专利名称：氰酞氟苯胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及已知的抗抑郁药氰酞氟苯胺1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的制备方法和用于该方法的中间体。
背景技术：
氰酞氟苯胺是已知的抗抑郁药，已上市几年了，它具有如下结构 式I它是选择性的、中枢活性血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已在许多出版物中描述，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr Scand.，1987，75，478-486。EP-A-474580还披露了该化合物具有治疗痴呆和脑血管疾病的作用。
氰酞氟苯胺首先在相应于US4136193的DE2657271中公开，该专利说明书描述了制备氰酞氟苯胺的方法，并概要描述了可用于制备氰酞氟苯胺的其它方法。
根据所描述的方法，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈与3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯在用作缩合剂的甲基亚磺酰基甲基化物存在下反应，起始物料由相应的5-溴衍生物与氰化铜反应制备。
根据该仅一般描述的方法，氰酞氟苯胺可通过在脱水剂存在下进行如下化合物的环闭合 式II随后用氰化铜交换5-溴基团而得到。式II的起始物料由5-溴-2-苯并[c]呋喃酮通过两个连续格利雅反应，即分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲基氨基丙基氯化镁反应得到。
US4650884描述了一种新的和出乎意料的制备氰酞氟苯胺的方法和中间体，根据该方法，下式的中间体 式III通过用强硫酸脱水进行环闭合反应得到氰酞氟苯胺。式III的中间体由5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮通过两个连续格利雅反应，即分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应得到。
最后，制备氰酞氟苯胺的单个对映体的方法在US4943590中公开，它还公开了式III中间体的环闭合可在碱性条件下进行。
我们现在惊奇地发现氰酞氟苯胺可使用方便的起始物料通过有利的和安全的方法制备。
发明内容
因此，本发明涉及制备氰酞氟苯胺的新方法，其包括如下步骤将如下式IV化合物
式IV其中R1是C1-6烷基，和X是O或NH，依次与4-卤素-氟苯基的格利雅试剂反应，得到式IVa化合物 式IVa其中R1和X是如上定义的，与3-卤素-N，N-二甲基-丙基胺的格利雅试剂反应，进行如下式V化合物的环闭合 式V其中R1和X是如上定义的，和将得到的如下式VI化合物转化为相应的5-氰基衍生物，即氰酞氟苯胺，
式VI其中R1和X是如上定义的，它作为碱或可药用的盐分离。
另一方面，本发明分别提供式IVa和V的新中间体。
另一方面，本发明提供式VI的新中间体。
另一方面，本发明涉及含有本发明方法制备的氰酞氟苯胺的抗抑郁药物组合物。
在整个说明书和权利要求书中，C1-6烷基是指支链或直链的烷基，它含有1-6个碳原子，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
可用于第一步骤中的4-卤素-氟苯基的格利雅试剂是卤化镁，例如氯化镁、溴化镁或碘化镁，优选使用溴化镁。可使用的3-卤素-N，N-二甲基丙基胺的格利雅试剂是卤化镁，例如氯化镁、溴化镁或碘化镁，优选使用溴化镁。可分离或不分离式IVa中间体，优选两个反应连续进行而不分离中间体。
式V化合物的环闭合通过酸或用碱经不稳定酯进行。酸性环闭合用无机酸，例如硫酸或磷酸，或有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸进行，碱性环闭合用碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等经不稳定的酯，例如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、10-樟脑磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基酯进行。反应在惰性溶剂中进行，优选采用冷却，尤其在约0℃，和优选通过一釜过程，即酯化和同时加入碱进行。
当X是O时，基团R1-X-CO-转化为氰基的过程优选经相应的酰胺基团进行，酰胺基团随后以如其中X是NH的式VI化合物的相同方法转化为氰基。
R1-X-CO-(X＝O)至酰胺的反应通过用酸或碱水解，随后转化为酰氯和通过与氨或烷基胺，优选叔丁基胺反应胺化进行。酸性水解可使用任何合适的酸，例如氢溴酸、盐酸、氢溴酸/乙酸进行。碱性水解可用任何合适的碱，例如碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等进行。酰胺的转化过程还可以通过酯(X＝O)与氨或烷基胺在压力和加热下反应进行。
通过常规腈合成法将酰胺转化为氰基。因此，得到的酰胺或其中X是NH的式V的酰胺优选通过与脱水剂，最优选亚硫酰氯、五氯化磷等反应转化为氰基化合物，即氰酞氟苯胺。
