专利名称：：去四甲基赖百当烷衍生物的制备方法
技术领域：
：本发明涉及有机合成领域，更具体地，其涉及通式(I)化合物的制备方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中虚线所在键是单键且η是1，或虚线所在键是双键且η是0，而且其中相对构型如所示，形态为其非对映异构体或对映异构体中的任一种或它们的混合物。本发明还涉及一些中间体。
背景技术：
：通式⑴的化合物是非常公知的加香成分，它们中的一些特别相关。因此，总是需要生产它们的别种合成法。据我们所知，已报道的合成法一般通过酸的环化作用进行，例如参见W004/013069。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>但是，该过程需要将随后的内酯还原成二醇，然后再进行二醇的环化步骤，这是很难操控的。现有技术报道的另一方法通过类似于我们化合物(IV)的不饱和醇的质子促进环化作用进行，参见W006/10287或A.DeGroot等的Tetrahedron，1994，迎，10095。但是，这些过程需要不饱和醇的非常长和缓慢的(工业上不可行的)制备，或酯的制备以及将它随后还原成醇，如上所示。该方法意味着重化学和较差的原子经济性。据我们所知，这是第一次报道有效的、简短的、原子经济的用炔丙基醇(II)制备化合物(I)，由市场购得的原材料仅三个步骤即可达到(C.Fehr等的Angew.Chem.Int.Ed.，2006,6904)。现有技术报道的使用炔丙基醇的在先尝试已失败了(例如参见C.Fehr等的Org.Lett.，2006，1840)。
发明内容现在我们已经发现了可以通过包含炔丙基重排作用和环化步骤的新的别种方法用有利的方式生产如下定义的通式(I)的化合物，例如(3aRS，9aRS，9bRS)-3a，6，6，9a-四甲基-l，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b-十氢萘并[2，l_b]呋喃或(3aRS，9aRS，9bRS)_3a，6，6，9a-四甲基-1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b-十氢萘并[2，l_b]呋喃。因此，本发明的第一目的是一种通式(I)呋喃的制备方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中虚线所在键是单键且η是1，或者虚线所在键是双键且η是0，形态为外消旋或旋光非对映异构体，其中位置9a、9b及3a的取代基是顺式相对构型，位置5a的氢原子和氧原子相对于位置9a的甲基是反式构型；所述方法包括以下步骤A)通式(II)炔丙基醇的重排作用以获得通式(III)的醛，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中虚线和η具有如化合物(I)表示的相同含义，形态为外消旋或旋光化合物，其中，如果η是1，位置9a的甲基和位置5a的氢原子是相对反式构型；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中虚线和η具有如化合物(I)表示的相同含义，形态为外消旋或旋光化合物，其中，如果η是1，位置9a的甲基和位置5a的氢原子是相对反式构型；B)将由步骤A)得到的通式(III)的醛还原成通式(IV)的相应醇，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中虚线和η具有如化合物(I)表示的相同含义，如果η是1，则形态为外消旋或旋光非对映异构体，其中，位置9a的甲基和位置5a的氢原子是相对反式构型；C)将由步骤B)得到的化合物(IV)环化成如上定义的通式(I)的相应呋喃。为清楚起见，可以理解的是，说法“形态为外消旋或旋光非对映异构体/化合物”的意图是所述通式(I)-(IV)的非对映异构体或化合物的对映体过量(e.e.)为O100%范围。例如特定化合物(I)可以是通式(A)或(B)的两个对映体的任意混合物的形态，(A)或(B)其中所显示的立体化学是绝对的。