专利名称：2－甲基－4－甲氨基－6－甲氧基－1，3，5－三嗪的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，涉及化合物2-甲基-4-甲氨基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法。
背景技术：
2-甲基-4-甲氨基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪是制备2-[4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-甲基氨基甲酰氨基]苯甲酸甲酯(俗称苯磺隆)的重要中间体。苯磺隆是美国杜邦公司在上世纪八十年代初期开发的一种高效、低毒的磺酰脲类麦田除草剂，其通过阻碍乙酸乳酸合成酶，使缬氨酸、异亮氨酸的生物合成受抑制，阻止细胞分裂，抑制芽梢和根生成长，致使杂草死亡。田间试验表明，苯磺隆除草剂对一年生和多年生阔叶草有防除特效，用药量极少，每亩仅需0.5-0.7g即可，毒性低，残留期短，对麦类和下茬作物安全。与麦田施用的其它磺酰脲类除草剂如绿磺隆和甲磺隆相比，不仅安全，而且施药的时间范围更宽，一般为3个月。因此，苯磺隆是目前麦田除草剂的最佳品种之一。
苯磺隆的合成技术关键在中间体2-甲基-4-甲氨基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪(简称N-甲基三嗪)的合成，据有关文献资料报道合成N-甲基三嗪的工艺路线有四条，a、以双氰氨盐为原料(美国专利6342600和4933450)；b、以双氰氨为原料(美国专利5095113)；c、以单氰氨为原料[化学世界，1992，(3)，117-119]；d、以三聚氯氰为原料(WO9811076)。美国杜邦公司采用的是双氰氨钠工艺，该工艺所合成的N-甲基三嗪的含量高，但双氰氨钠的毒性大、价格高、来源困难，国内无生产厂，进口受限制。以双氰氨为原料易得，但单氰氨国内生产厂家较少、稳定性较差、温度高时易发生聚合。这二条工艺的共同点是，首先合成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪，再甲基化合成N-甲基三嗪，不但成本高、三废多，且N-甲基三嗪中含有未反应的原料2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪，致使产品苯磺隆中甲磺隆超标达不到美国杜邦公司的产品标准。以三聚氯氰为原料经甲基化(US5348956)、甲氧基化、甲胺基化合成N-甲基三嗪的新工艺。该工艺的最大优点是原料易得，产品质量高，且不含有2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪，从而保证了产品苯磺隆中不含甲磺隆，达到国外同类产品质量水平。但是国外的工艺总收率不高，使得产品的生产成本高，难以推广应用。
发明内容
本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处而提供一种高纯度、低成本的2-甲基-4-甲氨基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法。该方法制备甲基氯化镁时采用醚-芳烃-烷烃混合溶剂，在甲氧基化和甲胺基化时采用了相转移催化剂，取得了较高的收率，降低了生产成本。
本发明的目的可以通过以下措施来达到一种2-甲基-4-甲氨基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，包括如下步骤第一步是在格氏试剂引发剂存在下于醚-芳烃-烷烃混合溶剂中，在10-90℃下镁与氯甲烷进行反应得到甲基氯化镁格氏试剂；再与一定量的三聚氰酰氯在-30-80℃下反应1～6h；第二步用至少两摩尔当量的甲醇钠溶液与2-甲基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪在季铵盐相转移催化剂作用下进行取代反应，反应温度为-30-80℃；第三步是在甲苯溶液中，用至少一摩尔当量的甲胺溶液与2-甲基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在季铵盐相转移催化剂作用下进行取代反应，反应温度为-30-80℃。
在制备甲基氯化镁时用的格氏试剂引发剂为碘、碘甲烷、氯化苄。
在制备甲基氯化镁格氏试剂的溶剂是由醚、芳烃和烷烃三种极性不同的溶剂组成的混合溶剂。醚可以是乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环和异丙基醚。芳烃可以是苯、甲苯、二甲苯和四氢萘，烷烃可以是己烷、庚烷、辛烷和石油醚(沸点范围在75-200℃)，三种溶剂醚-芳烃-烷烃的体积比为1∶0.05-2∶0.05-1。
