专利名称：制备吡唑化合物的方法
技术领域：
本发明提供制备结构式I的化合物的方法 该方法包括使用碱将式III的未取代的或取代的苯肼盐、或未取代的或取代的吡啶肼盐，例如盐酸盐IIIA，转化为游离的苯肼III′或游离的吡啶肼III。或者，该方法可从游离的苯肼III′或游离的吡啶肼III开始。然后游离的苯肼III′或游离的吡啶肼III与丙烯腈反应，形成式I的未取代的或取代的苯基吡唑、或未被代的或取代的吡啶基吡唑。可用酸处理式I的吡唑，形成通式IC的吡唑盐，其中Xa为CH、CR1、CR2或氮。
图解A说明式I的吡唑化合物以及由IC表示的其盐的制备，其中Xa为CH、CR1、CR2或氮。
图解A 使吡唑I或吡唑盐IC与式IV的螺甾内酯反应，得到通式II的螺甾内酯酰胺。
背景技术本发明涉及制备式I的吡唑的方法。
式I的化合物为用于制备式II的螺甾内酯化合物的中间体。
式II的化合物，以及其用作NPY5拮抗剂用于治疗贪食症、肥胖症或糖尿病的应用在美国专利6,335,345和WO 01/14376(2001年2月3日公开)中有所公开，所述美国专利被全文并入本文作为参考。式II化合物还可作为用于治疗多种与NDY有关的疾病的药物，所述疾病包括但不限于心血管疾病如高血压、肾病、心脏病、血管痉挛、动脉硬化等；中枢神经系统疾病如贪食症、抑郁症、焦虑、癫痫发作、癫痫症、痴呆、疼痛、醇中毒、药物戒断等；代谢疾病如肥胖症、糖尿病、激素异常、高胆固醇血症、高脂血症等；性功能障碍和再生功能障碍；胃肠功能紊乱；呼吸疾病；炎症或青光眼等。
美国专利6,335,345(其被全文并入本文作为参考)和WO 01/14376描述了制备式II的化合物的方法。
在Journal of Heterocyclic Chemistry，第19卷，第1265和1267页(1982)中描述了通过使苯肼与2-氯丙烯腈、3-氯丙烯腈、2，3-二氯丙腈或2，3-二溴丙腈反应制备1-苯基吡唑-3-胺的方法。然而，对于使用2-氯丙烯腈、2，3-二氯丙腈、和2，3-二溴丙腈的反应，1-苯基吡唑-3-胺的收率很低。另外，3-氯丙烯腈原料很难制备。
发明公开本发明提供制备结构式I′的化合物、或其盐、其水合物或其多晶型物的方法，
其中R1和R2都独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)硝基、(4)低级烷基、(5)卤代(低级)烷基、(6)羟基(低级)烷基、(7)环(低级)烷基、(8)低级链烯基、(9)低级烷氧基、(10)卤代(低级)烷氧基、(11)低级烷硫基、(12)羧基、(13)低级烷酰基、(14)低级烷氧基羰基、(15)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(16)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、(c)低级烷基、
(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基，和(l)芳基；所述方法包括步骤(a)形成肼溶液；(b)向步骤(a)的肼溶液中加入式V的化合物形成混合物 其中R3选自(1)低级烷基，(2)芳基、和(3)-CH2芳基；和(c)将步骤(b)的混合物加热到约50℃到约100℃的温度；得到化合物I′、或其盐、水合物或多晶型物。
在本发明的一个实施方案中，通过在溶剂中溶解式III′的化合物形成步骤(a)的肼溶液
在这一实施方案的一类中，溶剂选自(a)C1-4醇、(b)甲苯、(c)四氢呋喃、和(d)二甲基甲酰胺，或其混合物。
在这一类的亚类中，溶剂为乙醇。在另一亚类中，溶剂为甲苯-乙醇。
在本发明的另一个实施方案中，通过在溶剂中用碱处理式III′的化合物的盐形成步骤(a)的肼溶液 在这一实施方案的一类中，溶剂选自(a)C1-4醇、(b)甲苯、(c)四氢呋喃、和(d)二甲基甲酰胺，或其混合物。
在这一类的亚类中，溶剂为乙醇。在这一类的另一亚类中，溶剂为甲苯-乙醇或叔丁醇。
在这一实施方案的另一类中，式III′的化合物的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、二氢溴酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、和硫酸盐。在这一类的亚类中，式III′的化合物的盐为盐酸盐。
在这一实施方案的另一类中，碱选自(a)乙醇钠、(b)甲醇钠、(c)低级烷基胺、(d)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、(e)叔丁醇钾、和(f)氢氧化钠。
在这一类的亚类中，碱为乙醇钠。
在另一个实施方案中，R3选自低级烷基。在这一实施方案的一类中，R3选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-C(CH3)3。在这一类的亚类中，R3为-CH2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤(b)中，式V的化合物相对于肼的摩尔比优选为约0.8到1.8。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(c)的经时时间为约2小时到48小时，优选约4小时到48小时。在这一实施方案的一类中，步骤(c)的经时时间为约2到30小时，优选为约10到30小时。
在本发明的另一个实施方案中，该方法进一步包括步骤(d)分离式I′的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)低级烷基、(4)卤代(低级)烷基、
(5)低级链烯基、(6)低级烷酰基、(7)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(8)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、(c)低级烷基、(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基、和(l)芳基。
