专利名称：：新颖的n－羟基硫脲,脲和酰胺化合物及包括其的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为有效辣椒素(vanilloid)受体拮抗剂的新颖N-羟基硫脲，脲和酰胺化合物和包括所述化合物的药物组合物。
背景技术：
：辣椒辣素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺；CAP)是辣椒中的主要辣组分。辣椒长时间以来不仅仅用作香料，而且在胃病症的治疗中用作传统医药，且当局部施加时，用于疼痛和炎症的缓解(Szallasi和Blumberg，Phare.Rev.，51，ppl59-211，1999)。CAP具有广谱生物作用，和不仅仅显示对心血管和呼吸系统的有影响，而且在局部施加时诱导疼痛和刺激。然而，在疼痛的这样诱导之后CAP诱导对CAP自身和其它伤害性刺激的脱敏以使疼痛停止。根据那些性能，CAP及其类似物如奥伐尼、nuvanil、DA-5018、SDZ-249482、树脂毒素(resiniferatoxin)用作止痛剂、尿失禁或皮肤病症的治疗剂且在开发中(Wriggleworth和Walpore，DrugsoftheFuture，23，pp531-538，1998)。机械、热和化学伤害性刺激的传送主要由细的无髓鞘神经的初级传入神经纤维(C-纤维)和薄的有髓鞘神经的初级传入神经纤维(A-纤维)进行，且被称为辣椒素的CAP及其类似物的主要反应部位存在于传送伤害性刺激的神经纤维。CAP对那些神经元上存在的受体起作用，以诱导由单价和二价阳离子如钙或钠离子的有效流入引起的有效刺激，并随后通过阻断神经功能而显示有效的镇痛作用(Wood等人；JNeurosci.，8，pp3208-3220，1988)。辣椒素受体-1(VR-1)近来被克隆而它的存在变得清楚(Caterina等人；Nature，389，pp816-824，1997)。已经澄清此受体不仅仅传送由CAP类似物(辣椒素)的刺激，而且传送各种伤害性刺激如质子、热刺激等(Tominaga等人；Neuron，21，pp513-543，1998)。根据此情况，认为VR用作抗各种伤害性刺激的整体调质和在疼痛和伤害性刺激的传递中起关键的作用。近来，制得了敲除鼠，其中删除了编码辣椒素受体的基因(Caterinal等人；Science，288，pp306-313，2000Davis等人；Nature，405，ppl83-187，2000)。与正常的鼠相比，发现敲除鼠显示对热刺激和热疼痛的响应显着降低，同时在一般行为方面没有差异，它的结果再确认VR在有毒感受器传递中的重要性。然而，迄今为止不知道除质子以外的其它内源配体，非外源配体如CAP实际涉及伤害性刺激在VR的传递。根据本发明的人研究，确认白细胞三烯代谢产物如12氢过氧化二十碳四烯酸(Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，11，pp6155-6160，2000)和花生四烯酸如anandamide(Zygmunt等人，TrendsinPharfraacol.Sci.，21，pp43-44，2000)用作辣椒素受体的内源配体，但认为质子是受体活化辅助因子而不是直接配体。辣椒辣素-反应性感觉神经元和其中存在的辣椒素受体分布到整个身体并对基本功能以外的炎症，如疼痛和有害信号的传递起作用，其涉及哮喘、过敏性膀胱超敏感性、过敏性肠综合征和皮肤病的病因学。现在，在胃肠损害中对辣椒辣素显示反应性的传入性感觉神经受到重视且它引起释放周围神经元肽如降钙素基因相关肽，以改进微血液流入以及由交感神经系统的刺激，显示保护胃损伤和诱导胃损伤的矛盾性能(Ren等人，Dig.Dis.Sci.，45，pp830-836，2000)。阻断辣椒素受体的辣椒素受体拮抗剂可用于预防或治疗上述各种疾病的目的。通过将内源疼痛诱导分子如anandamide或HETE结合到受体，阳离子流入神经元以传递疼痛。拮抗剂能够抑制疼痛诱导分子结合到受体，使得通过使用其激动药如初始刺激物，所述拮抗剂可用作在治疗中出现的没有副作用的镇痛药。Capsazepine，capsazocaine和钌配合物已知为辣椒素受体拮抗剂。未报导在受体水平下capsazocaine的拮抗效应和钌红已知为非竞争性拮抗药。因此，capsazepine报导为唯一一种真实的受体竞争性拮抗剂，已经注意它用于镇痛药的开发。本发明人进行了广泛的研究以在以上研究的基础上发现新颖止痛剂，最后，从韩国专利申请No.2001-50092和No.2001-50093中公开的硫脲化合物，通过合成具有优异溶解度和止痛活性的N-(4-磺酰基酰氨基)苄基硫脲衍生物和(4-磺酰基酰氨基)苯基乙酰胺衍生物化合物，而最终完成本发明，该引用文献的公开内容在此引入作为参考。
发明内容因此，本发明提供由如下通式(I)表示的新颖化合物，其药物可接受的盐或异构体其中X是氧或硫原子；A是氨基亚甲基或亚甲基；B是4-叔丁基苄基、3，4-二甲基苯基丙基、油基或(I-1)基团，其中m是0或1的整数而n是1或2；R1是含有1-5个碳原子的卤素取代或未取代低级烷基砜、芳基砜或含有1-5个碳原子的低级烷基羰基；R2是氢原子、甲氧基或卤素原子；R3是氢原子、甲氧基或卤素原子；R4是氢原子或含有1-5个碳原子的低级烷基；R5是氢原子或含有1-5个碳原子的低级烷基；R6是或含有1-5个碳原子的低级烷基或苯基。本发明的另一个目的是提供药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的有效量的由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂，该活性成分的数量有效减轻或治疗疼痛疾病或炎性疾病。优选是如下的具有通式(I)的组，其中R1是甲基磺酰基；R2是氢原子、甲氧基或卤素原子；R3是氢原子或卤素原子；R4是氢原子；X是氧原子或硫原子；A是氨基亚甲基；B是或基团。因此，本发明也提供由如下通式(III)表示的化合物，其药学上可接受的盐或异构体其中X，B，R1，R2和R3取代基的定义与通式(I)的那些相同。在优选的实施方案中，最优选的化合物是选自如下的一种N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)-3-硝基苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[2-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基1-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[2-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲。优选是如下的具有通式(I)的组，其中R1是甲基磺酰基；R2是氢原子、甲氧基或卤素原子；R3是氢原子或卤素原子；R4是氢原子；X是氧原子；Y是氮原子；A是亚甲基；B是或基团。因此，本发明也提供由如下通式(IV)表示的化合物，其药学上可接受的盐或异构体其中B，R1，R2和R3取代基的定义与通式(I)的那些相同。在优选的实施方案中，最优选的化合物包括N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-[4-(甲基磺酰基氨基)苯基]乙酰胺。同样，本发明的另一个目的是提供由通式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体其中X是氧或硫原子；B′是上述的B或由B取代的仲胺；R1是含有1-5个碳原子的卤素取代或未取代低级烷基砜、芳基磺酰基或含有1-5个碳原子的低级烷基羰基；R2是氢原子、甲氧基或卤素原子；R3是氢原子、甲氧基或卤素原子；R4是氢原子或含有1-5个碳原子的低级烷基。本发明的另一个目的是提供药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的由通式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂，该活性成分的数量有效减轻或治疗疼痛疾病或炎性疾病。如下的具有通式(II)的组优选作为第三组，其中B′是由上述B取代的仲胺基；R1是甲基磺酰基；R2是氢原子或卤素原子；R3是氢原子；R4是氢原子；X是氧原子或硫原子。因此，本发明也提供由如下通式(V)表示的化合物，其药学上可接受的盐或异构体其中X，B，R1，R2和R3取代基的定义与通式(I)的那些相同。在优选的实施方案中，最优选的化合物是选自如下的一种N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲。如下的具有通式(II)的组优选作为第四组，其中B′是上述B；R1是甲基磺酰基；R2是氢原子、甲氧基或卤素原子；R3是氢原子或卤素原子；R4是氢原子；X是氧原子。本发明也提供由如下通式(VI)表示的化合物，其药学上可接受的盐或异构体其中B，R1，R2和R3取代基的定义与通式(I)的那些相同。优选的化合物包括N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]-2-(4-叔丁基苯基)乙酰胺。由通式(I)或(II)表示的本发明化合物可以由本领域公知的常规方法转变成药学上可接受的盐和溶剂化物。对于盐，其由药学上可接受的游离酸形成的其酸加成盐是有用的并可以由常规方法制备。例如，在过量酸溶液中溶解化合物之后，由水混溶有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀盐以制备其酸加成盐，且此外可以将当量化合物和稀释酸与水或醇如二醇单甲基醚的混合物加热和随后由蒸发干燥或在减压下过滤，以获得其干燥盐形式。作为上述方法的游离酸，可以使用有机酸或无机酸。例如，可此可以使用有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、羧基酸、香草酸、氢碘酸等，和无机酸如盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。此外，可以通过使用碱制备本发明化合物的药学上可接受的金属盐形式。可以由常规方法制备其碱金属或碱土金属盐，例如，在过量碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中溶解化合物之后，过滤不溶性盐并将剩余的滤液进行蒸发和干燥以获得其金属盐。作为本发明的金属盐，钠、钾或钙盐是制药上合适的而相应的银盐可以由如下方式制备使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐如硝酸银反应。如果不在此具体指示，由通式(I)或(II)表示的化合物的药学上可接受的盐包括可以在化合物存在的所有酸性或碱性盐。例如，本发明的药学上可接受的盐包括羟基的盐如其钠、钙和钾盐；氨基的盐如氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)和对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)等，它们可以由本领域公知的常规方法制备。由于由通式(I)或(II)表示的化合物具有不对称的中心，可以光学不同的非对映体的形式存在，因此，本发明的化合物包括所有的旋光异构体，R或S立体异构体及其混合物。本发明也包括外消旋混合物，多于一种旋光异构体或其混合物的所有使用以及本领域公知的非对映体的所有制备或分离方法。通式(1)或(II)的本发明化合物可以由如下方法化学合成以下由如下反应方案解释该方法，该方法仅是例示的而不以任何方式限制本发明。