第二步和第三步的季铵盐催化剂的结构式为RNR1R2R3X，其中R、R1、R2和R3为C1-C18的烷基、R4C6H5CH2，R4为C1-C18的烷基；X为Cl或Br。
本发明具有如下优点采用本工艺路线方法制备的产品，收率更高，质量更佳，成本更低。
采用混合溶剂对提高甲基氯化镁和三聚氰酰氯的反应收率起着关键作用。
添加一定量的季铵盐相转移催化剂能够较大地提高收率。
具体实施例方式
参照下面的例子能更清楚地理解这一发明。这些例子是为了说明反应过程，但并不局限于此。
实施例12-甲基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪的制备在装有温度计、机械搅拌器、通气管和球形冷凝器的500ml的四口圆底烧瓶中加入9.6g镁屑、160mL甲苯、80mL四氢呋喃、10mL己烷和一粒晶体碘，通入氮气。在搅拌下缓缓升温到50-60℃之间，通入干燥的氯甲烷气体(0.6g/min)，镁屑反应毕，继续反应0.5h，冷却备用。所得甲基氯化镁格氏试剂收率大于97％。
在装有温度计、机械搅拌器、一个Y形三通(两入口分别接氮气钢瓶和恒压滴液漏斗)和球形冷凝器的1000mL的四口圆底烧瓶中依次加入72.5g三聚氰酰氯和300mL的甲苯。开动搅拌，通入氮气，在0℃左右向四口烧瓶中缓缓滴加上述的甲基氯化镁格氏。滴毕，在0℃下再反应0.5h后升温至室温，在室温下反应2-3h。然后加入含0.4mol的盐酸150ml，静置分层。水层用50ml×2甲苯提取，合并甲苯层，减压蒸镏(馏出液回用)，冷却析出2-甲基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪淡黄色晶体47.8g，收率为72％，熔点为96-99℃(文献值为98℃-99℃)。
2-甲基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备在装有温度计、机械搅拌器、恒压滴液漏斗和球形冷凝器的500mL的四口圆底烧瓶中依次加入82g2-甲基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪、150mL的甲苯和0.2g氯化三乙基苄基铵。开动搅拌，在5℃左右滴加30％的甲醇钠溶液225mL。滴毕升温至室温，并在室温下保温反应1h。然后冷却、过滤、干燥得2-甲基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪白色固体76g，产率92.9％。
2-甲基-4，6-甲氨基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪的制备在装有温度计、机械搅拌器、恒压滴液漏斗和球形冷凝器的1000ml的四口圆底烧瓶中加入上述2-甲基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪165g、0.2g四丁基溴化铵和200ml甲苯。在搅拌下于0℃-5℃缓缓滴加100g40％的甲胺水溶液。再回流3-5h之后冷却，并调节pH至8左右，过滤，水洗并干燥得160g白色固体，产率97.0％，产品熔点155℃-157℃(文献值为155℃-157℃)。
实施例2
2-甲基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪的制备在装有温度计、机械搅拌器、通气管和球形冷凝器的500ml的四口圆底烧瓶中加入9.6g镁屑、100mL甲苯、60mL四氢呋喃、60mL石油醚和1ml碘甲烷。通入氮气置换大气。然后，在搅拌下缓缓升温到35℃-50℃之间，通入干燥的氯甲烷气体(60g/min)，镁屑反应毕，回流1.5h，冷却备用。所得甲基氯化镁格氏试剂收率大于96％。
在装有温度计、机械搅拌器、一个Y形三通(两入口分别接氮气钢瓶和恒压滴液漏斗)和球形冷凝器的1000ml的四口圆底烧瓶中依次加入72.5g三聚氰酰氯和300ml的甲苯。开动搅拌，通入氮气，然后，在10℃左右，向四口烧瓶中缓缓滴加上述的甲基氯化镁格氏试液。滴毕，保温0.5h后，升温至室温下保温3-4h。保温毕，加入含0.4mol的浓盐酸150ml，滴毕，静置分层。水层用50ml×2甲苯提取，合并甲苯层，减压蒸镏，冷却，析出2-甲基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪淡黄色晶体49.8g，收率为75％。
2-甲基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、2-甲基-4-甲氨基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪的制备同例1。