在这一实施方案的一类中，R1为氢，R2选自(1)氢、(2)2-氟代、(3)3-氟代、(4)4-氟代、(5)5-氟代、(6)2-氯代、(7)3-氯代、(8)4-氯代、
(9)2-二氟甲氧基、(10)3-二氟甲氧基、(11)2-甲基、(12)2-吡啶基、(13)2-喹啉基、和(14)3-喹啉基。
在这一类的亚类中，R1为氢，R2选自(1)氢、(2)2-氟代、(3)3-氟代、和(4)4-氟代。
在这一类的另一亚类中，R1和R2都为氢。
在这一类的另一亚类中，R1为氢，R2为2-氟代。
在这一类的另一亚类中，R1为氢，R2为4-氟代。
在本发明的另一个实施方案中，该方法进一步包括步骤(e)用酸处理式I’的化合物形成盐， 在这一实施方案的一类中，步骤(e)的酸选自乙酸、草酸、氢溴酸、盐酸、无水对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、对甲苯磺酸一水合物、苯磺酸、和甲磺酸，或其混合物。
在这一类的亚类中，步骤(e)的酸选自乙酸、草酸、盐酸、无水对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、对甲苯磺酸一水合物、和苯磺酸，或其混合物。
在这一类的另一亚类中，步骤(e)的酸为盐酸。
在这一类的另一亚类中，步骤(e)的酸为对甲苯磺酸一水合物。
在这一实施方案的另一类中，形成的盐为式IA′的对甲苯磺酸盐、或其水合物或多晶型物， 其中R1和R2都独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)硝基、(4)低级烷基、(5)卤代(低级)烷基、(6)羟基(低级)烷基、(7)环(低级)烷基、(8)低级链烯基、(9)低级烷氧基、
(10)卤代(低级)烷氧基、(11)低级烷硫基、(12)羧基、(13)低级烷酰基、(14)低级烷氧基羰基、(15)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(16)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基、和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、(c)低级烷基、(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基、和(l)芳基。
在这一实施方案的另一类中，形成的盐为式IB′的盐酸盐、或其水合物或多晶型物，
其中R1和R2都独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)硝基、(4)低级烷基、(5)卤代(低级)烷基、(6)羟基(低级)烷基、(7)环(低级)烷基、(8)低级链烯基、(9)低级烷氧基、(10)卤代(低级)烷氧基、(11)低级烷硫基、(12)羧基、(13)低级烷酰基、(14)低级烷氧基羰基、(15)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(16)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、(c)低级烷基、
(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基、和(l)芳基。
本发明还提供式IA’的化合物，或其水合物或多晶型物 其中R1和R2都独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)硝基、(4)低级烷基、(5)卤代(低级)烷基、(6)羟基(低级)烷基、(7)环(低级)烷基、(8)低级链烯基、(9)低级烷氧基、(10)卤代(低级)烷氧基、(11)低级烷硫基、
(12)羧基、(13)低级烷酰基、(14)低级烷氧基羰基、(15)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(16)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、(c)低级烷基、(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基、和(l)芳基。
本发明还提供式IB’的化合物，或其水合物或多晶型物
其中R1和R2都独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)硝基、(4)低级烷基、(5)卤代(低级)烷基、(6)羟基(低级)烷基、(7)环(低级)烷基、(8)低级链烯基、(9)低级烷氧基、(10)卤代(低级)烷氧基、(11)低级烷硫基、(12)羧基、(13)低级烷酰基、(14)低级烷氧基羰基、(15)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(16)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、(c)低级烷基、(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、
(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基、和(l)芳基。
本发明还提供制备式I的化合物、或其盐、水合物或多晶型物的方法 其中Xa为CH、CR1、CR2或氮；R1和R2都独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)硝基、(4)低级烷基、(5)卤代(低级)烷基、(6)羟基(低级)烷基、(7)环(低级)烷基、(8)低级链烯基、(9)低级烷氧基、(10)卤代(低级)烷氧基、(11)低级烷硫基、(12)羧基、(13)低级烷酰基、(14)低级烷氧基羰基、(15)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和