如本领域技术人员所公知的，可以理解的是当本发明的方法用于得到旋光形态的化合物(I)时，那么用作起始原料或中间体的对应化合物(ιι)-(ιν)需要有适当的旋光度。作为化合物(I)的典型实例，可以列举以下-(3aR，9aR，9bR)_3a，6，6，9a-四甲基_1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b_十氢萘并[2，1-b]呋喃、-(3aRS，9aRS，9bRS)_3a，6，6，9a-四甲基_1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b_十氢萘并[2，1-b]呋喃、-(3aS，9aS，9bS)_3a，6，6，9a-四甲基_1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b_十氢萘并[2，1-b]呋喃、-(3aR，5aS，9aS，9bR)_3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃、-(3aRS,5aSR,9aSR,9bRS)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2，1-b]呋喃或-(3aS，5aR，9aR，9bS)_3a，6，6，9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃。化合物(II)是已知化合物，它的制备已由C.Fehr等在Org.Lett.,2006,8,1839或Danieswski等在J.Org.Chem.，1985，迎，3963中报道。在对映异构方面纯的化合物(II)可以根据由Org.Lett.,2006,8,1839报道的方法并使用旋光前体(W007/010420公开的)来获得。通式(III)和(IV)的化合物-其中虚线表示所在键为双键，并且形态为其任一立体异构体或其混合物_是新的化合物。因此，所述化合物作为本发明方法的有价值的中间体，也是本发明的另外的目的。所述新化合物的具体实例是2-(2，5，5，8a_四甲基-3，5，6，7，8，8a_六氢-1-萘基)乙醇或(2，5，5，8a-四甲基-3，5，6，7，8，8a-六氢-1-萘基)乙醛。本发明方法的第一步是步骤A)。它可以通过使化合物(II)与氧钒基类或氧化钼衍生物催化剂反应来进行。这类催化剂的实例是通式V(0)(OR)3或MoO2X2表示的那些，其中R表示C1-C9烷基或苯基或C1-C9甲硅烷基苯基，X表示Cl、NCS、乙酰丙酮化物或C1-C9醇化物或酚盐。这类催化剂的实例在Tet.Lett.，1996，21，853或Tet.Lett.，1976，2981中报道了。作为非限制性实例，可以列举VO(OSiPh3)3或它的聚合态[V0(OSiPh2)]n、[V2O6SiPh2)]n、MoO2Cl2或MoO2(acac)2。值得注意的是所述转换不是无关紧要的，因为会得到许多其它重排产物而不是所需化合物(III)，特别是当起始炔丙基醇是其中虚线表示所在键为双键的化合物时(例如参见C.Fehr等的Org.Lett.，2006，8，1839)。在本发明任一实施方案中，该方法可以在存在或不存在溶剂下进行，但无论如何，在无水条件下进行都是有利的。如本领域技术人员可以预期的，存在溶剂仅在起始化合物在反应条件下是固体时才是强制性的。然而，根据本发明的一个优选实施方案，该方法有利地在溶剂存在下进行。合适的溶剂是高沸点(例如沸点高于100°c)且质子惰性的溶剂。这类溶剂的非限制性实例是醚、酯、酰胺、芳烃、直链或支链或环状烃、氯化的溶剂以及它们的混合物。更优选地，该溶剂是二甲苯或邻二氯苯及其混合物。在本发明任一实施方案中，可执行本发明方法的温度在60200°C的范围内，优选在120160°C的范围内。当然本领域技术人员也能够根据起始和最终产物的熔点和沸点和/或最后溶剂选择优选温度。可以通过使化合物(II)与本领域技术人员已知的任意还原剂反应进行步骤B)，将醛还原成对应的醇，而无需大量还原碳碳双键。