用于治疗与以下病症相关的一种或多种症状关节炎、充血性心力衰竭、废用性萎缩、回旋状萎缩、亨廷顿病、麦卡德尔病、亚历山大病、阿尔茨海默病、帕金森病、氨基酸病症、共济失调、Barth病症、Tafazzin病症、心肌病、肉碱病症、软骨_毛发发育不良、先天性肌营养不良、痛性痉挛、HAM、MELAS、MERRF、非综合征性耳聋和氨基糖苷诱发性耳聋、DIDM0AD、耳聋-张力失常、糖尿病、张力失常、脑病、盲、黄斑变性、LH0N、回旋状萎缩、视神经萎缩、沃尔弗拉姆综合征、眼外肌麻痹综合征、甲状腺功能亢进综合征、疲劳综合征、运动不耐受综合征、弗里德赖希共济失调综合征、亨廷顿综合征、低血糖综合征、卡恩斯-塞尔综合征、利氏综合征、脑白质营养不良、枫糖尿病、门克斯病、MILS、MNGIE、多发性对称性脂肪过多症、肌痛、肌红蛋白尿、包涵体肌炎、NARP/MILS、肿瘤、感觉神经病、枕角综合征、副神经节瘤、皮尔逊综合征、横纹肌溶解、痉挛性轻截瘫、脊髓性肌萎缩、Stuve-Wiedemann综合征、婴儿猝死综合征(SIDS)、威尔逊病、癌症、C0PD、中风、心肌梗死和炎症。所公开的组合物还可以用于医原性适应症-HAART疗法、氨基糖苷抗生素、与C0X-2抑制剂相关的心脏病。一个实施方案提供了包括所公开的靶向线粒体的化合物中的一种或多种的营养食品。所述营养食品可用于耐力训练、肌肉/韧力增强、骨密度增强、认知功能、伤口愈合、抗衰老、抗肥胖/重量减轻、抗R0S。C.施用提供了包含所公开的化合物的药物组合物。所述药物组合物可以通过口服、胃肠外(肌肉内、腹膜内、静脉(IV)或皮下注射)、经皮(被动或使用离子电渗疗法或电穿孔)、透黏膜(鼻内、阴道、直肠或舌下)施用途径或使用生物易蚀的插入物来施用，并可以被配制为适于每种施用途径的剂型。在一个优选的实施方案中，化合物被口服施用。在另一个实施方案中，化合物以水溶液形式被胃肠外施用。通常，提供包含有效量的肌酸化合物或类似物的药物组合物。1.口服输送可以配制所述组合物用于口服输送。口服固体剂型通常描述于Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，第18版，1990(MackPublishingCo.EastonPa.18042)第89章中，其通过引用结合入本文。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、糖锭或锭剂、扁囊剂、小丸、粉剂或颗粒剂。此外，可以使用脂质体或类蛋白包囊来配制本组合物(如，例如美国专利第4，925，673号中所报导的类蛋白微球体)。可以使用脂质体包囊且所述脂质体可以用各种聚合物来衍生(例如，美国专利第5，013，556号)。用于治疗的可能的固体剂型的描述由Marshall，K.在G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑的ModernPharmaceutics(现代药剂学)第10章，1979中给出，该文献通过引用结合入本文。通常，该制剂将包括ABC转运蛋白配体(或其化学改性形式)以及允许免受胃部环境影响并在肠中释放生物上活性的物质的惰性成分。另一个实施方案提供了用于口服施用的液体剂型，液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液和糖浆，液体剂型可以含有其他组分，其他组分包括惰性稀释剂；佐剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂；以及甜味剂、调味剂和芳香剂。所述组合物可以经化学改性以使得衍生物的口服输送是有效的。通常，所关注的化学改性是使至少一部分附着到组分分子本身，其中所述部分允许(a)抑制蛋白水解；以及(b)从胃或肠摄取到血流中。还期望的是增加一种或多种组分的总稳定性和增加在体内的循环时间。PEG化对于制药应用是优选的化学改性。可以使用的其它部分包括丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚脯氨酸、聚1，3_二氧戊环以及聚1，3，6_三氧八环(poly-l,3,6-tioxocane)[#见，例如Abuchowski禾口Davis(1981)"SolublePolymer-EnzymeAdducts(可溶性聚合物_Bl力口合物)，，，在Hocenberg禾口Roberts编辑的EnzymesasDrugs(作为药物的Bl)(ffiley-Interscience:NewYork,N.Y.)