该反应方案显示制备本发明代表性化合物的步骤，而也可以遵循所述步骤并对试剂和初始材料适当改进来生产其它化合物，本领域技术人员设想到这样的情况。通用合成过程方案1如以上方案1所示，4-叔丁基苄基溴1与叔丁基-N-(叔丁氧基羰氧基)氨基甲酸酯在碱性条件下反应，以合成化合物2，并随后在酸性条件下除去化合物2的Boc(叔丁氧基羰基)以合成羟基胺化合物3。化合物4或5与叔丁基-N-(叔丁氧基羰氧基)氨基甲酸酯根据Mitsunobu反应而缩合以合成化合物6或7和随后通过除去化合物6或7的解保护基团而合成羟基胺化合物8和9。方案2如以上方案2所示，在韩国专利申请Nos.2001-50092和2001-50093中公开的叠氮化合物10-16和24，25与PPh3和CS2反应以生产异硫氰酸酯化合物17-23，26和27。方案3如以上方案3所示，方案2的异硫氰酸酯化合物17-23与羟基胺3和化合物8或9缩合以合成含有甲基磺酰基氨基苄基的N-羟基硫脲化合物28-41。方案4如以上方案4所示，4-氨基苯基乙酸42用作原材料，和它的胺基团进行甲磺酰化，和它的酸部分转化成五氟苯基酯以生产化合物44。化合物44与羟基胺3缩合以合成含有4-甲基磺酰基氨基苄基的N-羟基酰胺化合物45。方案5如方案5所示，作为原材料的4-硝基苄基溴46与叔丁基-N-(叔丁氧基羰氧基)氨基甲酸酯在碱性条件下反应，以合成化合物47和在还原其硝基以后，进行甲磺酰化以合成化合物48。和然后在酸性条件下采用碳酸氢钠除去Boc保护基团以生产羟基胺化合物49。在化合物49的3-氟衍生物的合成中，采用苄氧羰基(Cbz)保护作为原材料的2-氟-4-甲基苯胺50的胺基团，并溴化其甲基以合成化合物52。化合物52与叔丁基-N-(叔丁氧基羰氧基)氨基甲酸酯在碱性条件反应以生产化合物53。在催化还原条件下除去化合物53的Cbz基团以生产化合物54和缩合其甲烷砜基团以合成化合物55。最后，在酸性条件下除去Boc基团以获得羟基胺化合物56。方案6如方案6所示，分别地，羟基胺化合物49与异硫氰酸酯57或化合物26反应以合成N-羟基硫脲化合物60或61，与异氰酸酯58反应以合成N-羟基硫脲化合物70和与五氟苯基酯59反应以合成化合物63。同样，含有3-F基团的羟基胺化合物56与异硫氰酸酯26缩合以生产N-glem羟基硫脲化合物64。本发明也提供包括如下物质的药物组合物作为活性成分用于辣椒素受体的拮抗剂的，通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明的通式(I)或(II)的化合物具有有效的止痛和抗炎活性，和本发明的药物组合物因此可用于减轻或缓解急性痛、慢性痛或炎性疼痛或抑制炎症和治疗急迫性尿失禁。本发明也提供包括如下物质的药物组合物选自通式(I)或(II)化合物的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和治疗疼痛疾病或炎性疾病。疼痛疾病或炎性疾病包括选自如下的至少一种疼痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿糖性神经病、神经变性、神经性皮肤病症、中风、膀胱超敏感性、过敏性肠综合征、呼吸系统病症如哮喘或慢性阻塞性肺疾患、皮肤、眼睛或粘膜的刺激、发热、胃-十二指肠溃疡、肠炎等。本发明也提供包括如下物质的药物组合物选自通式(I)或(II)化合物的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和治疗急迫性尿失禁。基于组合物的总重量，本发明的药物组合物包括0.0001-10wt％，优选0.0001-1wt％本发明的化合物。本发明也提供选自通式(I)或(II)化合物的化合物或其药学上可接受的盐作为辣椒素受体拮抗剂的用途。根据本发明的另一方面，也提供化合物(I)或(II)用于制造药物的用途，该药物用于减轻或治疗疼痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿糖性神经病、神经变性、神经性皮肤病症、中风、膀胱超敏感性、过敏性肠综合征、呼吸系统病症如哮喘或慢性阻塞性肺疾患、皮肤、眼睛或粘膜的刺激、发热、胃-十二指肠溃疡、肠炎、炎性疾病或急迫性尿失禁。根据本发明的通式(I)或(II)的化合物可以提供为包括药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂的药物组合物。例如，本发明的化合物可以溶于油、丙二醇或其它溶剂，它们通常用于生产注射液。载体的合适例子包括生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、十四烷酸异丙酯等，但不限于它们。对于局部给药，本发明的化合物可以采用软膏和乳膏的形式配制。根据本发明的另一方面，也提供减轻或处理疼痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿糖性神经病、神经变性、神经性皮肤病症、中风、膀胱超敏感性、过敏性肠综合征、呼吸系统病症如哮喘或慢性阻塞性肺疾患、皮肤、眼睛或粘膜的刺激、发热、胃-十二指肠溃疡、肠炎、炎性疾病或急迫性尿失禁的方法，其中方法包括给予治疗有效量的通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在下文中，如下配制方法和赋形剂仅是例示而不以任何方式限制本发明。在药物剂型中的本发明化合物可以采用它们药学上可接受的盐的形式使用，和也可以单独使用或以适当的结合使用，以及与其它药用活性化合物结合使用。本发明的化合物可以由如下方式配制成注射用制剂在含水溶剂如生理盐水、5％葡萄糖、或非含水溶剂如植物油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸的酯或丙二醇中溶解、悬浮或乳化它们。配制剂可包括常规添加剂如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。本发明化合物的所需剂量依赖于对象的状况和重量、剂型、给药的途径和时间而变化，并可以由本领域技术人员选择。然而，为获得所需的效果，一般推荐按本发明化合物在0.0001-100mg/kg，优选0.001-100mg/kg的重量/天数量下给予。剂量可以每天一次性或分成几次给予。按照组成，基于组合物的总重量，化合物应当为0.0001-10wt％，优选0.0001-1wt％。可以通过各种途径将本发明的药物组合物给予对象动物如哺乳动物(鼠，小鼠，家庭动物或人)。设想所有的给药模式，例如，给药可以口服、经直肠地或由静脉内、肌内、皮下、膜内、硬膜外或脑室内注射进行。本发明的另一个目的是提供本发明的上述化合物用于治疗剂制备的用途，该治疗剂通过在人或哺乳动物中显示辣椒素受体-拮抗活性预防和治疗疼痛疾病或炎性疾病。另外，本发明的目的是提供通过在哺乳动物中显示辣椒素受体拮抗活性而处理或预防疼痛疾病和炎性疾病的方法，该方法包括向该哺乳动物给予有效量的本发明上述化合物以及其药学上可接受的载体。显然，本领域技术人员是可以在本发明的组合物、用途和制剂中进行各种改进和变化，而不背离本发明的精神或范围。附图简述从如下详细描述结合附图更清楚地理解本发明的以上和其它目的、特征和其它优点，其中图1显示现有技术中的硫脲化合物(JYL-827，JYL-1433)和N-羟基硫脲化合物35(SU-66)和37(SU-154)在乙酸诱导扭体测试中的镇痛作用。进行本发明的最好方式由如下实施例更具体地解释本发明。然而，应当理解本发明不以任何方式限于这些实施例。实施例1叔丁基-N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-(4-叔丁基苄基)氨基甲酸酯化合物(2)的制备将叔丁基-N-(叔丁氧基羰氧基)氨基甲酸酯(5g，21.4mmol)在DMF(20ml)中的冷却溶液在0℃下采用氢化钠(60％，12.8g，21.4mmol)分部分处理和在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入到4-叔丁基苄基溴(7.3g，32.1mmol)中并在室温下搅拌18小时。将混合物采用H2O稀释和采用EtOAc萃取几次。结合的有机层采用H2O和盐水洗涤，通过MgSO4干燥和在真空中浓缩。将残余物由在硅胶上的柱色谱采用EtOAc/己烷(10∶1)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到7.72g无色叔丁基-N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-(4-叔丁基苄基)氨基甲酸酯2(收率95％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.35(dt，2H，J＝2.2，8.5Hz，Ar)，7.26(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，4.72(s，2H，CH2)，1.49(s，9H，C(CH3)3)，1.44(s，9H，C(CH3)3)，1.30(s，9H，C(CH3)3)).实施例2N-[4-叔丁基苄基]羟基胺化合物(3)的制备将实施例1的叔丁基-N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-(4-叔丁基苄基)氨基甲酸酯(7.6g，20mmol)在CH2Cl2(100ml)中的冷却溶液在0℃采用三氟乙酸(20ml)处理和在室温下搅拌50分钟。将混合物在真空中在小于20℃下浓缩以除去溶剂。将残余物采用饱和碳酸氢钠和二乙基酯溶液分级并将其水溶性层采用二乙基酯溶液萃取。将有机层采用水和盐水洗涤，通过MgSO4干燥和在真空中浓缩以得到3.58g的N-[4-叔丁基苄基]羟基胺3的黄色油(收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.39(d，2H，J＝8.0Hz，Ar)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz，Ar)，4.22(s，2H，CH2)，1.27(s，9H，C(CH3)3).实施例3叔丁基-N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基]氨基甲酸酯化合物(6)的制备将叔丁基N-(叔丁氧基羰氧基)氨基甲酸酯(0.92g，3.95mmol)在THF(30ml)中的溶液与偶氮二羧酸二乙酯(0.85ml，5.39mmol)缓慢混合并在室温下搅拌5分钟。将混合物由滴加三苯基膦(1.41g，5.39mmol)和上述化合物4(1g，3.59mmol)而反应并在室温下搅拌30分钟。通过加入5ml甲醇停止反应和在减压下浓缩混合物。