此外，可水解酯，即其中X是O的式VI化合物，随后与氯磺酰基异氰酸酯反应以形成腈。
本发明的方法可经分离或不分离中间体进行。
本发明的方法还可用于制备氰酞氟苯胺的活性(S)-对映体。在这种情况下，式V化合物通过在US4943590中描述的类似方法分离成旋光对映体，从而得到式V化合物的(S)-对映体，它在步骤c)中用于环闭合反应。因此，通式中分别包括了式V和VI中间体的单个对映体。
其它反应条件，溶剂等是这类反应的常规条件，可由本领域的技术人员容易地确定。
式IV的起始物料是商业上可得到的或由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮通过与亚硫酰氯反应，随后与C1-6链烷醇或C1-6烷基胺反应制备。5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮是商业上可得到的和可通过已知方法(Tirouflet，J.；Bull.Soc.Sci.Bretagne 26，1959，35)制备。
在本发明的一项实施方案中，X是O和R1是乙基、丙基或丁基，优选乙基、2-丙基或叔丁基。
在本发明的另一实施方案中，X是NH，R1是乙基、丙基或丁基，优选乙基、2-丙基或叔丁基，最优选叔丁基。
通式I化合物可用作游离碱或其可药用的酸加成盐。作为酸加成盐，可使用与有机酸或无机酸形成的盐。这类有机盐的实例是与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和乙酸茶硷，以及8-卤代茶硷，例如8-溴茶硷形成的盐。该无机盐的实例是与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。
化合物的酸加成盐可通过本领域的已知方法制备。碱或者与计算量的酸在水混溶溶剂，例如丙酮或乙醇中反应，随后通过浓缩和冷却分离盐，或者与过量酸在水不混溶溶剂，例如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中反应，其中盐自发地分离。
本发明的药物组合物可以使用合适的方式和以任何合适的形式，例如以片剂、胶囊、粉剂或糖浆的形式口腔或以用于注射的常用无菌溶液形式肠胃外给药。
本发明的药物制剂可通过本领域的常规方法制备。例如片剂可通过混合活性组分和常规辅料和/或稀释剂，随后在常规压片机中压制混合物制备。辅料或稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用任何其它辅料或颜色添加剂、香气、防腐剂等，只要它们与活性组分相容即可。
用于注射的溶液可通过在一部分用于注射的溶剂，优选无菌水中溶解活性组分和可能的添加剂，调节溶液至所需的体积，消毒溶液和装入合适的安瓶或小瓶制备。可加入任何本领域中常规使用的合适添加剂，例如渗透压调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
实施例实施例15-叔丁氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮将5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(100g，0.56mole)悬浮在吡啶(1200ml)中，加入对甲苯磺酰基氯(211g，1.12mole)，混合物在室温下搅拌30分钟。加入叔丁基醇(54g，0.73mole)，在有效搅拌下将反应混合物在室温下放置3天。将透明溶液倾入冰水中，过滤出沉淀的结晶。从2-丙醇(500ml)中重结晶产物。收率123g，94％。DSC起始151.5℃。
实施例25-(2-丙氧羰基)-2-苯并[c]呋喃酮方法A)将5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(36g，0.2mole)悬浮在亚硫酰氯(100ml)中，加入DMF(1.5ml)，将混合物回流1小时。加入甲苯(200ml)，真空蒸发溶剂，加入2-丙醇(200ml)，将混合物回流30分钟。在冷却至0℃后，过滤出结晶，用冷2-丙醇(50ml)洗涤。收率38g，87％。DSC起始144℃。
方法B)将5-乙氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮(52g，0.25mole)悬浮在2-丙醇(1000ml)中，加入Ti(iPrO)4(38g，0.14mole)，将混合物回流3小时，将反应混合物冷却至0℃，过滤出结晶，用冷2-丙醇(70ml)洗涤。
收率47g，85％。DSC起始144℃。
实施例35-叔丁基氨基甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮将5-羰基-2-苯并[c]呋喃酮(36g，0.2mole)悬浮在亚硫酰氯(100ml)中，加入DMF(1.5ml)，将混合物回流1小时。加入甲苯(200ml)，真空蒸发溶剂。残余物溶解在THF(200ml)中，在5℃加入叔丁基胺(31g，0.42mole)的THF(200ml)溶液中。将混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水(400ml)，过滤结晶。用水(100ml)洗涤结晶。收率41g，DSC起始189.5℃。