(16)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、(c)低级烷基、(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基、和(l)芳基；其包括步骤(a)形成肼溶液；(b)向步骤(a)的肼溶液加入式V的化合物形成混合物；和 其中R3选自(1)低级烷基、(2)芳基、和(3)-CH2芳基；(c)加热步骤(b)的混合物到50℃到约100℃；
得到化合物I，或其盐、水合物或多晶型物。
在本发明的一个实施方案中，通过将式III的化合物溶解在溶剂中形成步骤(a)的肼溶液， 在这一实施方案的一类中，溶剂选自(a)C1-4醇、(b)甲苯、(c)四氢呋喃、和(d)二甲基甲酰胺、或其混合物。
在这一类的一个亚类中，溶剂为乙醇。在另一亚类中，溶剂为叔丁醇或甲苯-乙醇。
在本发明的另一个实施方案中，通过在溶剂中用碱处理式III的化合物的盐形成步骤(a)的肼溶液， 在这一实施方案的一类中，溶剂选自(a)C1-4醇、(b)甲苯、
(c)四氢呋喃、和(d)二甲基甲酰胺，或其混合物。
在这一类的亚类中，溶剂为乙醇。在这一类的另一亚类中，溶剂为叔丁醇。
在这一实施方案的另一类中，碱选自(a)乙醇钠、(b)甲醇钠、(c)低级烷基胺、(d)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、(e)叔丁醇钾、和(f)氢氧化钠。
在这一类的亚类中，碱为叔丁醇钾。
在这一实施方案的另一类中，式III的化合物的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、二氢溴酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐和硫酸盐。在这一类的亚类中，式III化合物的盐为盐酸盐。
在另一个实施方案中，R3选自低级烷基。在这一实施方案的一类中，R3选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-C(CH3)3。在这一类的亚类中，R3为-CH2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤(b)中，式V化合物相对于肼的摩尔比优选为约0.8到1.8。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(c)的经时时间为约2小时到48小时。在这一实施方案的一类中，步骤(c)的经时时间为约2小时到5小时。
在本发明的另一个实施方案中，该方法进一步包括步骤(d)分离式I的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)低级烷基、(4)卤代(低级)烷基、(5)低级链烯基、(6)低级烷酰基、(7)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(8)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基、和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、(c)低级烷基、(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、
(k)低级烷酰基、和(l)芳基。
在这一实施方案的一类中，R1为氢，R2选自(1)氢、(2)2-氟代、(3)3-氟代、(4)4-氟代、(5)5-氟代、(6)2-氯代、(7)3-氯代、(8)4-氯代、(9)2-二氟甲氧基、(10)3-二氟甲氧基、(11)2-甲基、(12)2-吡啶基、(13)2-喹啉基、和(14)3-喹啉基。
在这一类的亚类中，R1为氢，R2选自(1)氢、(2)2-氟代、(3)3-氟代、和(4)4-氟代。
在这一类的另一亚类中，R1和R2都为氢。
在这一类的另一亚类中，R1为氢，R2为2-氟代。
在这一类的另一亚类中，R1为氢，R2为4-氟代。
在本发明的另一个实施方案中，该方法进一步包括步骤(e)用酸处理式I的化合物形成盐， 在这一实施方案的一类中，步骤(e)的酸选自乙酸、草酸、氢溴酸、盐酸、无水对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、对甲苯磺酸一水合物、苯磺酸和甲磺酸、或其混合物。
在这一类的一个亚类中，步骤(e)的酸选自乙酸、草酸、盐酸、无水对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、对甲苯磺酸一水合物和苯磺酸、或其混合物。
在这一类的另一亚类中，步骤(e)的酸为盐酸。
在这一类的另一亚类中，步骤(e)的酸为对甲苯磺酸一水合物。
在这一实施方案的另一类中，形成的盐为式IA的对甲苯磺酸盐，或其水合物或多晶型物，
其中Xa为CH、CR1、CR2或氮；R1和R2都独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)硝基、(4)低级烷基、(5)卤代(低级)烷基、(6)羟基(低级)烷基、(7)环(低级)烷基、(8)低级链烯基、(9)低级烷氧基、(10)卤代(低级)烷氧基、(11)低级烷硫基、(12)羧基、(13)低级烷酰基、(14)低级烷氧基羰基、(15)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(16)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、