作为非限制性实例，可以列举氢化物例如NaBH4或LiAlH4,或例如被Ru配合物催化的催化氢化作用(例如参见W002/22526、W002/40155或还有Angew.Chem.Int.Ed.，2001，迎，40或Acc.Chem.Res.，1997，巡，97)。在本发明任一实施方案中，该方法可以在存在或不存在溶剂下进行。然而，根据本发明的一个优选实施方案，如本领域技术人员公知的，该方法有利地在与还原剂相容的溶剂存在下进行。例如，当用LiAlH4作还原剂时，可以列举C4-C6醚，如乙醚或THF。本发明任一实施方案中可以进行其方法的温度在-80°C100°C，优选_78°C50°C的范围内。当然本领域技术人员也能够根据起始和最终产物的熔点和沸点和/或最后溶剂选择优选温度。可以通过使化合物(II)与至少一种路易斯酸和可选的一种添加剂反应进行步骤C)。相对于起始醇，所述路易斯酸可以化学当量或催化量使用。有用的路易斯酸可以是酸性粘土、BF3衍生物或通式AlCl2R,MX3或ZnX2的金属盐，其中R是C1-C4烷基，M是选自Al、Y、Sc和Fe的三价金属阳离子，X表示Cl或F原子或是弱配位或非配位单价阴离子。所述酸可以是无水形态或对某些酸来说也可以是水合形态。而且，硼或铝衍生物(特别是BF3)可以是其与醚或羧酸的任一加合物，如R12O或R2COOH,其中R1是C1-C5烷基，如C2H5或C4H9，R2是C1-C2tl烷基，如甲基、乙基或庚-3-基。酸性粘土的非限制性实例是例如F-20X型粘土。合适的弱配位或非配位单价阴离子的非限制性实例是ClOpCV8磺酸根、BFpPF6-、SbCl6-、AsC16-、SbFpAsF6-或BR44_，其中R4是非强制选择地被15个例如卤化物原子或甲基或CF3基团的基团取代的苯基。根据本发明的一个特定实施方案，X是BFpPFpC6F5SOpCF3SOpMeSOf、MeC6H4SO3^或Cr。根据本发明的另一特定实施方案，优选的路易斯酸是BF3或是BF3与C1-C4醚或羧酸(如Et2O,Bu2O或AcOH)的加成物、FeX3或ScX3,X如上定义。作为路易斯酸的特定实例，但不是限制性的，可以列举的酸例如FeCl3、Sc(CF3SO3)3或BF3(Et2O)20可以利用添加剂来提高环化作用的选择性和/或产量。作为添加剂可以使用CcrC8磺酸、水、C1-C12醇、二氧化硅、氧化铝或分子筛。根据一个特定实施方案，所述添加剂可以是酸性的或中性的，形态是小颗粒或甚至为粉末。典型的实例是丁醇、中性氧化铝、硅胶(例如通常用于色谱分析的类型)或分子筛4A。磺酸的典型实例是FS03H、MeS03H、MeC6H4SO3H等。根据一个特定实施方案，FeCl3和二氧化硅的组合可以用于环化作用。或者，可以使用FeCl3和Ctl-C8磺酸的组合或FeCl3和丁醇的组合。可以大范围的浓度将路易斯酸加入反应介质中。作为非限制性实例，可以列举的催化剂浓度范围相对于起始醇(IV)的摩尔量是0.011.50摩尔当量。优选地，路易斯酸浓度在0.10.6摩尔当量的范围内。理所当然地，酸的最佳浓度将取决于后者的种类以及预期的反应时间。可以大范围的浓度将添加剂加入反应介质中。作为非限制性实例，可以列举的添加剂浓度范围相对于路易斯酸的重量是10250%。优选地，添加剂浓度相对于路易斯酸的重量在10120%的范围内。本发明方法的步骤C)在其任一实施方案中可以在溶剂存在或不存在下进行，但无论如何其有利地在无水条件下进行。但是，根据本发明的一个优选实施方案，该方法有利地在溶剂存在下进行。合适的溶剂是质子惰性的溶剂。这类溶剂的非限制性实例是醚、酯、酰胺、芳烃、直链或支链或环状烃、氯化的溶剂以及它们的混合物。更优选地，该溶剂是二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、1，2_二氯代苯、甲苯及它们的混合物。在本发明任一实施方案中，可进行本发明方法的温度在-50140°C的范围内，优选在-1080°C的范围内。当然本领域技术人员也能够根据起始和最终产物的熔点和沸点和/或最后溶剂选择优选温度。或者，如果使用其中虚线表示所在键为单键的化合物(II)，则能够通过使用强质子酸(即PKa<1)进行环化作用。这类环化作用本身是本领域技术人员已知的，无需进一步详细讨论。