专利名称：盐酸美金刚的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种可以用作痴呆症治疗药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的盐酸美金刚的合成方法。
背景技术：
盐酸美金刚的化学名称是3，5-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-胺盐酸盐，是德国Merz公司研制的用于治疗痴呆症的药物，已经在德国获准上市使用，并且已经在美国及其他国家完成III期临床研究。盐酸美金刚是非竞争性的、中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂，能阻断细胞内钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性，临床研究证实其对血管型痴呆、阿尔茨海默型痴呆和艾滋病型痴呆均有良好疗效，因而具有巨大的经济和社会效益潜力。
美国专利US 3,391,142公开了一种盐酸美金刚的合成方法，采用1，3-二甲基金刚烷经过溴化，得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化，经苯提取、干燥、浓缩得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，然后用NaOH和二甘醇醇解、苯提取，浓缩得到美金刚胺粗品，再经过盐酸酸化，乙醇/乙醚重结晶纯化而得到盐酸美金刚。
该方法存在以下缺点乙酰氨基化和醇解两步操作的后处理工序都是使用对环境和人体危害较大的苯作为萃取溶剂；并且在醇解过程中采用了价格较为昂贵的二甘醇作为供质子剂；重结晶过程采用了乙醇/乙醚混合溶剂，由于乙醚沸点很低、挥发性强、蒸汽难以冷凝，在将乙醚加入处于回流状态的乙醇的过程中，会造成乙醚的大量挥发，损失极大并容易引发燃烧和爆炸事故。
中国专利CN 1335299A也公开了一种盐酸美金刚的合成方法，采用1-溴-3，5-二甲基金刚烷与乙腈和硫酸进行乙酰氨基化反应，水中收集产物后，再在NaOH和不含醚键的多元醇的作用下进行醇解反应，氯仿萃取得到美金刚胺，再经过盐酸酸化，氯仿重结晶纯化而得到盐酸美金刚。
该方法虽然用氯仿代替了乙醚，但是氯仿仍然是对人体有害的溶剂；另外，该方法的乙酰氨基化反应仍然使用价格较贵的、毒性较大的乙腈、硫酸为反应试剂，使用这些试剂自然会存在人身伤害的潜在危险。
为了解决上述问题，避免使用毒害性的化学试剂，就有必要进一步研究开发新的盐酸美金刚的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸美金刚的合成方法，其中盐酸美金刚是由溴代二甲基金刚烷经过与尿素的胺化反应、与盐酸的酸化反应制得。
本发明的盐酸美金刚的合成方法具体的包括如下步骤(a)将溴代二甲基金刚烷与尿素混合均匀，加热熔融；(b)反应一段时间后自然降温，加入浓盐酸使反应物完全溶解；(c)移入烧杯，加入NaOH调节pH到7～14，水蒸气蒸馏；(d)滤干，制得二甲基金刚烷胺；(e)在烧瓶中加入二甲基金刚烷胺、蒸馏水、活性炭；(f)用盐酸调节pH到1～6，加热溶解脱色后，冷却到室温；(g)过滤，滤液减压蒸干得到白色固体，用醇或酮试剂洗涤到pH约为4～6，滤干；(h)干燥滤饼得到盐酸美金刚。
在上述的盐酸美金刚的合成方法中，步骤(a)中所述的溴代二甲基金刚烷与尿素的重量比优选的为1∶0.2～1∶2，加热熔融温度优选为140～180℃，内温优选的达到180～240℃。
在上述的盐酸美金刚的合成方法中，所述的步骤(b)中反应3.5～4.5小时后自然降温。
在上述的盐酸美金刚的合成方法中，在所述的步骤(f)中，优选的加热到约70℃溶解脱色0.5小时，冷却到室温。
在上述的盐酸美金刚的合成方法中，在所述的步骤(g)中，优选的用丙酮洗涤到pH约为5。
在上述的盐酸美金刚的合成方法中，在所述的步骤(h)中，干燥方法可以是真空干燥、烘箱干燥、干燥皿等常规干燥方法，优选的在约65～75℃真空干燥滤饼得到盐酸美金刚。
在本发明的一个实施例中，本发明还提供了一种更优选的盐酸美金刚的合成方法，它包括如下步骤(a)按溴代二甲基金刚烷与尿素的重量比1∶0.2～1∶2称取原料，将溴代二甲基金刚烷与尿素混合均匀，加热熔融到温度为140～180℃，内温达到180～240℃；(b)反应约4小时后自然降温，加入浓盐酸使反应物完全溶解；(c)移入烧杯，加入NaOH调节pH到8～9，水蒸气蒸馏；(d)滤干，制得二甲基金刚烷胺；(e)在烧瓶中加入二甲基金刚烷胺、蒸馏水、活性炭；(f)用盐酸调节pH到3～5，加热到约70℃溶解脱色0.5小时，冷却到室温；(g)过滤，滤液减压蒸干得到白色固体，用丙酮洗涤到pH约为5，滤干；(h)在约70℃真空干燥滤饼得到盐酸美金刚。
本发明的盐酸美金刚的合成方法具有以下优点(1)避免了乙腈、硫酸、苯、氯仿等毒害试剂的使用，有利于工人的劳动保护；(2)使用尿素来直接反应，降低了生产成本；(3)氨基化反应以后采用水蒸气蒸馏，适合于工业化大生产。
图1是本发明的盐酸美金刚的合成方法的示意图。
具体实施例方式
下面的实施例将对本发明作进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所做出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1分别称取溴代二甲基金刚烷100g、尿素20g，将溴代二甲基金刚烷与尿素混合均匀，加热熔融到温度为180℃，内温达到180～240℃；反应4小时后自然降温，加入浓盐酸使反应物完全溶解；移入烧杯，加入NaOH调节pH到7.0，水蒸气蒸馏；滤干，制得二甲基金刚烷胺。