(b)氰基、(c)低级烷基、(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基、和(l)芳基。
在这一实施方案的另一类中，形成的盐为式IB的盐酸盐，或其水合物或多晶型物， 其中Xa为CH、CR1、CR2或氮；R1和R2都独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)硝基、(4)低级烷基、(5)卤代(低级)烷基、(6)羟基(低级)烷基、
(7)环(低级)烷基、(8)低级链烯基、(9)低级烷氧基、(10)卤代(低级)烷氧基、(11)低级烷硫基、(12)羧基、(13)低级烷酰基、(14)低级烷氧基羰基、(15)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(16)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、(c)低级烷基、(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基、和(l)芳基。
本发明还提供式IA的化合物，或其水合物或多晶型物
其中Xa为CH、CR1、CR2或氮；R1和R2都独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)硝基、(4)低级烷基、(5)卤代(低级)烷基、(6)羟基(低级)烷基、(7)环(低级)烷基、(8)低级链烯基、(9)低级烷氧基、(10)卤代(低级)烷氧基、(11)低级烷硫基、(12)羧基、(13)低级烷酰基、(14)低级烷氧基羰基、(15)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(16)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、
(c)低级烷基、(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基、和(l)芳基。
本发明还提供式IB的化合物，或其水合物或多晶型物 其中Xa为CH、CR1、CR2或氮；R1和R2都独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)硝基、(4)低级烷基、(5)卤代(低级)烷基、(6)羟基(低级)烷基、(7)环(低级)烷基、(8)低级链烯基、(9)低级烷氧基、
(10)卤代(低级)烷氧基、(11)低级烷硫基、(12)羧基、(13)低级烷酰基、(14)低级烷氧基羰基、(15)选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和(16)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基、和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素、(b)氰基、(c)低级烷基、(d)卤代(低级)烷基、(e)羟基(低级)烷基、(f)羟基、(g)低级烷氧基、(h)卤代(低级)烷氧基、(i)低级烷基氨基、(j)(二低级烷基)氨基、(k)低级烷酰基、和(l)芳基。
本发明还提供式1-3的化合物，或其水合物或多晶型物
本发明还提供式1-4的化合物，或其水合物或多晶型物 本发明还提供式1-4的化合物的甲苯磺酸盐的结晶形式 本发明还提供2-1的化合物，或其水合物或多晶型物 本发明还提供化合物2-1的盐酸盐的结晶形式的化合物
本发明的方法中的化合物包括立体异构体，如光学异构体、非对映异构体和几何异构体、或根据取代的方式的互变异构体。本发明包括本发明的组合物中的化合物所有的这些异构体形式，及其混合物。上述化合物的所有水合物、溶剂化物和多晶型结晶形式、以及其用途，包括其在本发明方法中的用途，都包括在本发明的范围内。
“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-4醇”是指甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇、等。
“低级烷基”是指直链或支链的C1到C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、等。
“卤代(低级)烷基”是指在可取代的、任意的位置被相同或不同的1个或多于2个，优选1个到3个上述卤素原子取代的上述低级烷基，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、溴甲基、碘甲基、等。
“羟基(低级)烷基”是指在可取代的、任意的位置被1个或多于2个、优选1个或2个羟基取代的上述低级烷基，例如，羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟基丙基、等。
“环(低级)烷基”是指C3到C6的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、等。
“低级链烯基”是指C2到C6的直链或支链链烯基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、等“低级烷氧基”是指C1到C6的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、等。
“卤代(低级)烷氧基”是指在可取代的、任意的位置被1个或多于2个、优选1个到3个相同或不同的上述卤素原子取代的上述低级烷氧基，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基、等。
“低级烷硫基”是指C1到C6的直链或支链的烷硫基代基团，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基、等。
