9(d，J = 4.4Hz，lH)，8.55(d，J = 5.6Hz，lH)，7.56(dd，J =15. 1, 8. 1Hz, 1H), 7. 45 (d, J = 2. 5Hz, 1H), 7. 28 - 7. 11 (m, 3H), 7. 10 (dd, J = 8. 1, 1. 7Hz, 1H), 2. 80 (d, J = 4. 9Hz, 3H).
[0049] 4、4_ (3-氟-4-硝基苯氧基）-N_甲基吡啶-2-甲酰胺（6)的合成
[0050]
[0051] 将6. 0g(25mmol)中间体5溶于30mL
浓硫酸中，后缓慢滴加入2. 5mL浓硝酸-浓 硫酸（体积比1:3)的混酸，控制温度-10~0°C反应1. 5h。将其倒入700mL水中，乙酸乙 酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，蒸干，得黄色油状物（6)，不经纯化直接 用于下步反应。MS m/z:292. 0[Μ+Η]+，314. 0[M+Na]+，330. 0[Μ+Κ]+，605. 0[2M+Na]+.
[0052] 5、4-(3_氟-4-氨基苯氧基）-N_甲基吡啶-2-甲酰胺（7)的合成
[0053]
[0054] 将6. 3g(113mmol)铁粉、0· 75g(14mmol)氯化铵和 1. 7mL(42mmol)浓盐酸加入40mL 乙醇-水（体积比4:3)混合溶剂中，升温回流30min。加入中间体6的油状物，回流反应 lh。趁热抽滤，蒸干滤液，加入乙酸乙酯溶解残余物，10%盐酸洗涤，水层用乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸干滤液，得砖红色固体（7)。两步反应 总收率76.6%，纯度99.8%(文献值：收率47%)。]\^111/2:261.9[]\1+!1] +，283.9[]\1+似]+.1!1 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ :8.80 (q，J = 4·7Ηζ，1H)，8.50 (d，J = 5.6Hz，1H)，7.40 (d，J =2.4Hz，lH)，7.13(dd，J = 2.8,5.6Hz，lH)，7.08(dd，J = 2.4，12Hz，lH)，6.98(t，J = 8. 8Hz, 1H), 6. 85 (dd, J = 2. 8, 8. 4Hz, 1H), 5. 50 (brs, 2H), 2. 80 (d, J = 4. 8Hz, 3H).
[0055] 6、4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯⑶的合成
[0056]
[0057] 室温搅拌下，将12. 0g(40mmol))固体光气（BTC)溶于120mL乙酸乙酯，冷至0°C， 分批加入20. 0g 4-氯-3-三氟甲基苯胺（9)，升温至80°C，回流反应lh，减压蒸馏，收集 120°C/0.1 MPa馏分，固化后得白色晶体。收率94. 3%，纯度98. 9%。? NMR(400MHz，CDC13) δ : 7. 48 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 44 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 22 (dd, J = 2. 3, 8. 5Hz, 1H).
[0058] 7、4-(4-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基）脲基）-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲 酰胺⑴的合成
[0059]
[0060] 将3. Og(llmmol)中间体7溶于20mL乙酸乙酯，加入3. 5g(16mmol))4_氯-3-三 氟甲基苯异氰酸酯（8)，室温反应30min，抽滤，用50mL乙醚洗涤滤饼，抽滤，干燥，得浅粉色 粉末（1)。收率 94.5%，纯度 99.8%。MS m/z:480. 9, 481. 7, 482.9 [M-H], 504. 9,505. 8， 506. 9 [M+Na]+. NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ ： 9. 55 (s, 1H), 8. 79 (q, J = 4. 8Hz, 1H), 8. 75 (d, J =2. 3Hz, 1H), 8. 53 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 8. 16 (t, J = 9. 0Hz, 1H), 8. 13 (t, J = I. 5Hz, 1H) , 7. 63 (d, J = 1. 5Hz, 2H) , 7. 43 (d, J = 2. 6Hz, 1H) , 7. 34 (dd, J = II. 6, 2. 7Hz, 1H), 7. 21 - 7. 17(m, 1H), 7. 08(ddd, J = 8. 9, 2. 8, 1. 3Hz, 1H), 2. 80 (d, J =
【主权项】