但是，可以列举的作为非限制性实例的质子酸是MeS03H、CF3COOH或MeC6H4S03H。环化作用的典型条件在A.DeGroot等的Tetrahedron，1994，50，10095中已报道。具体实施例方式实施例现在将通过如下实施例进一步详细描述本发明，全都是其实施方案，其中缩写具有本领域的通常含义，温度以摄氏度(°c)表示；NMR光谱数据在⑶Cl3中采用分别对于1H或13C的360或400MHz机器记录，化学位移δ相对于作为标准物的TMS以ppm表示，以Hz表示偶合常数J。实施例1(3aRS，9aRS,9bRS)-3a、6,6,9a-四甲基-1,2,3a,4,6,7,8,9,9a,913-十氢萘并[2,1-b]呋喃(1)的制备步骤A)将1-乙炔基-2，5，5，8a-四甲基_1，2，3，5，6，7，8，8a_八氢萘酚(4.OOg；17.2mmol)在邻二甲苯(60ml)中的溶液用[V2O6SiPh2]n(400mg)处理[TetrahedronLett.1976，17，2981]，并在回流下加热(145°C)。17小时后，重排完成。将该反应混合物倒入5%水合NaOH中。将产物用Et2O萃取2次并接连用H2O洗涤并用饱和水合NaCl洗涤两次，干燥(Na2SO4)并蒸发。用球到球蒸馏(125°C(炉温)/0.04mbar)得到97%纯的(2,5,5，8a-四甲基-3，5，6，7，8，8a-六氢-1-萘)乙醛(3.42g；收率=83%)01H-NMR1.13(s，3H)，1.14(s，3H)，1.77(s，3H)，1.10-1.35(m，2H)，1.42-1.60(m,2H)，1.65(s，3H)，1.70-1.85(m,2H)，2.62-2.72(m,2H)，3.11(d，J=17Hz,1H)，3.22(d,J=17Hz,1H)，5·66(m,1H)，9·55(t,J=2Hz,1Η).13C-NMR:201.4(d)，148.3(s)，129.6(s)，129.4(s)，117.1(d)，43·3(t)，40.6(t)，39.2(s)，37.5(t)；36.1(S)，33.6(t)，32.8(q)，30.5(q)；25.8(q)，19.6(q)，18.7(t).步骤B)将步骤A)得到的(2，5，5，8a-四甲基_3，5，6，7，8，8a_六氢萘)乙醛(3.40g；14.2mmol)在Et2O(IOml)中的溶液以保持温和回流的速率逐滴加入到搅拌的LiAlH4(410mg；10.7mmol)^Et2O(20ml)中的悬浮液中(5分钟)。将该悬浮液在回流下加热30分钟，在0°C下冷却，并逐滴地接连用水(0.4ml)、5%NaOH水溶液(0.4ml)和水(3X0.4ml)处理。在室温下搅拌5分钟后，将该悬浮液用C盐过滤，浓缩滤出液。用球到球蒸馏(1300C(炉温)/0.03mbar)得到纯的2-(2，5，5，8a_四甲基-3，5，6，7，8，8a_六氢-1-萘)乙醇(2)(3.21g；收率=90%)。1H-NMR1.12(s，3H)，1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，1.22-1.38(m,2H)，1.45(m,1H)，1.55(m,1H)，1.70(s,3H)，1.72-1.85(m,2H)，1.91(m,1H)，2.30(m,1H)，2.51(m,1H)，2.52-2.65(m,2H)，3.63(m,2H)，5.63(m,1H).13C-NMR149.0(s),133.8(s),127.0(s),117.1(d)，62.6(t)，40.7(t)，39.5(s)，37.0(t)，36.0(s)；33.5(t)，32.8(q)，31.6(t)，30.9(q)；26.0(q)，19.6(q)，18.8(t).步骤C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>异构化产物-使用FeCL和SiO2将2-(2，5，5，8a-四甲基-3，5，6，7，8，8a-六氢-1-萘)乙醇(500mg;96%纯度；2.05mmol)在1，2-二氯乙烷(5ml)和CH2Cl2(8ml)中的溶液在24°C用SiO260A(70220μm)(84mg)处理。