“低级烷基胺”是指被C1到C4的直链或支链烷基单取代、二取代或三取代的胺，例如，甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、丁基胺、仲丁基胺、异丁基胺、叔丁基胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、等。
“低级烷酰基”是指包含上述低级烷基的烷酰基，即，C2到C7的烷酰基，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、等。
“低级烷氧基羰基”是指包含上述低级烷氧基的烷氧基羰基，即，C2到C7的烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、等。
“选择性地被氧代取代的低级亚烷基”是指在可取代的、任意的位置被1个或多于2个、优选1个氧代取代的C2到C6的直链或支链的亚烷基，例如，1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1-氧代-1，2-亚乙基、1-氧代-1，3-亚丙基、2-氧代-1，3-亚丙基、1-氧代-1，4-亚丁基、2-氧代-1，4-亚丁基、等。上述亚烷基通过将R1和R2结合在一起而形成。
“芳基”包括苯基、萘基、等。
“杂芳基”是指5-或6-元单环杂芳基，其包括1个或多于2个，优选1到3个杂原子，杂原子可相同或不同，选自氧原子、氮原子和硫原子；或者“杂芳基”是指稠和的杂芳基，其中上述单环杂芳基与上述芳基稠和、或与相同或不同的上述单环杂芳基彼此稠和在一起，例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、phthalazyl、naphthylidinyl、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、等。
“低级烷基氨基”是指被上述低级烷基单取代的氨基，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、等。
“(二低级烷基)氨基”是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基、等。
为了更具体地公开上述通式I的化合物，通过使用优选实施方案更具体地说明式I中使用的各种符号。
“被取代的芳基或杂芳基，取代基选自卤素、硝基、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、选择性地被氧代取代的低级亚烷基，和由式-Q-Ar2表示的基团”是指未取代的上述芳基或上述杂芳基，或在可取代的、任意的位置具有取代基的上述芳基或上述杂芳基。上述取代基可为相同或不同的一个或多于2个、优选1个或2个选自以下的取代基卤素、硝基、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、选择性地被氧代取代的低级亚烷基、和式-Q-Ar2的基团。
优选地，作为上述取代基的卤素原子包括氟原子、氯原子、等。
优选地，作为上述取代基的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、等。
优选地，作为上述取代基的卤代(低级)烷基包括二氟甲基、三氟甲基、等。
优选地，作为上述取代基的羟基(低级)烷基包括羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、等。
优选地，作为上述取代基的环(低级)烷基包括环丙基、环丁基、等。
优选地，作为上述取代基的低级链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、等。
优选地，作为上述取代基的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、等。
优选地，作为上述取代基的卤代(低级)烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、等。
优选地，作为上述取代基的低级烷硫基包括甲硫基、乙硫基、等。
优选地，作为上述取代基的低级烷酰基包括乙酰基、丙酰基、等。
优选地，作为上述取代基的低级烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、等。
优选地，作为上述取代基的选择性地被氧代取代的低级亚烷基包括1-氧代-1，4-亚丁基、等。
在作为上述取代基的式-Q-Ar2的基团中，Ar2表示取代的芳基或杂芳基，取代基选自卤素、氰基、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷基氨基、(二低级烷基)氨基、低级烷酰基和芳基；Q表示单键或羰基。
“可取代的芳基或杂芳基，取代基选自卤素、氰基、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷基氨基、(二低级烷基)氨基、低级烷酰基和芳基”是指未取代的上述芳基或上述杂芳基，或在可取代的、任意的位置具有取代基的上述芳基或上述杂芳基。上述取代基可为相同或不同的一个或多于2个、优选1或2个选自以下的取代基卤素、氰基、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷基氨基、(二低级烷基)氨基、低级烷酰基和芳基。
优选地，作为上述取代基的卤素原子包括氟原子、氯原子、等。
优选地，作为上述取代基的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、等。
优选地，作为上述取代基的卤代(低级)烷基二氟甲基、三氟甲基、等。
优选地，作为上述取代基的羟基(低级)烷基包括羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、等。