将残余物由在硅胶上的柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶10)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到1.6g叔丁基N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基]氨基甲酸酯化合物6的无色油(收率90％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.85-7.05(m，3H，Ar)，3.9-4.1(m，2H，CH2OCO)，3.67(bs，2H，CH2N)，2.5-2.9(m，2H，CH2Ar)，2.18-2.28(m，7H，2xCH3&CH)，1.53(s，9H，C(CH3)3)1.47(s，9H，C(CH3)3)1.22(s，9H，C(CH3)3)实施例4叔丁基-N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-[2-4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基]氨基甲酸酯化合物(7)的制备由以上实施例3中所述的相同过程制备化合物7，区别在于使用化合物5以得到1.45g叔丁基-N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基]氨基甲酸酯7(收率90％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.29(d，2H，J＝8.3Hz，Ar)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz，Ar)，4.00(AB的ddd，2H，CH2OCO)，3.66(bs，2H，CH2N)，2.79(dd，1H，CH2Ar)，2.60(dd，1H，CH2Ar)，2.30(m，1H，CH)，1.52(s，9H，C(CH3)3)，1.47(s，9H，C(CH3)3)，1.30(s，9H，C(CH3)3)，1.22(s，9H，C(CH3)3)实施例5N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基]羟基胺化合物(8)的制备由以上实施例2中所述的相同过程制备化合物8，区别在于使用化合物叔丁基-N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基]氨基甲酸酯6以得到1.6g的N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基]羟基胺化合物8(收率90％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.86-7.06(m，3H，Ar)，5.45(bs，1H)，3.95.-4.15(m，2H，CH2OCO)，2.85-3.02(m，2H，CH2N)，2.72(d，1H，CH2Ar)，2.62(m，1H，CH2Ar)，2.2-2.4(m，7H，2xCH3&CH)实施例6N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基]羟基胺化合物(9)的制备由以上实施例2中所述的相同过程制备化合物9，区别在于使用化合物叔丁基-N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基]氨基甲酸酯7以得到1.45g的N-[2-(4-丁基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基]羟基胺化合物9(收率88％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.2Hz)5.16(bs，1H)，4.06(AB的ddd，2H，J＝5，11.2Hz，CH2OCO)，2.95(AB的ddd，2H，J＝6，13Hz，CH2N)，2.67(AB的ddd，2H，J＝7，13.5Hz，CH2Ar)，2.33(m，1H，CH)，2.2-2.4(m，7H，2xCH3)，1.30(s，9H，C(CH3)3)，1.22(s，9H，C(CH3)3)实施例7异硫氰酸酯合成的通用方法将叠氮化物(1.0mmol)、三苯基膦(290mg，1.1mmol)在THF(10ml)中的混合物采用氢化钠(NaH)(0.6ml，10mmol)处理，回流1-3小时和在真空中浓缩。将残余物由柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶2)溶剂混合物作为洗脱剂提纯以得到异硫氰酸酯化合物。实施例84-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物(17)的制备由以上实施例7中所述的相同过程制备白色固体4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物17(收率63％)。-熔点122-124℃1H-NMR(CDCl3)δ7.32(d，2H，J＝8.4Hz)7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，6.62(s，1H，NHSO2)，4.70(s，2H，CH2)3.04(s，3H，SO2CH3)实施例93-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物(18)的制备由以上实施例7中所述的相同过程制备3-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物18(收率59％)。-熔点100-103℃1H-NMR(CDCl3)δ7.53(d，1H，J＝8.2Hz)，6.88-6.92(m，2H)，6.80(bs，1H，NHSO2)，4.68(s，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，2.97(s，3H，SO2CH3)实施例103-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物(19)的制备由以上实施例7中所述的相同过程制备3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物19(收率54％)。-熔点95-97℃1H-NMR(CDCl3)δ7.61(t，1H，J＝8.0Hz)，7.14(m，2H)，6.53(bs，1H，NHSO2).4.70(s，2H，CH2)，3.01(s，3H，SO2CH3)实施例113-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物(20)的制备由以上实施例7中所述的相同过程制备3-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物20(收率48％)。-熔点112-113℃1H-NMR(CDCl3)δ7.68(d，1H，J＝8.3Hz)，7.42(d，1H，J＝2.4Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，6.80(bs，1H，NHSO2)，4.70(s，2H，CH2)，3.04(s，3H，SO2CH3)实施例124-(甲基磺酰基氨基)-3-硝基苄基异硫氰酸酯化合物(21)的制备由以上实施例7中所述的相同过程制备4-(甲基磺酰基氨基)-3-硝基苄基异硫氰酸酯化合物21(收率42％)。-熔点128-130℃1H-NMR(CDCl3)δ8.24(d，1H，J＝2.4Hz)，7.95(d，1H，J＝8.3Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，4.78(s，2H，CH2)，3.18(s，3H，SO2CH3)实施例132-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物(22)的制备由以上实施例7中所述的相同过程制备2-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物22(收率56％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝10.9，2.2Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，4.73(s，2H，CH2)，3.08(s，3H，SO2CH3)实施例142-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物(23)的制备由以上实施例7中所述的相同过程制备2-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基异硫氰酸酯化合物23(收率54％)。-熔点110-112℃1H-NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝8.3Hz)，7.33(d，1H，J＝2.2Hz)，7.16(dd，1H，，J＝8.3and2.2Hz)，6.79(bs，1H，NHSO2)，4.79(s，2H，CH2)，3.08(s，3H，SO2CH3)实施例152-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基异硫氰酸酯化合物(26)的制备由以上实施例7中所述的相同过程制备2-(3，4-二甲基苄基)-3-新戊酰氧基丙基异硫氰酸酯化合物26的无色油(收率92％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.85-7.1(m，3H，Ar)，3.95-4.2(m，2H，CH2OCO)，3.53(m，2H，CH2NCS)，2.55-2.85(m，2H，CH2Ar)，2.2-2.3(m，7H，2xCH3和CH)，1.23(s，9H，C(CH3)3)实施例162-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基异硫氰酸酯化合物(27)的制备由以上实施例7中所述的相同过程制备2-(4-叔丁基苄基)-3-新戊酰氧基-丙基异硫氰酸酯化合物27的无色油(收率90％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.33(d，2H，J＝8.3Hz)7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，4.15(dd，1H，J＝4.9，11.4Hz，CH2OCO)，4.01(dd，1H，J＝7，11.4Hz，CH2OCO)，3.53(sevenlet，2H，CH2NCS)，2.70(AB的ddd，2H，CH2Ar)，2.31(bs，1H，CH)，1.31(s，9H，C(CH3)3)，1.23(s，9H，C(CH3)3).实施例17N-羟基硫脲化合物合成的通用方法将羟基胺(1.0mmol)、异硫氰酸酯(1.0mmol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物在室温下搅拌1-4小时和在真空中浓缩。将残余物由柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶2)溶剂混合物作为洗脱剂提纯以得到N-羟基硫脲化合物。实施例18N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(28)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物17和3的混合物，以得到白色固体N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物28(收率94％)。