1. 一种瑞戈非尼（1)的制备方法，包括氯代、氨解、成離、硝化、还原、加成反应，其特征 在于，经过W下步骤：1) 氯代反应；化巧-2-甲酸（2)与二氯亚讽在NaBr的催化作用下，制得化合物 4-氯-2-化巧甲醜氯的盐酸盐（3); 2) 氨解反应；4-氯-2-化巧甲醜氯的盐酸盐（3)与甲胺水溶液反应，得到4-氯-yV-甲 基化巧-2-甲醜胺（4); 3) 成離反应；4-氯-yV-甲基化巧-2-甲醜胺（4)与3-氣苯酪在碱的作用下，制得 4-(3-氣苯氧基）甲基化巧-2-甲醜胺（5); 4) 硝化反应：4-(3-氣苯氧基）-Λ^-甲基化巧-2-甲醜胺（5)与浓硝酸-浓硫酸混酸反 应，得到4-(3-氣-4-硝基苯氧基）-Λ^-甲基化巧-2-甲醜胺（6); 5) 还原反应：4-(3-氣-4-硝基苯氧基甲基化巧-2-甲醜胺（6)经铁酸还原，制 得4-(3-氣-4-氨基苯氧基）-Λ^-甲基化巧-2-甲醜胺（7); 6) 加成反应：4-(3-氣-4-氨基苯氧基）-Λ^-甲基化巧-2-甲醜胺（7)与4-氯-3-Η氣 甲基苯异氯酸醋（8)反应，得目标化合物4- (4- (3- (4-氯-3- Η氣甲基苯基）脈基）-3-氣 苯氧基）-Λ^-甲基化巧-2-甲醜胺（1 )。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于， 步骤6 )中所述的4-氯-3- Η氣甲基苯异氯酸醋（8 )通过4-氯-3- Η氣甲基苯胺（9 ) 与固体光气反应获得。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于， 步骤3)的成離反应如下：将3-氣苯酪和碱加入有机溶剂中，揽拌30 min,后加入 4-氯-yV-甲基化巧-2-甲醜胺（4)，升温至70~180乂反应，制得4-(3-氣苯氧基）甲基 化巧-2-甲醜胺（5)。4. 根据权利要求1-3任何一项所述的制备方法，其特征在于， 步骤4)硝化反应如下：将4-(3-氣苯氧基）甲基化巧-2-甲醜胺（5)溶于浓硫酸 中，后缓慢滴入浓硝酸-浓硫酸的混酸，控制温度低于50T反应，反应完毕，将其倒入水中， 有机溶剂萃取，合并有机相，饱和氯化钢水溶液洗涂，干燥，抽滤，滤液蒸干得黄色油状物 4-(3-氣-4-硝基苯氧基甲基化巧-2-甲醜胺（6)，不经纯化直接用于下步反应。5. 根据权利要求1-4任何一项所述的制备方法，其特征在于， 步骤5)还原反应如下；将铁粉、氯化倭、浓盐酸加入有机溶剂-水的混合溶剂中，加热 回流30 min,后滴入油状物4- (3-氣-4-硝基苯氧基）-Λ^-甲基化巧-2-甲醜胺（6)，反应完 毕，趁热抽滤，减压浓缩滤液，加有机溶剂溶解残余物，用酸水洗涂，水层用有机溶剂萃取， 合并有机相，干燥，抽滤，滤液蒸干，得4-(3-氣-4-氨基苯氧基）-Λ^-甲基化巧-2-甲醜胺 (7)。6. 根据权利要求1-5任何一项所述的制备方法，其特征在于， 所述的氨解反应如下：将甲胺水溶液冷至-i(T(rc，揽拌下缓慢加入4-氯-2-化巧甲醜 氯的盐酸盐（3)的甲苯溶液，控制温度不高于50°C，加毕，室温反应，反应完毕，分出水层用 甲苯萃取，减压浓缩有机相，向其中加入氯化氨的有机溶剂溶液，抽滤，将滤饼溶于水，用碱 水调抑至中性，抽滤，干燥，得4-氯-yV-甲基化巧-2-甲醜胺（4);其中，所述有机溶剂选 自二氯甲焼、己離、丙丽、四氨巧喃、二氧六环、己酸己醋、己醇和甲醇，所述氯化氨的有机溶 剂溶液为上述有机溶剂相对应的氯化氨溶液；所述碱水为氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化巧、 碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钟或碳酸氨钢的水溶液或氨水。7. 根据权利要求1-6任何一项所述的制备方法，其特征在于：成離反应中，所述有机溶 剂选自己腊二甲基甲醜胺二甲基己醜胺、二甲基亚讽、甲基化咯焼丽、苯、甲 苯和氯苯中的一种或一种W上的混合溶剂；所述碱选自氨钢、叔了醇钟、氨氧化钢、氨氧化 钟、氨氧化裡、碳酸钟、碳酸钢、碳酸锥、甲醇钢、甲醇钟和己醇钢。8. 根据权利要求1-7任何一项所述的制备方法，其特征在于：硝化反应中，反应温度低 于50°C ;所述浓硝酸-浓硫酸混酸的体积比为1:10-10:1 ;所述有机溶剂选自二氯甲焼、己 酸己醋、苯、甲苯、氯苯、己離、氯仿、四氯化碳和环己焼中的一种或一种W上的混合溶剂。9. 根据权利要求1-8任何一项所述的制备方法，其特征在于：还原反应中，所述混合溶 剂体系有：己醇-水、甲醇-水、四氨巧喃-水、丙丽-水和甲苯-水，所述体积比为1: 5^5:1 ; 所述有机溶剂选自二氯甲焼、己酸己醋、苯、甲苯、氯苯、己離、氯仿、四氯化碳和环己焼中的 一种或一种W上的混合溶剂；所选酸水为盐酸、硫酸、硝酸、磯酸、草酸、醋酸、硫酸倭或氯化 倭中的一种或一种W上的水溶液；酸水抑2^6。10. 如下结构的化合物：〇11. 权利要求10所述的化合物在制备瑞戈非尼中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种瑞戈非尼的制备方法，其中引入新化合物4-(3-氟苯氧基)-<i>N</i>-甲基吡啶-2-甲酰胺（<b>5</b>）和4-(3-氟-4-氨基苯氧基)-<i>N</i>-甲基吡啶-2-甲酰胺（<b>6</b>）作为中间体，通过引入所述中间体提供一种具有反应条件温和、后处理简单、反应收率和纯度高、成本低和方法更合理的瑞戈非尼的制备方法。
【IPC分类】C07D213/81
【公开号】CN105566215
【申请号】CN201410555548
【发明人】宫平, 翟鑫, 赵燕芳, 刘亚婧, 王丽梅, 于倩茹
【申请人】沈阳药科大学
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年10月17日