实施例41-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酸叔丁基酯草酸盐将由4-氟溴苯(31.5g，0.18mole)和镁削(5.1g，0.21mole)制备的4-氟苯基溴化镁的无水THF(150ml)溶液滴加到5-叔丁氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮(35.1g，0.15mole)的无水THF(150ml)悬浮液中。将温度保持在低于5℃，在加完后，反应混合物在室温下搅拌3小时。
将由无水THF(150ml)中的3-二甲基氨基丙基氯(21.9g，0.18mole)和镁削(5.1g，0.21mole)制备的第二格利雅溶液加入反应混合物中。在加入过程中将温度保持在低于10℃，在搅拌下使反应在室温下持续过夜。
将反应混合物倾入冰水(300ml)和氯化铵饱和溶液(100ml)中，真空蒸发THF。加入乙酸乙酯(300ml)，分离有机相，用水(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤。用2M盐酸(2×100ml)提取有机相，在水相中加入4M氢氧化钠(100ml)得到9或更高的pH。水层用乙酸乙酯(400ml)提取，有机相用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁(20g)干燥。
向有机相加入三乙胺(45.5g，0.45mole)，将溶液冷却至5℃，滴加甲磺酰基氯(19.5g，0.17mole)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液，加完后，在搅拌下将反应混合物放置1小时。用0.1M氢氧化钠(2×100ml)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁，10g)有机相，真空蒸发溶剂。将由此得到的物质(15g标题化合物，为游离碱)溶解在丙酮(120ml)中，用溶解于丙酮(120ml)的无水草酸(13.5g，0.15mole)处理。将混合物在室温下放置过夜，过滤沉淀的草酸盐。收率34g，43％。DSC起始172℃。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.43(1H，m)，1.47-1.57(10H，s+m)，2.21(2H，t，J＝10Hz)，2.63(6H，s)，2.97(2H，t，J＝10Hz)，5.14(1H，d，J＝12.5Hz)，5.22(1H，d，J＝12.5Hz)，7.16(2H，t，J＝8.5Hz)，7.56(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，8.86(1H，d，J＝8.5Hz).
元素分析，计算值C26H32N1F1O7；C，63.78H，6.60N，2.86.实测值C，63.95H，6.51N，3.14.
以类似的方法由分别5-(2-丙氧羰基)-2-苯并[c]呋喃酮和5-(乙氧羰基)-2-苯并[c]呋喃酮制备如下化合物1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并[c]呋喃-5-甲酸2-丙基酯草酸盐收率20g，(42％)丙酮中结晶DSC开始79℃。
1H NMR (DMSO-d6，250MHz)1.40(6H，d，J＝6.5Hz)，1.40-1.60(2H，m)，2.20(2H，t，J＝10Hz)，2.63(6H，s)，2.98(2H，t，J＝10Hz)，5.12(1H，七重峰，J＝6.5Hz)，5.15(1H，d，J＝12.5Hz)，5.24(1H，d，J＝12.5Hz)，7.18(2H，t，J＝8.5Hz)，7.57(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，s)，8.90(1H，d，J＝8.5Hz).
元素分析，计算值C23H28N1F1O3，1.1(COOH)2；C，62.41H，6.27N，2.90.实测值C，62.41H，6.34N，3.21.
1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并[c]呋喃-5-甲酸乙基酯草酸盐收率14.1g，(30％)丙酮中结晶DSC开始148℃。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(1H，m)，1.55(1H，m)，2.22(2H，t，J＝10Hz)，2.64(6H，s)，3.00(2H，t，J＝10Hz)，4.39(2H，q，J＝7.5Hz)，5.15(1H，d，J＝12.5Hz)，5.23(1H，d，J＝12.5Hz)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.58(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，s)，8.92(1H，d，J＝8.5Hz).
元素分析，计算值C26H32NF1O7，1.5H2O；C，59.00H，6.40N，2.86.实测值C，58.99H，5.93N，2.92.