-熔点137℃1H-NMR(CDCl3)δ7.38(s，4H)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15(d，2H，J＝8.3Hz)，6.46(s，1H，NHSO2)，5.97(bs，1H，NHCS)5.34(s，2H，CH2NOH)，4.82(d，2H，J＝5.6Hz，NHCH2)，2.97(s，3H，SO2CH3)，1.31(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3350，2962，1512，1336，1123cm-1MSm/z422(MH+)实施例19N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(29)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物18和3的混合物，以得到白色固体N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物29(收率92％)(参见表1)。-熔点112.5-115℃1H-NMR(CDCl3)δ7.39(m，4H)，6.99(m，1H)，6.91(m，1H)，6.74(m，1H)，5.52(bs,1H，NH)，5.36(s，2H，CH2NHOH)，4.83(d，2H，J＝5.6Hz，CH2NH)，3.88(s，3H，OCH3)，2.94(s，3H，SO2CH3)，1.32(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3352，2962，1513，1336，1123cm-1MSm/z452(MH+)实施例20N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(30)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物19和3的混合物，以得到N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物30(收率93％)(参见表1)。-熔点124-126℃1H-NMR(CDCl3)δ7.50(t，1H，J＝8.0Hz)，7.38(ABq，4H，J＝8.8Hz)，7.1-7.2(m，2H)，5.34(s，2H，CH2NOH)，4.85(d，2H，J＝5.6Hz，CH2NH)，3.00(s，3H，SO2CH3)，1.32(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3260，2963，1513，1326，1153，1107cm-1MSm/z440(MH+)实施例21N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(31)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物20和3的混合物，以得到N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物31(收率91％)(参见表1)。-熔点119.5-122.5℃1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(d,1H，J＝2.0Hz)，7.36-7.42(m，3H)，7.26(m，2H)，5.36(s，2H，HONCH2H2)4.86(d，2H，J＝5.8Hz，NHCH2)，3.01(s，3H，SO2CH3)，1.32(s，9H，C(CH3)3).IR(KBr)3400，2919，1737，1383，1216，1107cm-1MSm/z456(MH+)实施例22N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)-3-硝基苄基]硫脲化合物(32)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物21和3的混合物，以得到N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)-3-硝基苄基]硫脲化合物32(收率90％)(参见表1)。-熔点102-105℃1H-NMR(CDCl3)δ8.22(d,1H，J＝2.0Hz，ArH-2)，7.86(d，1H，J＝8.3Hz，ArH-5)，7.70(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz，ArH-6)，7.40(dd，4H，Ar)，5.36(s，2H，HONCH2)，4.92(d，2H，J＝5.6Hz，NHCH2)，3.14(s，3H，SO2CH3)，1.32(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3360，2919.1538，1337，1143cm-1MSm/z467(MH+)实施例23N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[2-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(33)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物22和3的混合物，以得到N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[2-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物33(收率96％)(参见表1)。-熔点136-137℃1H-NMR(CDCl3)δ7.44(t，1H，J＝8.3Hz)，7.38(ABq，4H)，7.01(dd，1H，J＝11.2，2.2Hz)，6.86(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，6.52(s，1H，NHSO2)，5.75(s，1H，NH)，5.32(s，2H，CH2NOH)，4.87(d，2H，J＝5.8Hz，CH2NH)，3.00(s，3H，SO2CH3)，1.31(s，9H，C(CH3)3).IR(KBr)3266，2962，1532，1325，1148，1109cm-1MSm/z440(MH+)实施例24N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(34)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物23和3的混合物，以得到N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物34(收率95％)参见表1)。-熔点150-152℃1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.35(dd，4H，J＝3.4，12.2Hz)，7.29(d，1H，J＝2.2Hz)，7.04(dd，1H，，J＝8.3和2.2Hz)，5.32(s，2H，HONCH2)，4.92(d，2H，J＝6.1Hz，NHCH2)，3.02(s，3H，SO2CH3)，1.31(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3400，2919，1737，1383，1216，1107cm-1MSm/z456(MH+)实施例25.N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(35)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物17和8的混合物，以得到白色固体N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物35(收率94％)(参见表2)。-熔点120-123℃1H-NMR(CDCl3)δ7.63(bs，1H，NH)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15(d，2H，J＝8.3Hz)，6.8-7.1(m，4H，Ph和NH)，4.74(d，2H，J＝5.6Hz，NHCH2Ar)，3.95-4.25(m，4H，CH2OCO，CH2NOH)，2.96(s，3H，SO2CH3)，2.5-2.75(m，3H，CHCH2Ar)，2.24(d，6H，2xCH3)，1.20(s,9H，C(CH3)3)IR(KBr)3266，1698，1539，1337，1154cm-1Massm/z536(MH+)实施例26.N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(36)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物18和8的混合物，以得到N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物36(收率90％)(参见表2)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47(d，1H，J＝8.0Hz)，6.88-7.06(m，5H)，6.74(s，1H，NHSSO2)，4.77(d，2H，CH2NOH)，4.1-4.25(m，3H，CH2NH和CH2OCO)，4.00(ABq，1H，J＝5.4Hz，CH2OCO)，3.87(s，3H，OCH3)，2.94(s，3H，SO2CH3)，2.5-2.7(m，3H，CH2Ar和CH)，2.2-2.3(m，6H，2xCH3)，1.18(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3334，2921，1716cm-1MSm/z566(MH+)实施例27.N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(37)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物19和8的混合物，以得到N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物37(收率93％)(参见表2)。-熔点52-55℃1H-NMR(CDCl3)δ7.74(bs，1H)，7.64(bs，1H)，7.52(t，1H，J＝8.3Hz)，6.9-7.25(m，5H)，6.45(bs，1H，NHSO2)，4.81(d，2H，J＝3.7Hz，NHCH2Ar)，4.18(m，3H，CH2NOH和CH2OCO).4.00(dd，1H，CH2OCO)，3.01(s，3H，SO2CH3)，2.5-2.8(m，3H，CHCH2Ph)，2.2-2.3(m，6H，2xCH3)，1.19(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3362，2971，1715，1508，1337，1158cm-1MSm/z554(MH+)实施例28.N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[2-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(38)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物22和8的混合物，以得到N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[2-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物38(收率91％)(参见表2)。