在搅拌下加入FeCl3(储存在手套式操作箱中的；167mg；1.03mmol)。20分钟后将暗反应混合物在搅拌下倒入5%HCl中并用Et20(2X)萃取。接连用水、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。用球到球蒸馏(125°C(炉温)/0.06mbar)得到(士)-(1)(454mg；81%纯度；收率=73%)。还得到了(3)(收率=4%)禾Π(4)(收率=2%)。还回收了(2)(收率=8%)。-以化学当量用量使用FeCL=将2-(2，5，5，8a-四甲基_3，5，6，7，8，8a_六氢萘)乙醇(300mg；1.28mmol)在CH2Cl2(4ml)和1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液在0°C用FeCl3(208mg；1.28mmol)处理。40分钟后完成转化。将反应混合物在搅拌下倒入5%HCl水溶液中并用Et2O萃取2次。接连用水、饱和NaHCO3水溶液和两次饱和NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。用球到球蒸馏(115°C(炉温)/0.03mbar)得到纯(士)-(1)(198mg;96%纯度；收率=63%)，其含有痕量的(3)(收率=2%)。-以催化用量使用FeCL=将(+)-2_(2，5，5，8a-四甲基-3，5，6，7，8，8a_六氢萘)乙醇*([α]D20+45(CHCl3；c0.84；1.Og；4.27mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)的溶液在0°C用无水FeCl3(138mg；0.848mmol)处理。2分钟后，使温度达到室温。继续搅拌3小时，然后加入另一部分无水FeCl3(；69mg；0.424mmol)并继续搅拌30分钟。在部分转化时通过将反应混合物在搅拌下倒入5%HCl水溶液来停止反应，并用Et2O萃取两次。接连用水、饱和NaHCO3水溶液和两次饱和NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。用柱色谱法(SiO2(60g)；环己胺/AcOEt=991)提纯，得到159mg第一馏分(有价值地含有39%的⑴-(1)、27%的(3)和9%的(+)-(4))，接着是423!1^(收率=42%)的纯⑴-⑴(93%ee；[α]d20+84(CHCl3；c0.92；739mg)，然后使用环己胺/AcOEt=91，回收316mg(收率=32%)的⑴-⑵。*由根据WO2007/010420描述的过程制备的(-)-2_甲基-4-(2，6，6_三甲基-1-环己烯-1-基)丁醛制备实施例2(3&1，535札935札沘1)-33，6，6，93-四甲基十二氢萘并「2.l~bl呋喃(5)的制备步骤A)将1-乙炔基-2，5，5，8a_四甲基-全氢_4aH-l-萘酚(8.48g；92%纯度；33.3mmol)在邻二甲苯(40ml)中的溶液在20分钟内逐滴加入到[Ph3SiO]3V0(1.79g；2.OOmmol)、三苯基硅烷醇(1.38g；5.OOmmol)和硬脂酸(191mg；0.67mmol)在邻二甲苯(40ml)中的回流混合物中(145°C)。7小时后将反应混合物倒入5%NaOH水溶液中。产物用Et2O萃取两次，并接连用H2O和两次饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。用球到球蒸馏(125°C(炉温)/0.03mbar)得到87%纯的(2，5，5，8aβ-四甲基-3，4，4aα,5,6,7，8，8a-八氢-1-萘)乙醛(7.59g;收率=85%)0使用如实施例1步骤Α)的[V206SiPh2]n，也得到了产率为85%的(2，5，5，8ειβ-四甲基-3，4，4aα，5，6，7，8，8a_八氢萘)乙醛。