第367-383页中；以及Newmark等人，(1982)J.Appl.Biochem.4185-189]。对于口服制剂，释放位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠(jejimem)、或回肠)或大肠。本领域技术人员可获得在胃中不溶解然而在十二指肠或肠中的其它位置中释放物质的制剂。优选地，通过保护肽(或衍生物)或者在胃部环境之外(例如在肠中)释放肽(或衍生物)，所述释放将避免胃部环境的有害作用。为确保完全的抗胃液性，不透至少pH5.O的包衣是必要的。被用作肠溶衣的更普通的惰性成分的实例是醋酸偏苯三甲酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、HPMCP50、HPMCP55、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、EudragitL30D、Aquateric、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、EudragitL、EudragitS以及虫胶。这些包衣可以作为混合膜使用。包衣或包衣混合物还可以在片剂上使用，它们并不是用来免受胃部的影响。这可以包括糖衣、或使片剂更容易吞咽的包衣。胶囊可以包括用于输送干治疗物质(即粉剂)的硬壳(例如明胶)，对于液体形式，可以使用软明胶壳。扁囊剂的壳材料可以是稠淀粉或其它可食用的纸。对于丸剂、锭剂、模制片或模印片，可以使用水分聚集技术(moistmassingtechnique)0活性成分(或衍生物)可以以粒度约Imm的颗粒或小丸形式作为精细多粒子(finemultiparticulate)被包括在制剂中。用于胶囊施用的材料的制剂还可以是如粉剂、轻微压紧的填料(lightlycompressedplug)或甚至是如片剂那样。这些治疗物质可以通过压缩来制备。还可以包括着色剂和/或调味剂。例如，可以配制组合物(例如通过脂质体或微球体包囊)并随后进一步地将组合物包含于可食用产品中，例如含有着色剂和调味剂的冷冻饮料。2.胃肠外输送此处所公开的用于胃肠外施用的制剂包括无菌的水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂或媒介物的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶以及可注射的有机酯如油酸乙酯。这样的剂型还可以含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂的佐剂。它们可以例如通过穿过阻菌滤器(bacteriaretainingfilter)过滤、通过将杀菌剂并入到组合物中、通过辐照组合物、或通过加热组合物来杀菌。它们还可以在即将使用时使用无菌水或一些其它无菌可注射介质来制备。3.黏膜输送用于直肠或阴道施用的组合物优选栓剂，其可以含有除了活性物质之外的诸如可可脂或栓剂蜡(suppositorywax)的赋形剂。用于鼻内或舌下施用的组合物也用本领域众所周知的标准赋形剂来制备。本领域技术人员将认识到、或仅仅使用常规试验就能够确定本文所述的本发明的特定实施方案的许多等价物。希望这样的等价物被下面的权利要求所包含。权利要求一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或前药其中R1是H或磷酸盐且双键位于N1和C1之间或位于N2和C1之间；R2是线粒体靶向部分；R3是烃基、烃基芳基、烃基杂芳基间隔基、可裂解的连接体或不存在；R4是H或烃基、芳基或杂芳基；以及R5是烃基、芳基或杂芳基；或N1、C1与N3一起形成含有至少5个原子的杂环，其中N1、N3和R1-R5是如上面所定义的，或N3与R5一起形成含有至少四个原子的杂环。FPA00001098902200011.tif2.如权利要求1所述的化合物，其中所述线粒体靶向部分包括亲脂性阳离子。3.如权利要求2所述的化合物，其中所述亲脂性阳离子包括三苯基磷鐺。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述线粒体靶向部分包括聚精氨酸或聚赖氨酸。5.如权利要求1所述的化合物，其中所述间隔基包括可裂解的键合。6.如权利要求3所述的化合物，其中所述可裂解的键合是酯键合。7.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构8.