-熔点55-57℃1H-NMR(CDCl3)δ7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.85-7.05(m，5H)，6.9-7.25(m，5H)，4.81(d，2H，J＝5.6Hz，NHCH2Ar)，3.95-4.25(m，4H，CH2NOH和CH2OCO)，3.00(s，3H，SO2CH3)，2.5-2.8(m，3H，CHCH2Ph)，2.2-2.3(m，6H，2xCH3)，1.19(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3254，2971，1701，1626，1530，1331，1149cm-1MSm/z554(MH+)实施例29.N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(39)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物23和8的混合物，以得到N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物39(收率94％)(参见表2)。-熔点56-58℃1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.45(m，2H)，6.9-7.05(m，4H)，4.85(d，2H，J＝6.1Hz，NHCH2Ar)，3.95-4.25(m，4H，CH2NOH和CH2OCO)，2.99(s，3H，SO2CH3)，2.5-2.8(m，3H，CHCH2Ph)，2.2-2.3(m，6H，2xCH3)，1.20(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3262，2972，1698，1608，1531，1325，1156cm-1MSm/z570(MH+)实施例30.N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(40，SU-552)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物17和9的混合物，以得到白色固体N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物40(收率97％)(参见表3)。-熔点149-150℃1H-NMR(CDCl3)δ7.79(bs，1H，OH)，7.25-7.32(m，4H)，7.1-7.18(m，4H，Ar)，6.91(bs，1H，NHSO2)，4.75(d，2H，J＝5.5Hz，NHCH2Ar)，4.29(AB的dd，1H，J＝10.3，14.5Hz，CH2NOH)，4.12(m，2H，CH2OCO)，3.98(AB的dd，1H，J＝5，14.5Hz，CH2NOH)，2.96(s，3H，SO2CH3)，2.69(d，2H，J＝7Hz，CH2Ar)，2.59(bs，1H，CH)，1.29(s，9H，C(CH3)3)，1.16(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3295，3186，2964，1706，1529，1321，1184，1147cm-1MSm/z564(MH+)实施例31.N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(41)的制备根据以上实施例17中所述的相同过程处理化合物19和9的混合物，以得到白色固体N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物41(收率95％)(参见表3)。-熔点128-129℃1H-NMR(CDCl3)δ7.83(bs，1H)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.05-7.2(m，3H)，6.60(bs，1H，NHSO2)，4.79(m，2H，NHCH2Ar)，4.29(dd，1H，CH2OCO)，4.05-4.20(m，2H，CH2NOH)，3.97(dd，1H，CH2OCO)，3.00(s，3H，SO2CH3)，2.69(d，2H，J＝7.1Hz，CH2Ar)，2.58(bs，1H，CH)，1.29(s，9H，C(CH3)3)，1.16(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3244，2964，1716，1509，1331，1158cm-1MSm/z582(MH+)实施例32.4-(甲基磺酰基氨基)苯基乙酸化合物(43)的制备将4-氨基苯基乙酸(1g，6.66mmol)在THG(10ml)中的溶液采用1N氢氧化钠调节到pH9。将混合物通过滴加在THF(10ml)中的甲磺酰氯(0.77ml，9.99mmol)而反应，采用1N盐酸调节到pH3，采用蒸馏水稀释和采用乙酸乙酯萃取几次。结合的有机层采用水洗涤，通过MgSO4干燥和在真空中浓缩。残余物由在硅胶上的快速柱色谱采用EtOAc/己烷(2∶3)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到0.855g黄色固体4-(甲基磺酰基氨基)苯基乙酸化合物43(收率56％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.67(s，1H，COOH)，7.20(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，7.13(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，3.50(s，2H，CH2)，3.95(s，3H，SO2CH3)实施例33.五氟苯基2-[4-(甲基磺酰基氨基)苯基]乙酸酯化合物(44)的制备将五氟苯酚(3.3mmol)和0.036g二甲基氨基吡啶(0.3mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冷却溶液通过滴加4.5ml的1.0M二环己基羰二酰亚胺而反应并在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，采用醚稀释，过滤和再次在真空中浓缩滤液。将残余物由柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶10)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到0.592g白色固体五氟苯基2-[4-(甲基磺酰基氨基)苯基]乙酸酯化合物44(收率50％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.36(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，7.24(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，3.96(s，2H，CH2)，3.03(s，3H，SO2CH3).实施例34.N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-[4-(甲基磺酰基氨基)苯基]乙酰胺化合物(45)的制备根据以上实施例33中所述的相同过程缩合化合物44和3的混合物，以得到白色固体N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-[4-(甲基磺酰基氨基)苯基]乙酰胺化合物45(收率47％)(参见表4)。-熔点161-163℃1H-NMR(丙酮-d6)δ9.02(bs，1H，OH)，8.48(bs，1H，NHSO2)，7.2-7.4(m，8H，Ar)，4.75(s，2H，CH2NOH)，3.82(s，2H，CH2CO)，2.95(s，3H，SO2CH3)，1.29(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3350，1650，1515，1338，1154cm-1MSm/z391(MH+)[表4]<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="722">组化合物收率(％)光谱数据IV45471H-NMR(丙酮-d6)δ9.02(bs，1H，OH)，8.48(bs，1H，NHSO2)，7.2-7.4(m，8H，Ar)，4.75(s，2H，CH2NOH)，3.82(s，2H，CH2CO)，2.95(s，3H，SO2CH3)，1.29(s，9H，C(CH3)3)</table></tables>实施例35.叔丁基N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-(4-硝基苄基)氨基甲酸酯化合物(47)的制备将作为原材料的4-硝基苄基溴与叔丁基-N-(叔丁氧基羰氧基)氨基甲酸酯在碱性条件下反应，以得到无色油叔丁基N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-(4-硝基苄基)氨基甲酸酯化合物47(收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.14(dt，2H，J＝2.2，8.6Hz，Ar)，7.48(d，2H，J＝8.6Hz，Ar)，4.81(s，2H，CH2)，1.44(bs，18H，2xC(CH3)3)实施例36.叔丁基N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-(4硝基苄基)氨基甲酸酯化合物(48)的制备将化合物47(6.40g，17.3mmol)和Pd-C(650mg)在MeOH(100ml)中的悬浮液在氢气罐下氢化2小时。过滤反应混合物和在真空中浓缩滤液。将残余物溶于60ml吡啶。将混合物采用甲磺酰氯(20.1ml，26.0mmol)处理和在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，采用蒸馏水稀释，采用乙酸乙酯萃取几次。结合的有机层采用水和盐水洗涤，通过MgSO4干燥和在真空中浓缩。将残余物由在硅胶上的柱色谱采用EtOAc/己烷(2∶3)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到6.56g粘性糖浆叔丁基N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-(4-硝基苄基)氨基甲酸酯化合物48(收率91％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.32(d，2H，J＝8.6Hz，Ar)，7.20(dd，2H，J＝1.7，8.6Hz，Ar)，4.72(s，2H，CH2)，2.99(s，3H，SO2CH3)，1.48(bs，18H，2xC(CH3)3).实施例37.N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]羟基胺化合物(49)的制备将化合物48(6.56g，15.7mmol)的冷却溶液采用三氟乙酸(30ml)在0℃下处理和在室温下搅拌20分钟。将混合物在真空中浓缩以获得5.19g黄色固体N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]羟基胺49(收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.26(bs，1H)，10.8(bs，1H)，9.87(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，7.15(dd，2H，J＝8.5Hz，Ar)，4.19(s，2H，CH2)，2.94(s，3H，SO2CH3).