13C-NMR201.5(d)，132.1(s)，131.3(s)，51.7(d),43.2(t),41.5(t)，38.5(s)，37.2(t)，33.9(t)；33.3(S)，33.2(q)，21.6(q)，19.9(q)；19.8(q)，18.9(t)，18.9(t).步骤B)将(2，5，5，8aβ-四甲基-3，4，4aα，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘)乙醛(7.58g；87%纯度；28.2mmol)在Et20(50ml)中的溶液以保持温和回流的速率逐滴加入到搅拌的LiAlH4(800mg；21.lmmol)^Et2O(20ml)中的悬浮液中(5分钟)。将该悬浮液在回流下加热30分钟，在0°C下冷却，并逐滴地接连用水(0.8ml)、5%NaOH水溶液(0.8ml)和水(3X0.8ml)处理。在室温下搅拌5分钟后，将白色悬浮液用C盐过滤，浓缩滤出液。用球到球蒸馏(130°C(炉温)/0.03mbar)得到94%纯的2-(2，5，5，8aβ-四甲基-3，4，4aα,5,6,7，8，8a-八氢-1-萘)乙醇(6)(6.98g;94%纯度；收率=99%).13C-NMR136.2(s)，128.6(s)，62.7(t),51.7(d),41.7(t)，38.7(s)，37.2⑴，33.7(t)，33.3(s)；33.3(q)，31.5(t),21.7(q),20.1(q)；19.9(q)，19.O(t)，19.O(t).步骤C)(6)(5)(7)异构化产物-使用FeCL和SiO=将2-(2，5，5，8a3-四甲基_3，4，4aα，5，6，7，8，8a_八氢萘)乙醇(500mg；94%纯度；1.99mmol)在1，2_二氯乙烷(5ml)^PCH2Cl2(8ml)中的溶液在24°C用SiO26θΑ(70220μm)(81mg)处理。在搅拌下加入无水FeCl3(162mg；1.OOmmol)。20分钟后将暗反应混合物在搅拌下倒入5%HCl水溶液中并用Et2O萃取两次。接连用水、饱和NaHCO3水溶液和两次饱和NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发(513mg)。用球到球蒸馏(125°C(炉温)/0.06mbar)得到(5)(481mg;77%纯度；收率=79%)，其含有回收的(6)(收率=13%)0实施例3在如实施例2描述的相同实验步骤后，测试了其它路易斯酸。(2)的环化作用的结果如下表I所报道<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>附使用实施例1得到的起始原料(94%纯度)1)括号内是相对于起始醇(6)的摩尔量2)括号内是相对于路易斯酸的w/w用量3)(6)和溶剂的w/w比率与实施例2)相同，括号内是两种溶剂的w/w比率4)反应时间5)除了(6)、(5)和(7)以外回收的非挥发性产物，相对于最初使用的(6)用量的w/w百分率(％)6)由挥发性馏分的GC分析得到的相对用量(％)7)摩尔比率OTf=三氟甲磺酸根对比实施例(现有技术条件-W006/10287)通式(II)异构体的混合物(ambrols)的环化作用结果报道在下表II中<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>SM:起始醇1)括号内是相对于起始醇的摩尔用量2)括号内是相对于路易斯酸的w/w用量；**相对于起始醇的摩尔用量3)SM和溶剂的w/w比率与实施例2)相同，括号内是两种溶剂的w/w比率4)反应时间5)除了起始醇、(5)和(7)以外回收的非挥发性产物，相对于最初使用的醇用量的w/w百分率(％)6)由挥发性馏分的GC分析得到的相对用量(％)7)摩尔比率OTf=三氟甲磺酸根对比实施例(现有技术条件-W006/10287)(1)的环化作用的结果报道在表III中<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>附使用实施例1得到的起始原料(94%纯度)1)括号内是相对于起始醇(2)的摩尔用量2)括号内是相对于路易斯酸的w/w用量3)⑵和溶剂的w/w比率与实施例2)相同，括号内是两种溶剂的w/w比率4)反应时间5)由挥发性馏分的GC分析得到的相对用量(％)OTf=三氟甲磺酸根当尝试⑵与MeSO3H的环化作用时(现有技术条件-W006/10287)(1.3摩尔当量，T20°C)，得到了非常复杂的混合物，其中预期的呋喃(1)占总量的少于5%，而且得到了许多未知产物(占超过30%)。