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(三苯基磷鐺基)甲基N-[氨基(亚氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸酯或其药学上可接受的盐或前药。10.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1-9中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。11.一种增加宿主内的磷酸肌酸水平的方法，所述方法包括向所述宿主施用权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10所述的药物组合物。12.—种治疗线粒体肌病的方法，所述方法包括向患有或怀疑患有线粒体肌病的宿主施用权利要求1-10中任一项所述的化合物。13.如权利要求12所述的方法，其中所述化合物以相对于对照有效增加所述宿主内的磷酸肌酸水平的量施用。14.如权利要求13所述的方法，其中磷酸肌酸水平的增加在所述宿主的线粒体内发生。15.如权利要求12所述的方法，其中所述线粒体肌病选自由卡恩斯_塞尔综合征、利氏综合征、线粒体DNA缺失综合征(MDS)、线粒体脑肌病伴乳酸性酸中毒和卒中样发作(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、线粒体神经消化道脑肌病(MNGIE)、神经病伴共济失调和视网膜色素变性(NARP)以及进行性眼外肌麻痹(PEO)组成的组。16.一种可操作地连接到线粒体靶向部分的线粒体代谢物。17.如权利要求16所述的线粒体代谢物，其中所述线粒体靶向部分是亲脂性阳离子。18.如权利要求17所述的线粒体代谢物，其中所述亲脂性阳离子是三苯基磷鐺离子。19.如权利要求16所述的线粒体代谢物，其中所述线粒体代谢物选自由叶酸盐/叶酸、琥珀酸盐、乳清酸盐、尿苷、胞苷、丙酮酸盐、维生素A/视黄酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、NADH、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)、NADPH、抗坏血酸、叶酸盐、腺苷、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷三磷酸(ATP)、腺苷一磷酸(AMP)、甘油、二醇二氮烯翁、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、环磷酸鸟苷(cGMP)、环腺苷磷酸(cAMP)、棕榈酸盐、乙酰肉碱、α-硫辛酸、心磷月旨、胆固醇、乙酰辅酶Α、乙酰辅酶A-SH、丙二酸单酰辅酶Α、谷氨酸盐、亚甲蓝、抗坏血酸盐、亚硝酸盐、α-酮戊二酸、乙酸盐、乙醛、硫辛酸、谷胱甘肽、甘油醛-3-磷酸、苹果酸盐、草酰乙酸盐、延胡索酸盐、麦角钙化醇、胆钙化醇、生物素、丙戊酸盐/丙戊酸、磷酸烯醇丙酮酸、葡萄糖、葡糖-6-磷酸、果糖、果糖-6-磷酸、果糖-1，6-二磷酸、糖原、尿苷二磷酸葡萄糖、葡糖-ι-磷酸、谷氨酰胺、葡糖胺及类似物组成的组。20.一种治疗线粒体病症的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的根据权利要求16-19中任一项所述的线粒体代谢物以减轻所述线粒体病症的一种或多种症状。全文摘要提供了治疗线粒体病症的组合物及方法。该组合物包括具有线粒体靶向部分例如亲脂性阳离子的化合物。某些化合物对于增加宿主如哺乳动物内的磷酸肌酸/肌酸的比是有效的。其它化合物减少了宿主内的磷酸肌酸/肌酸的比。一种示例性的化合物是由以下结构(式Ia)或其药学上可接受的盐或前药所定义的其中R1是H或磷酸盐且双键位于N1和C1之间或位于N2和C1之间；R2是线粒体靶向部分；R3是烃基、烃基芳基、烃基杂芳基间隔基、可裂解的连接体或不存在；R4是H或烃基、芳基或杂芳基；且R5是烃基、芳基或杂芳基；或N1、C1与N3一起形成含有至少5个原子的杂环，其中N1、N3和R1-R5是如上面所定义的，或N3与R5一起形成含有至少四个原子的杂环。文档编号A61P21/00GK101848918SQ200880111657公开日2010年9月29日申请日期2008年9月8日优先权日2007年9月7日发明者沙哈里亚尔·汗申请人:吉奇亚公司