实施例38.苄基N-(2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸酯化合物(51)的制备将2-氟-4-甲基苯胺化合物50(400mg，3.2mmol)在吡啶(4ml)中的溶液通过滴加苄基氯甲酸酯(0.68ml，4.8mmol)在0℃下反应。在0℃下搅拌20分钟之后，通过加入0.2ml乙醇停止反应。将反应混合物采用蒸馏水稀释，过滤。将残余物由在硅胶上的柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶10)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到730mg淡粉红色固体苄基N-(2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸酯化合物51(收率88％)。-熔点66℃1H-NMR(CDCl3)δ7.93(bt，1H)，7.3-7.45(m，5H，Ph)，6.86-6.93(m，2H)，6.80(bs，1H，NH)，5.21(s，2H，OCH2Ph)，2.30(s，3H，CH3)实施例39.苄基N-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯化合物(52)的制备将500mg苄基N-(2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸酯化合物51在二氯甲烷(8ml)中的溶液采用作为催化剂的NBS(360mg，2.02mmol)和AIBN处理。将反应混合物在300-瓦卤素灯下回流150分钟，在室温下冷却下来并脱水。将残余物由在硅胶上的柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶10)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到268mg暗灰色固体N-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯化合物52(收率41％)。-熔点95-96℃1H-NMR(CDCl3)δ8.10(bt，1H，J＝8.4Hz)，7.35-7.45(m，5H，Ph)，7.10-7.16(m，2H)，6.94(bs，1H，NH)，5.22(s，2H，OCH2Ph)，4.43(s，2H，CH2Br)实施例40.叔丁基N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-{4-[(苄氧基)羰基氨基]-3-氟苄基}氨基甲酸酯化合物(53)的制备将叔丁基-N-(叔丁氧基羰氧基)氨基甲酸酯(224mg，0.96mmol)在DMF(2ml)中的溶液与氢化钠(38mg，0.96mmol)在0℃下反应和在室温下搅拌20分钟。将反应混合物通过滴加苄基N-[4-(溴甲基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯化合物52(250mg，0.74mmol)而处理并搅拌1小时。在浓缩之后，将残余混合物由在硅胶上的柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶5)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到355mg黄色油叔丁基N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-{4-[(苄氧基)羰基氨基]-3-氟苄基}氨基甲酸酯化合物53(收率98％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.06(bt，1H)，7.35-7.45(m，5H，Ph)，7.05-7.12(m，2H)，6.89(bs，1H，NH)，5.22(s，2H，OCH2Ph)，4.68(s，2H，CH2NO)，1.48(s，9H，C(CH3)3)1.47(s，9H，C(CH3)3)实施例41.叔丁基N-[(4-氨基-3-氟苄基)-N-[(叔丁氧基羰基)氧基]氨基甲酸酯化合物(54)的制备将化合物53(350mg，0.714mmol)和10％Pd-C(35mg)在MeOH(8ml)中的悬浮液在氢气罐下在室温下氢化2小时。过滤反应混合物和在真空中浓缩滤液。将残余物由己烷结晶以得到232mg乳白色固体叔丁基N-[(4-氨基-3-氟苄基)-N-[(叔丁氧基羰基)氧基]氨基甲酸酯化合物54(收率91％)。-熔点105-106℃1H-NMR(CDCl3)δ6.99(dd，1H，J＝1.6，12Hz)，6.90(dd，1H，J＝1.6，8.1Hz)，6.71(t，1H，J＝8.8Hz)，4.61(s，2H，CH2NO)，3.70(bs，2H，NH2)，1.48(s，9H，C(CH3)3)，1.47(s，9H，C(CH3)3)实施例42.叔丁基N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]氨基甲酸酯化合物(55，SU-576)的制备将化合物54(210mg，0.59mmol)在吡啶(2ml)中的冷却溶液通过滴加甲磺酰氯(0.09ml，1.178mmol)在0℃下反应和在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物由在硅胶上的柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶2)溶剂混合物作为洗脱剂提纯并由己烷和二乙基酯结晶，以得到238mg叔丁基N-[(叔丁氧基羰基)氧基]-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]氨基甲酸酯化合物55(SU-576)(收率93％)。-熔点112-113℃1H-NMR(CDCl3)δ7.53(t，1H，J＝8.25Hz)，7.12-7.2(m，2H)，6.90(bs，1H，NH)，4.73(s，2H，CH2NO)，3.02(s，3H，SO2CH3)，1.49s，18H)实施例43.N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]羟基胺化合物(56)的制备将化合物55(225mg，0.518mmol)在二氯甲烷(10ml)中的冷却溶液与三氟乙酸(2ml)在0℃下反应并在室温下搅拌50分钟。将反应混合物在低于室温下脱水，在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和采用饱和碳酸氢钠洗涤几次。将结合的有机层通过MgSO4干燥和在真空中浓缩以得到N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]羟基胺化合物56。1H-NMR(CDCl3)δ7.56(m，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.02(bs，1H，NHSO2)，4.85(s，2H，CH2NOH)，2.94(s，3H，SO2CH3)实施例44.4-(叔丁基苄基)异硫氰酸酯化合物(57)的制备将4-叔丁基苄基胺(1g，6.13mmol)和三乙胺(1.29ml，9.20mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冷却溶液与1，1-硫代-二-2-吡啶酮(1.42g，6.13mmol)在0℃下反应，在室温下搅拌20分钟和在真空中浓缩。将残余物由在硅胶上的柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶10)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到0.755g白色固体4-(叔丁基苄基)异硫氰酸酯化合物57(收率60％)。-熔点47.3℃1H-NMR(CDCl3)δ7.40(dt，2H，J＝2.2，8.6Hz，Ar)，7.24(d，2H，J＝8.6Hz，Ar)，4.67(s，2H，CH2)，1.32(s，9H，C(CH3)3)实施例45.4-(叔丁基苄基)异硫氰酸酯化合物(58)的制备将4-叔丁基苄基胺(1g，6.13mmol)在甲苯(10ml)中的溶液与三碳酰氯(2.48g，9.20mmol)反应。将反应混合物在100℃下回流20分钟和在真空中浓缩。将残余物由在硅胶上的柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶10)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到0.859g无色油4-(叔丁基苄基)异硫氰酸酯化合物58(收率74％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.39(dt，2H，J＝2.2，8.6Hz，Ar)，7.23(d，2H，J＝8.6Hz，Ar)，4.43(s，2H，CH2)，1.31(s，9H，C(CH3)3)实施例46.五氟苯基2-(4-叔丁基苯基)乙酸酯化合物(59)的制备将4-叔丁基苯基乙酸(1g，5.20mmol)、五氟苯酚(1.15g，6.24mmol)和二甲基氨基吡啶在二氯甲烷(30mE)中的冷却溶液与1.0M二环己基羰二酰亚胺(6.24ml，6.24mmol)在0℃下反应。将反应混合物在室温下搅拌16小时，在真空中浓缩，采用醚稀释和过滤。将滤液再次在真空中浓缩并由在硅胶上的柱色谱采用EtOAc/己烷(1∶10)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到1.86g无色油五氟苯基2-(4-叔丁基苯基)乙酸酯化合物59(收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(dt，2H，J＝2.2，8.3Hz，Ar)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz，Ar)，3.94(s，2H，CH2)，1.32(s，9H，C(CH3)3)实施例47.N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(60)的制备将在DMF3ml中的N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]羟基胺化合物49(165mg，0.5mmol)和异丙基乙胺(0.13ml，0.75mmol)在室温下搅拌1小时。向混合物中进一步加入以上化合物57(0.5mmol)，在室温下搅拌20小时，采用H2O稀释和采用乙酸乙酯萃取几次。将结合的有机层采用H2O洗涤，通过MgSO4干燥，和在真空中浓缩。将残余物由柱色谱采用EtOAc/己烷(2∶1)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到白色固体N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物60(收率90％)(参见表5)。