实施例32-甲基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪的制备在装有温度计、机械搅拌器、通气管和球形冷凝器的500ml的四口圆底烧瓶中加入9.6g镁屑、60mL苯、170mL1，4-二氧六环、辛烷80mL和少量氯化苄。通入氮气置换大气。然后，在搅拌下缓缓升温到5℃-15℃之间，通入干燥的氯甲烷气体(60g/min)，镁屑反应毕，回流0.5h，冷却备用。所得甲基氯化镁格氏试剂收率大于87％。
在装有温度计、机械搅拌器、一个Y形三通(两入口分别接氮气钢瓶和恒压滴液漏斗)和球形冷凝器的1000ml的四口圆底烧瓶中依次加入72.5g三聚氰酰氯和300ml的甲苯。开动搅拌，通入氮气，然后，在-10℃左右，向四口烧瓶中缓缓滴加上述的甲基氯化镁格氏试液。滴毕，保温1.5h后，升温至室温下保温2-3h。保温毕，加入含0.4mol的浓盐酸150ml，滴毕，静置分层。水层用50ml×2甲苯提取，合并甲苯层，减压蒸镏，冷却，析出2-甲基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪淡黄色晶体43.1g，收率为65％。
2-甲基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备在装有温度计、机械搅拌器、恒压滴液漏斗和球形冷凝器的500ml的四口圆底烧瓶中依次加入82g 2-甲基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪、150ml的甲苯和0.7g三甲基月桂基氯化铵。开动搅拌，在5℃左右滴加30％的甲醇钠溶液225g。滴毕升温至室温，并在室温下保温1h。然后冷却、过滤、干燥得2-甲基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪白色固体76g，产率98％。
2-甲基-4-甲氨基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪的制备在装有温度计、机械搅拌器、恒压滴液漏斗和球形冷凝器的1000ml的四口圆底烧瓶中加入上述2-甲基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪165g、200ml甲苯和三丁基十六烷基溴化铵0.2g。然后，开动搅拌，在0℃-5℃之间缓缓滴加100g40％的甲胺水溶液。滴加完毕后回流5h，再冷却，调节pH至8左右，过滤，水洗并干燥得158g白色固体，产率96.4％。
实施例4～实施例9的反应结果见表1～表4。
表1 甲基氯化镁格氏试剂制备结果
表2 三聚氰酰氯和甲基氯化镁格氏试剂反应结果
表3 甲氧基化反应结果
*为相对于三嗪的量。
表4 甲胺基化反应结果
1为相对于三嗪的量。
2为滴加时的温度。
3为回流时间。
权利要求
1.一种2-甲基-4-甲氨基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，包括如下步骤第一步是在格氏试剂引发剂存在下于醚-芳烃-烷烃混合溶剂中，在10-90℃下镁与氯甲烷进行反应得到甲基氯化镁格氏试剂；再与一定量的三聚氰酰氯在-30-80℃下反应1～6h；第二步用至少两摩尔当量的甲醇钠溶液与2-甲基-4，6-二氯-1，3，5-三嗪在季铵盐相转移催化剂作用下进行取代反应，反应温度为-30-80℃；第三步是在甲苯溶液中，用至少一摩尔当量的甲胺溶液与2-甲基-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在季铵盐相转移催化剂作用下进行取代反应，反应温度为-30-80℃。
2.按照权利要求1所述的方法，第一步反应的格氏试剂引发剂为碘、碘甲烷、氯化苄。
3.按照权利要求1所述的方法，第一步反应的混合溶剂中醚为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环和异丙醚，芳烃为苯、甲苯、二甲苯和四氢萘，烷烃为己烷、庚烷、辛烷和石油醚，三种溶剂醚-芳烃-烷烃的体积比为1∶0.05-2∶0.05-1。
4.按照权利要求1所述的方法，第二步和第三步的季铵盐相转移催化剂的结构式为RNR1R2R3X，其中R、R1、R2和R3为C1-C18的烷基、R4C6H5CH2，R4为C1-C18的烷基；X为Cl或Br。
全文摘要
2－甲基－4－甲氨基－6－甲氧基－1，3，5－三嗪的制备属于有机化合物的合成方法。系采用镁与氯甲烷于醚—芳烃—烷烃混合溶剂中进行反应得到甲基氯化镁，再与三聚氰酰氯甲基化，再分别在季铵盐相转移催化剂作用下发生甲氧基化和甲胺基化制得产物2－甲基－4－甲氨基－6－甲氧基－1，3，5－三嗪。本工艺原料易得，反应条件适宜，易于工业化生产。
文档编号C07D251/46GK1546476SQ20031010653
公开日2004年11月17日 申请日期2003年12月5日 优先权日2003年12月5日
发明者朱红军, 韩邦友, 王锦堂, 宋广亮, 钱圣利, 陈圣春, 徐守林 申请人:南京工业大学, 江苏快达农化股份有限公司