当尝试与ClSO3H的同样环化作用时(1.0摩尔当量，T_78°C，MeNO2)，仅得到了收率约25%的重排产物(3a，5a，6，6-四甲基-1,2,3a，4，5，5a，6，7,8,9-全氢萘并[2，l_b]呋喃)。权利要求一种通式(I)呋喃的制备方法，其中虚线所在键是单键且n是1，或者虚线所在键是双键且n是0，形态为外消旋或旋光非对映异构体，其中位置9a、9b及3a的取代基是顺式相对构型，位置5a的氢原子和氧原子相对于位置9a的甲基是反式构型；所述方法包括以下步骤A)通式(II)炔丙基醇的重排作用以获得通式(III)的醛，其中虚线和n具有如化合物(I)表示的相同含义，形态为外消旋或旋光化合物，其中，如果n是1，位置9a的甲基和位置5a的氢原子是相对反式构型；其中虚线和n具有如化合物(I)表示的相同含义，形态为外消旋或旋光化合物，其中，如果n是1，位置9a的甲基和位置5a的氢原子是相对反式构型；B)将由步骤A)得到的通式(III)的醛还原成通式(IV)的相应醇，其中虚线和n具有如化合物(I)表示的相同含义，如果n是1，则形态为外消旋或旋光非对映异构体，其中，位置9a的甲基和位置5a的氢原子是相对反式构型；C)将由步骤B)得到的化合物(IV)环化成如上定义的通式(I)的相应呋喃。FPA00001096909000011.tif,FPA00001096909000012.tif,FPA00001096909000013.tif,FPA00001096909000021.tif2.一种根据权利要求1的方法，其特征在于通式(I)的化合物是一种其中虚线表示所在键为双键且η是O的化合物。3.一种根据权利要求1的方法，其特征在于通式(I)的化合物是旋光的。4.一种根据权利要求1的方法，其特征在于步骤Α)通过使化合物(II)与氧钒基类或氧化钼衍生物催化剂反应而进行。5.一种根据权利要求1的方法，其特征在于步骤B)通过使化合物(II)与还原氢化物反应或通过使用合适Ru配合物的催化氢化作用而进行。6.一种根据权利要求1的方法，其特征在于步骤C)通过使化合物(II)与至少一种路易斯酸反应而进行。7.一种根据权利要求6的方法，其特征在于所述路易斯酸选自酸性粘土、BF3S生物、通式A1C12R、MX3或ZnX2的金属盐，其中R是C1-C4烷基，M是选自Al、Y、Sc和Fe的三价金属阳离子，X表示Cl或F原子或是弱配位或非配位单价阴离子。8.一种根据权利要求7的方法，其特征在于X选自ClOpCh8磺酸根、BF4_、PF6_、SbCl6_、AsC16\SbF6_、AsF6-或BR44_，其中R4是非强制选择地被15个例如卤化物原子或甲基或CF3基的基团取代的苯基。9.一种根据权利要求6的方法，其特征在于所述路易斯酸是FeCl3、Sc(CF3SO3)3或BF3(Et2O)2010.一种根据权利要求6的方法，其特征在于步骤C)通过使化合物(II)与至少一种路易斯酸和至少一种选自Ctl-C8磺酸、水、C1-C12醇、二氧化硅、氧化铝或分子筛的添加剂反应而进行。11.一种根据权利要求1的方法，其特征在于如果虚线所在键是单键且η是1，则所述步骤C)通过使化合物(II)与至少一种强质子酸反应而进行。12.—种以下通式的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>形态为其立体异构体中的任一种或它们的混合物。全文摘要本发明涉及一种通式(I)化合物的制备方法，其中虚线所在键是单键且n是1，或虚线所在键是双键且n是0，而且其中相对构型如所示，形态为其非对映异构体或对映异构体中的任一种或它们的混合物。文档编号A61K8/49GK101821249SQ200880111537公开日2010年9月1日申请日期2008年10月20日优先权日2007年10月23日发明者C·费尔申请人:弗门尼舍有限公司