在烧瓶中加入二甲基金刚烷胺、蒸馏水、活性炭；用盐酸调节pH到1.1，加热到70℃溶解脱色0.5小时，冷却到室温；过滤，滤液减压蒸干得到白色固体，用丙酮洗涤到pH为5.0，滤干；在75℃真空干燥滤饼得到盐酸美金刚，总收率为56.2％。
实施例2分别称取溴代二甲基金刚烷100g、尿素200g，将溴代二甲基金刚烷与尿素混合均匀，加热熔融到温度为160℃，内温达到180～240℃；反应4.5小时后自然降温，加入浓盐酸使反应物完全溶解；移入烧杯，加入NaOH调节pH到8.0，水蒸气蒸馏；滤干，制得二甲基金刚烷胺。
在烧瓶中加入二甲基金刚烷胺、蒸馏水、活性炭；用盐酸调节pH到3.0，加热到72℃溶解脱色1小时，冷却到室温；过滤，滤液减压蒸干得到白色固体，用丙酮洗涤到pH为4.0，滤干；在75℃的烘箱中干燥滤饼得到盐酸美金刚，总收率为52.5％。
实施例3分别称取溴代二甲基金刚烷100g、尿素100g，将溴代二甲基金刚烷与尿素混合均匀，加热熔融到温度为140℃，内温达到180～240℃；反应4小时后自然降温，加入浓盐酸使反应物完全溶解；移入烧杯，加入NaOH调节pH到13.9，水蒸气蒸馏；滤干，制得二甲基金刚烷胺。
在烧瓶中加入二甲基金刚烷胺、蒸馏水、活性炭；用盐酸调节pH到6.0，加热到71℃溶解脱色1小时，冷却到室温；过滤，滤液减压蒸干得到白色固体，用乙醇洗涤到pH为6.0，滤干；在65℃真空干燥滤饼得到盐酸美金刚，总收率为51.3％。
实施例4分别称取溴代二甲基金刚烷100g、尿素50g，将溴代二甲基金刚烷与尿素混合均匀，加热熔融到温度为150℃，内温达到180～240℃；反应3.5小时后自然降温，加入浓盐酸使反应物完全溶解；移入烧杯，加入NaOH调节pH到9.0，水蒸气蒸馏；滤干，制得二甲基金刚烷胺。
在烧瓶中加入二甲基金刚烷胺、蒸馏水、活性炭；用盐酸调节pH到5.0，加热到68℃溶解脱色0.5小时，冷却到室温；过滤，滤液减压蒸干得到白色固体，用乙醇洗涤到pH为5.2，滤干；在干燥皿中干燥滤饼得到盐酸美金刚，总收率为59.6％。
权利要求
1.一种盐酸美金刚的合成方法，其特征在于，盐酸美金刚是由溴代二甲基金刚烷经过与尿素的胺化反应、与盐酸的酸化反应制得。
2.如权利要求1的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于，它包括如下步骤(a)将溴代二甲基金刚烷与尿素混合均匀，加热熔融；(b)反应一段时间后自然降温，加入浓盐酸使反应物完全溶解；(c)移入烧杯，加入NaOH调节pH到7～14，水蒸气蒸馏；(d)滤干，制得二甲基金刚烷胺；(e)在烧瓶中加入二甲基金刚烷胺、蒸馏水、活性炭；(f)用盐酸调节pH到1～6，加热溶解脱色后，冷却到室温；(g)过滤，滤液减压蒸干得到白色固体，用醇或酮试剂洗涤到pH约为4～6，滤干；(h)干燥滤饼得到盐酸美金刚。
3.如权利要求2的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于，在所述的步骤(a)中，所述的溴代二甲基金刚烷与尿素的重量比为1∶0.2～1∶2，加热熔融到温度为140～180℃，内温达到180～240℃。
4.如权利要求2的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于，在所述的步骤(b)中，反应时间为3.5～4.5小时。
5.如权利要求2的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于，在所述的步骤(f)中，加热回流到约70℃溶解脱色0.5小时，冷却到室温。
6.如权利要求2的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于，在所述的步骤(g)中，用丙酮洗涤到pH约为5。
7.如权利要求2的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于，在所述的步骤(h)中，在65～75℃真空干燥滤饼得到盐酸美金刚。
8.如权利要求1的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于，它包括如下步骤(a)按溴代二甲基金刚烷与尿素的重量比1∶0.2～1∶2称取原料，将溴代二甲基金刚烷与尿素混合均匀，加热熔融到温度为140～180℃，内温达到180～240℃；(b)反应约4小时后自然降温，加入浓盐酸使反应物完全溶解；(c)移入烧杯，加入NaOH调节pH到8～9，水蒸气蒸馏；(d)滤干，制得二甲基金刚烷胺；(e)在烧瓶中加入二甲基金刚烷胺、蒸馏水、活性炭；(f)用盐酸调节pH到3～5，加热到约70℃溶解脱色0.5小时，冷却到室温；(g)过滤，滤液减压蒸干得到白色固体，用丙酮洗涤到pH约为5，滤干；(h)在约70℃真空干燥滤饼得到盐酸美金刚。
全文摘要
一种盐酸美金刚的合成方法，其特征在于，盐酸美金刚是由溴代二甲基金刚烷经过与尿素的胺化反应、与盐酸的酸化反应制得。
文档编号C07C209/00GK1544415SQ20031010383
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月12日 优先权日2003年11月12日
发明者钟武, 方勇, 颜晓林, 赵奎君, 陈瑶, 钟 武 申请人:中国人民解放军北京军医学院