-熔点124℃1H-NMR(丙酮-d6)δ8.77(bs，1H，N-OH)，8.22(t，1H，J＝6.0Hz，NHCS)，7.25-7.45(m，8H)，5.34(s，2H，HONCH2Ar)，4.84(d，2H，J＝6.0Hz，ArCH2NH)，2.97(s，3H，SO2CH3)，1.29(s，9H，C(CH3)3)MSm/z422(MH+)实施例48.N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]脲化合物(62)的制备将在DMF3ml中的N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]羟基胺化合物49(165mg，0.5mmol)和异丙基乙胺(0.13m，0.75mmol)在室温下搅拌1小时。向混合物中进一步加上以上化合物58(0.5mmol)，在室温下搅拌20小时，采用H2O稀释和采用乙酸乙酯萃取几次。将结合的有机层采用H2O洗涤，通过MgSO4干燥，和在真空中浓缩。将残余物由柱色谱采用EtOAc/己烷(2∶1)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到白色固体N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]脲化合物62(收率74％)(参见表5)。-熔点125℃1H-NMR(CDCl3)δ7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，6.76(bs，1H，NH)，6.69(bs，1H，OH)，6.29(t，1H，J＝5.8Hz，NH)，4.59(s，2H，HONCH2Ar)，4.36(d，2H，J＝5.8Hz，ArCH2NH)，2.96(s，3H，SO2CH3)，1.29(s，9H，C(CH3)3)MSm/z406(MH+)实施例49.N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(61)的制备将在DMF3ml中的N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]羟基胺化合物49(165mg，0.5mmol)和异丙基乙胺(0.13ml，0.75mmol)在室温下搅拌1小时。向混合物中进一步加入以上化合物26(0.5mmol)，在室温下搅拌20小时，采用H2O稀释和采用乙酸乙酯萃取几次。将结合的有机层采用H2O洗涤，通过MgSO4干燥，和在真空中浓缩。将残余物由柱色谱采用EtOAc/己烷(2∶1)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到白色固体N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物61(收率35％)(参见表6)。-熔点49℃1H-NMR(CDCl3)δ7.37(d，2H，J＝7.6Hz)，7.14(d，2H，J＝7.6Hz)，6.88-7.1(m，3H，Ph和NH)，6.6-6.7(bs，2H，NH)，5.24(m，2H，HONHCH2Ar)，4.12(m，1H，CH2OCO)，3.86(m，1H，CH2OCO)，3.73(m，1H，CH2NH)，3.50(m，1H，CH2NH)，2.97(s，3H，SO2CH3)，2.6-2.75(m，2H，CHCH2Ar)，2.38(m，1H，CHCH2Ar)，2.21-2.23(d，6H，2xCH3)，1.23(s，9H，C(CH3)3)IR(KBr)3244，1715，1514，1457，1398，1329，1286，1154cm-1Massm/z536(MH+)实施例50.N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物(64)的制备将在DMF3ml中的N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]羟基胺化合物56(165mg，0.5mmol)和异丙基乙胺(0.13ml，0.75mmol)在室温下搅拌1小时。向混合物中进一步加入以上化合物26(0.5mmol)，在室温下搅拌20小时，采用H2O稀释和采用乙酸乙酯萃取几次。将结合的有机层采用H2O洗涤，通过MgSO4干燥，和在真空中浓缩。将残余物由柱色谱采用EtOAc/己烷(2∶1)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到无色油N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲化合物64(收率41％)(参见表6)。1H-NMR(CDCl3)δ7.45(t，1H，J＝8.25Hz)，7.31(m，1H)，7.12-7.25(m，2H)，6.9-7.05(m，2H)，6.70(bs，1H，NH)，5.20(m，2H，CH2NOH)，4.12(m，1H，CH2OCO)，3.86(m，1H，CH2OCO)，3.75(m，1H，CH2NH)，3.48(m，1H，CH2NH)，3.00(s，3H，SO2CH3)，2.6-2.8(m，2H，CH2Ar)，2.36(m，1H，CH)，2.2-2.3(m，6H，2xCH3)，1.23(s，9H，C(CH3)3)，1.22(s，9H，C(CH3)3)MSm/z554(MH+)实施例51.N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]-2-(4-叔丁基苯基)乙酰胺化合物(63)的制备将在DMF3ml中的N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]羟基胺化合物49(165mg，0.5mmol)和异丙基乙胺(0.13ml，0.75mmol)在室温下搅拌1小时。向混合物中进一步加入以上化合物59(0.5mmol)，在室温下搅拌20小时，采用H2O稀释和采用乙酸乙酯萃取几次。将结合的有机层采用H2O洗涤，通过MgSO4干燥，和在真空中浓缩。将残余物由柱色谱采用EtOAc/己烷(2∶1)溶剂混合物作为洗脱剂提纯，以得到白色固体N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]-2-(4-叔丁基苯基)乙酰胺化合物63(收率38％)(表7)。1H-NMR(丙酮-d6)δ7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(s，4H)，7.21(d，2H，J＝8.3Hz)，4.76(s，2H，HONCH2Ar)，3.80(s，2H，ArCH2CO)，2.96(s，3H，SO2CH3)，1.28(s，9H，C(CH3)3)MSm/z391(MH+)参考实施例1.辣椒素受体亲合力测定目标化合物对于辣椒素受体-1的亲合力活性由体外受体亲合力测定测量。在受体结合测定中，评价化合物从受体置换结合的[3H]RTX的能力。结果按照Ki值(平均值±SEM，3次试验)表达，它表示置换一半结合的标记RTX的非放射性配体的浓度。细胞培养物制备通过使用中国仓鼠卵巢(CHO，ATCC，No.CCL-61)细胞测量本发明化合物的VR受体亲合力活性，转染该细胞的VR1的cDNA(pUHG102VR1质粒)，它可根据四环素的存在和四环素开/关系统来控制VR1的表达(pTet断开调节的质粒，Clontech.Inc.，USA)，使得通过从培养基除去四环素而诱导VR1的表达。将CHO细胞在包含1μg/ml四环素(T-7660，Sigma-Aldrich.Co.，USA)和10μg/ml嘌呤霉素的培养基中培养用于稳定细胞系。在提前48小时除去四环素之后培养细胞。将无四环素的培养基在T75烧瓶的底部播种，孵育到它的密度达到90％的程度，和采用PBS缓冲液洗涤一次。将细胞通过使用包含5mMEDTA的盐水溶液而收集并进行轻微离心以获得沉淀物，此外在使用之前将它保持在-20℃的温度下。树脂毒素(RTX)竞争结合测定本发明的[3H]RTX结合测定采用如下文献中描述的过程进行(Szallasi等人；Pharmacol.Exp.Ther，262，pp883-888，1992)。设计试验以通过非放射性化合物评定结合到膜的特异[3H]RTX的抑制。将包含[3H]RTX(80pM)，各种浓度的竞争性结合物质，0.25mg/mlBSA(CohnfractionV)，5×104～5×105数目的VR1和表达细胞的结合测定混合物，与包含450μl的Ca2+和Mg2+和0.25mg/μlBSA的盐水溶液混合。在向其中混合100nM非放射性RTX之后测量非特异结合测定。将反应混合物在37℃下处理60分钟和通过冰冷却骤冷反应。将结合到VR1膜的RTX经历最大速度的离心15分钟以沉淀其膜残余物，这导致从非结合RTX分离。切除包含以上沉淀物的管子尖端并由闪烁计数器测定结合的放射性同位素的数量(LS6500，Beckman-Coulter，USA)。结合的测量在每个试验中进行三次，和每个试验至少重复两次。通过拟合到Hill方程分析结合数据和通过使用Origin6.0程序(Origin，MicroCalCo.，USA)确定Ki(平衡结合参数)指数，Bmax(最大结合参数)指数，和协同性指数等。样品的制备将初始化合物溶于DMSO(二甲亚砜)并采用包含Ca2+和Mg2+、和0.25mg/μlBSA的盐水溶液稀释。试验实施例145Ca流入测试通过使用表达VR1的CHO细胞的45Ca流入测试由文献中描述的过程进行(Lee，J.W.，Bioorganic&MedicinalChemistry，ppl713-1720，2001)。通过使用中国仓鼠卵巢(CHO，ATCC，No.CCL-61)细胞测量本发明化合物的CHO细胞的45Ca流入测试，转染该细胞的VR1的DNA(pUHG102VR1质粒)，它可根据四环素的存在和四环素开/关系统控制VR1的表达(pTet断开调节的质粒，Clontech.Inc.，USA)，使得通过从培养基除去四环素而诱导VR1的表达。将CHO细胞倾倒到24孔板上直到其密度达到30％的程度和在37℃下孵育24小时。将培养基交换为无四环素培养基以诱导VR1的表达并在36小时后测试。在放射性45Ca摄取试验中，将细胞在包含没有血清和1.8mMCaCl2的500μlDMEM培养基(Dulbecco改进的Eagles培养基gibco-BRL，31600-083)中在37℃下孵育10分钟。与0.25mg/mlBSA(SigmaA2153，USA)、1Ci/ml45Ca(使用的5-30Ci/g，ICN.Co.，62005RT，U.S.A.)一起，将具有增加浓度的测试样品加入到每个孔中。在采用45Ca的孵育骤冷时刻，将培养的细胞从培养基取出，采用包含1.8mMCaCl2的冷PBS缓冲溶液洗涤三次和在每个孔中加入400μlRIPA缓冲溶液(50mMTrispH7.4；150mM氯化钠；0.1％SDS；1％去氧胆酸钠)以均化细胞。将板缓慢搅拌20分钟并将300μl的细胞溶解产物从每个孔转移到闪烁瓶。由闪烁计数器测定放射性。由如下方式评定数据在每个试验中每个数据点测定四个孔和在计算机中通过转变成Hill方程而分析。在包括本发明化合物和对照组的每个样品中测定试验三次。为测定拮抗活性，将45Ca2+-摄取刺激-混合物与50nM辣椒辣素一起加入且拮抗活性由用于激动活性的方法测定。在10μM的情况下，某些化合物不能改变辣椒辣素-诱导活性，应当认为化合物是激动药。辣椒素受体亲和力和每种化合物的Ca摄取测试的结果见表8。试验实施例3.乙酸-诱导的扭体测试从以上实施例制备的本发明化合物的止痛活性的乙酸-诱导的扭体测试由文献中描述的过程进行测试(Lee，J.W，Bioorganic&MedicinalChemist7y，ppl713-1720，2001)。平均体重为25g的雄性ICR小鼠(CD-1；BiogenomicsCo.