实施例55-(叔丁基氨基甲酰基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并[c]呋喃草酸盐将由4-氟溴苯(42g，0.24mole)和镁屑(7g，0.29mole)制备的4-氟苯基溴化镁的无水THF(120ml)溶液滴加到5-叔丁基氨基甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮(23.3g，0.1mole)的无水THF(120ml)悬浮液中。将温度保持在低于5℃，在加完后，反应混合物在室温下搅拌3小时。
将由无水THF(100ml)中的3-二甲基氨基丙基氯(14.6g，0.12mole)和镁削(3.4g，0.14mole)制备的第二格利雅溶液加入反应混合物中。在加入过程中将温度保持在低于10℃，在搅拌下使反应在室温下持续过夜。
将反应混合物倾入冰水(250ml)和氯化铵饱和溶液(100ml)中，真空蒸发THF。加入乙酸乙酯(300ml)，分离有机相，用水(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤。用2M盐酸(2×100ml)提取有机相，在水相中加入4M氢氧化钠(100ml)得到9或更高的pH。水层用乙酸乙酯(400ml)提取，有机相用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁(20g)干燥。
向有机相加入三乙胺(45.5g，0.45mole)，将溶液冷却至5℃，滴加甲磺酰基氯(19.5g，0.17mole)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液，加完后，在搅拌下将反应混合物放置1小时。用0.1M氢氧化钠(2×100ml)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁，10g)有机相，真空蒸发溶剂。将由此得到的物质(15g标题化合物，为游离碱)溶解在丙酮(100ml)中，用溶解于丙酮(100ml)的无水草酸(10g，0.11mole)处理。搅拌下将混合物在室温下放置3天，过滤沉淀的草酸盐。收率7g，14％。DSC起始167℃。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.35(9H，s)，1.37-1.58(2H，m+m)，2.21(2H，t，J＝10Hz)，2.61(6H，s)，2.96(2H，t，J＝10Hz)，5.12(1H，d，J＝12.5Hz)，5.20(1H，d，J＝12.5Hz)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，dt，J＝1.3Hz J＝8.5Hz)，7.67-7.75(3H，s+br s+d，J＝8.5Hz).
元素分析，计算值C26H32N1F1O7；C，63.91H，6.82N，5.73.实测值C，63.53H，6.82N，5.81.
实施例61-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并[c]呋喃-5-甲腈草酸盐方法A)将1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并[c]呋喃-5-甲酸叔丁基酯草酸盐(20g，0.048mole)溶解在乙酸(100ml)中，加入HBr(20ml，33％乙酸中)，搅拌下放置10分钟。真空除去溶剂，残余物与甲苯(100ml)共蒸发。残余物溶解在甲苯(80ml)和亚硫酰氯(80ml)。加入DMF(1ml)，将混合物回流1小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，将氢氧化铵(100ml，25％水溶液)和冰(100g)混合并加入，在良好搅拌下放置30分钟。有机相用水(50ml)和盐水(20ml)洗涤，用硫酸镁(10g)干燥。真空除去溶剂，将残余物溶解在亚硫酰氯(40ml)中，回流2小时。加入甲苯(100ml)，真空除去溶剂。加入甲苯(100ml)，有机相用2N氢氧化钠(100ml)和水(50ml)洗涤。真空除去溶剂，得到的产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物，为游离碱油状物。
由丙酮结晶出草酸盐。收率9.0g(43％)。DSC起始156℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)1.40(1H，m)，1.50(1H，m)，2.21(2H，t，J＝10Hz)，2.61(6H，s)，2.95(2H，t，J＝10Hz)，5.15(1H，d，J＝12.5Hz)，5.22(1H，d，J＝12.5Hz)，7.17(2H，t，J＝8.5Hz)，7.58(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.82(1H，s).
元素分析，计算值C22H23N2F1O5；C，63.75H，5.60N，6.76。实测值C，63.12H，6.59N，6.66。
方法B)将5-(叔丁基氨基甲酰基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并[c]呋喃草酸盐(1g，0.002mole)溶解在亚硫酰氯(10ml)中，将混合物回流2小时。加入甲苯(10ml)，真空除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(15ml)中，将氢氧化铵(5ml，25％水溶液)和冰(5g)混合和加入，分相。有机相用水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥。在真空蒸发溶剂后，从丙酮中结晶标题化合物。收率0.66g，78％。DSC起始156℃。
权利要求
1.式V化合物的(S)-对映体 式V其中R1是C1-6烷基和X是O或NH。
2.式VI化合物的(S)-对映体 式VI其中R1是C1-6烷基和X是O或NH。
全文摘要
本发明公开了一种制备氰酞氟苯胺的方法，其包括如下步骤将如下式(IV)化合物(其中R
文档编号C07C229/38GK1495157SQ20031011640
公开日2004年5月12日 申请日期1998年3月3日 优先权日1997年7月8日
发明者H·彼得森, H 彼得森 申请人:H.隆德贝克有限公司