韩国)在温度保持在22±2℃和湿度保持在50±5％的光照受控的环境(12小时开/12小时关)中饲养并使其随意地摄取饮食和饮用自来水。将小鼠在测试之前禁食过夜和适应于环境。将0.3ml乙酸溶液(1.2％)在小鼠中向腹膜内给药和然后将小鼠放入透明丙烯酸类物箱子(15×15×15cm)中。5分钟以后，计数腹部收缩的数目20分钟。在注入乙酸之前30分钟将由十只小鼠组成的每个组由测试化合物或溶剂(0.2ml，腹膜内)预处理。将测试化合物溶于乙醇/Tween-80/盐水(10/10/80)或克列莫佛(cremophor)EL/DMSO/d-水(10/10/80)的混合物。在几个不同浓度下测定每种药物的止痛活性。止痛活性的指数(eff)定义为如下经验式1。止痛活性(eff)＝100-{(测试组腹部收缩的数目/对照组腹部收缩的数目)×100}止痛活性表达为对照动物(载体预处理的小鼠)和由测试化合物预处理的动物的腹部收缩数目的降低。ED50，测试组降低50％扭体数目的浓度和结果见表9。与韩国专利申请No.2001-50093中公开的硫脲化合物JYL-827和1433的活性相比，本发明的化合物35(SU-66)和37(SU-154)显示更强的镇痛作用。表10显示在镇痛作用中37(SU-154)＞JYL-1433，35(SU-66)＞JYL-827的顺序。特别地，本发明中的化合物37(SU-154)显示比酮咯酸(Ketorolac)强43,000-倍的效果，酮咯酸是现有技术中最能止痛化合物之一(参见表10和图1)。测试结果展示用于此试验的化合物镇痛作用是有效的，和特别地，显著地澄清的是辣椒素受体拮抗剂可显示这样的有效镇痛作用，和结果建议辣椒素受体拮抗剂具有作为止痛剂的潜力。试验实施例4毒性试验使用化合物35和37进行ICR小鼠(平均体重25±5g)和SpragueDawley大鼠(235±10g)的急性毒性试验。向由3只小鼠或大鼠组成的每个组分别采用20mg/kg，10mg/kg和1mg/kg测试化合物或溶剂(0.2ml，腹膜内)腹膜内给药和观察24小时。在任何组或任一性别中没有发现对发病率、临床体征、体重变化和总体发现的治疗相关效果。这些结果建议本发明中制备的化合物是有效的安全的。以下，描述配制方法和赋形剂的种类，但本发明不限于它们。以下描述代表性制剂实施例。粉末制剂化合物35500mg玉米淀粉100mg乳糖100mg滑石10mg通过混合以上组分和填充密封的包装物制备粉末制剂。片剂制剂化合物37100mg玉米淀粉100mg乳糖100mg硬脂酸镁2mg通过混合以上组分和压片制备片剂制剂。胶囊制剂化合物3550mg乳糖50mg硬脂酸镁1mg通过混合以上组分和由常规明胶制备方法填充明胶胶囊制备片剂制剂。注射制剂化合物37100mg注射用蒸馏水最优数量PH控制剂最优数量通过溶解活性组分，控制pH到约7.5和然后在2ml样品中填充所有的组分和由常规注射制剂方法消毒制备注射制剂。液体制剂化合物351g糖10g柠檬酸0.05-0.3％维生素C0.1-1％柠檬香料最优数量蒸馏水最优数量通过溶解活性组分，加入柠檬香料和蒸馏水和然后在100ml棕色瓶中填充所有的组分和由常规液体制剂方法消毒，制备液体制剂。这样描述了本发明，显然的是可以采用许多方式变化本发明。不认为这样的变化背离本发明的精神和范围，且显然，本领域技术人员的所有这样的改进认为包括在所附权利要求的范围内。工业实用性根据本发明的新颖的N-羟基硫脲，脲和酰胺衍生物化合物和包括该化合物的药物组合物用作辣椒素受体-1拮抗剂和镇痛药，故本发明的化合物用于预防，减轻或治疗疼痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿糖性神经病、神经变性、神经性皮肤病症、中风、膀胱超敏感性、过敏性肠综合征、呼吸系统病症如哮喘或慢性阻塞性肺疾患、皮肤、眼睛或粘膜的刺激、发热、胃-十二指肠溃疡、肠炎、炎性疾病或急迫性尿失禁等。权利要求1.一种由如下通式(I)表示的化合物，其药学上可接受的盐或异构体其中X是氧或硫原子；A是氨基亚甲基或亚甲基；B是4-叔丁基苄基、3，4-二甲基苯基丙基、油基基团，其中m是0或1的整数和n是1或2；R1是含有1-5个碳原子的卤素取代或未取代低级烷基砜、芳基砜或含有1-5个碳原子的低级烷基羰基；R2是氢原子、甲氧基或卤素原子；R3是氢原子、甲氧基或卤素原子；R4是氢原子或含有1-5个碳原子的低级烷基；R5是氢原子或含有1-5个碳原子的低级烷基；R6是或含有1-5个碳原子的低级烷基或苯基。2.根据权利要求1的化合物，由如下通式(III)表示，其药学上可接受的盐或异构体其中X是氧原子或硫原子；R1是含有1-5个碳原子的卤素取代或未取代低级烷基砜、芳基砜或含有1-5个碳原子的低级烷基羰基；R2是氢原子、甲氧基或卤素原子；R3是氢原子或卤素原子；B是或基团。3.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物是选自如下的至少一种N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[3-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)-3-硝基苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[2-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[2-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、和N-[2-(4-叔丁基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲。4.根据权利要求1的化合物，由如下通式(IV)表示，其药学上可接受的盐或异构体其中R1是含有1-5个碳原子的卤素取代或未取代低级烷基砜、芳基砜或含有1-5个碳原子的低级烷基羰基；R2是氢原子、甲氧基或卤素原子；R3是氢原子或卤素原子；B是或基团。5.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物是N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-[4-(甲基磺酰基氨基)苯基]乙酰胺。6.一种由通式(II)表示的化合物，其药学上可接受的盐或异构体其中X是氧或硫原子；B′是B或由B取代的仲胺，其中B是4-叔丁基苄基、3，4-二甲基苯基丙基、油基或基团，其中m是0或1的整数和n是1或2；R1是含有1-5个碳原子的卤素取代或未取代低级烷基砜、芳基磺酰基或含有1-5个碳原子的低级烷基羰基；R2是氢原子、甲氧基或卤素原子；R3是氢原子、甲氧基或卤素原子；R4是氢原子或含有1-5个碳原子的低级烷基；R5是氢原子或含有1-5个碳原子的低级烷基；R6是或含有1-5个碳原子的低级烷基或苯基。7.根据权利要求6的化合物，由通式(V)表示，其药学上可接受的盐或异构体其中X是氧原子或硫原子；R1是含有1-5个碳原子的卤素取代或未取代低级烷基砜、芳基磺酰基或含有1-5个碳原子的低级烷基羰基；R2是氢原子或卤素原子；R3是氢原子；B是或基团。8.根据权利要求7的化合物，其中所述化合物是选自如下的至少一种N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲、N-(4-叔丁基苄基)-N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]脲、N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3(新戊酰氧基)丙基]-N-羟基-N-[3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)苄基]硫脲。9.根据权利要求6的化合物，由通式(VI)表示，其药学上可接受的盐或异构体其中R1是含有1-5个碳原子的卤素取代或未取代低级烷基砜、芳基磺酰基或含有1-5个碳原子的低级烷基羰基；R2是氢原子、甲氧基或卤素原子；R3是氢原子、甲氧基或卤素原子；B是或基团。10.根据权利要求9的化合物，其中该化合物是N-羟基-N-[4-(甲基磺酰基氨基)苄基]-2-(4-叔丁基苯基)乙酰胺。11.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1中说明的通式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂，该化合物的数量是对于辣椒素受体拮抗剂的有效数量。12.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1中说明的通式(I)的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，该化合物的数量足以有效减轻或治疗疼痛疾病或炎性疾病。13.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求6中说明的通式(II)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂，该化合物的数量是对于辣椒素受体拮抗剂的有效数量。14.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求6中说明的通式(II)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂，该化合物的数量是有效减轻或治疗疼痛疾病的数量。15.根据权利要求12或14的药物组合物，其中该疼痛疾病是选自如下的至少一种疼痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿糖性神经病、神经变性、神经性皮肤病症、中风、膀胱超敏感性、过敏性肠综合征、呼吸系统病症如哮喘或慢性阻塞性肺疾患、皮肤、眼睛或粘膜的刺激、发热，胃-十二指肠溃疡，由辣椒素受体拮抗活性引起的肠炎。16.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1-10任意一项的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂，该化合物的数量是止痛和抗炎有效的数量。17.一种药物组合物，作为活性成分的权利要求1-10任意一项的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂，用于预防或治疗急迫性尿失禁。18.权利要求1-10任意一项的化合物用于制备治疗剂的用途，该治疗剂通过在人或哺乳动物中显示辣椒素受体-拮抗活性，用于预防和治疗疼痛疾病或炎性疾病。全文摘要本发明涉及作为有效辣椒素受体拮抗剂的新颖N－羟基硫脲，脲和酰胺化合物和包括该化合物的药物组合物。本发明的化合物可以是预防、减轻或治疗疼痛疾病或炎性疾病的镇痛药，该疼痛疾病或炎性疾病包括疼痛、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、术后痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿糖性神经病、神经变性、神经性皮肤病症、中风、膀胱超敏感性、过敏性肠综合征、呼吸系统病症如哮喘或慢性阻塞性肺疾患、皮肤、眼睛或粘膜的刺激、发热，胃－十二指肠溃疡、肠炎、炎性疾病和急迫性尿失禁。文档编号C07C335/04GK1705642SQ200380101483公开日2005年12月7日申请日期2003年10月17日优先权日2002年10月17日发明者李智雨申请人:数字生物技术有限公司