优选地，作为上述取代基的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、等。
优选地，作为上述取代基的卤代(低级)烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、等。
优选地，作为上述取代基的低级烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、等。
优选地，作为上述取代基的(二低级烷基)氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、等。
优选地，作为上述取代基的低级烷酰基包括乙酰基、丙酰基、等。
优选地，作为上述取代基的芳基包括苯基、等。
优选地，Ar2的取代基包括卤素、氰基、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、卤代(低级)烷氧基、等。
优选地，Ar2中的芳基包括苯基等；杂芳基包括咪唑基、吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、等。
因此，式-Q-Ar2的基团包括，例如，苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、3-羟基甲基苯基、3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-咪唑基、1-乙基-2-咪唑基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-乙基-4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、苯甲酰基、2-吡啶基羰基、等，优选地苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、1-乙基-2-咪唑基、2-吡啶基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、苯甲酰基、2-吡啶基羰基、等。
式I的化合物的盐包括但不限于式IA、IB、和IC的化合物，是指药学可接受的和常用的盐，例如，当化合物具有羧基时对羧基的碱加成盐、或当化合物具有氨基或碱性杂环基团时对氨基或碱性杂环基的酸加成盐、等。
碱加成盐包括与碱金属(包括但不限于钠、钾)的盐；与碱土金属(包括但不限于钙、镁)的盐；与铵或有机胺(包括但不限于三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因、N，N′-二苄基亚乙基二胺)的盐、等。
酸加成盐包括与无机酸(包括但不限于盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸)的盐；与有机酸(包括但不限于乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、三氟乙酸、乙酸)的盐、与磺酸(包括但不限于甲磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸水合物、樟脑磺酸)的盐、等。
多晶型现象可定义为同样的化学物质以不同的结晶结构存在的能力。不同的结构称为多晶型物、多晶型构型或形式。已经发现吡唑甲苯磺酸盐1-4存在有至少两种多晶型非溶剂化形式A型和B型，其每种形式可通过小心控制结晶条件而形成。
在以下图解和实施例中，各试剂的符号和缩写具有以下含义AcOEt或EtOAc乙酸乙酯tBuOH 叔丁醇tert-BuOH 叔丁醇DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯EtOH乙醇g 克IPAC乙酸异丙酯HCl 盐酸HPLC高压液相色谱KOtBu 叔丁醇钾NaCl氯化钠NaHCO3 碳酸氢钠NaOEt 乙醇钠NaOH氢氧化钠mL 毫升mmol毫摩尔
mol 摩尔/升MTBE 甲基叔丁基醚THF 四氢呋喃TsOH 对甲苯磺酸TsOH·H2O 对甲苯磺酸一水合物可通过采用以下通用图解制备本发明的化合物，所述通用图解表示本发明的一个实施方案，其中化合物III的2-氟苯肼盐与式V的丙烯腈反应。如实施例1和2中所示，式I的吡唑化合物及其盐和多晶型物可从市售的起始原料如2-氟苯肼盐酸盐1-1和乙氧基丙烯腈1-2制备。
实施例提供以下实施例以说明本发明，但其不以任何方式限制本发明的范围。
通用图解 实施例11-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4的制备 步骤A1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺1-3的制备向2-氟苯肼盐酸盐1-1(50g，JEMCO，Inc.)在EtOH(300mL)中的悬浮液中加入20重量％的NaOEt的EtOH溶液(292.97g，Nihon Soda)。然后在环境温度下加入乙氧基丙烯腈1-2(53.76g，Degussa)。将反应混合物升温到约82℃并反应20到28小时。将反应混合物冷却到环境温度。向其中加入水(250mL，5体积)和6N HCl，以调节混合物pH为约2.9-3.1。得到的含水EtOH溶液在20℃到25℃搅拌1到2小时。在用5N NaOH处理以调节溶液pH到约6.5到8.0之后，浓缩反应混合物到大约600mL(12体积)，然后加入IPAC(750mL)。分层，有机层用10％的NaCl水溶液(200mL)洗。在环境温度下向得到的溶液中加入活性碳(SirasagiP，1.75g，为2-氟苯肼盐酸盐的3.5重量％)。在用活性碳处理1到20小时之后，用IPAC(为2-氟苯肼盐酸盐的重量％的4体积，200mL)洗滤饼，浓缩合并的有机层到约410-510mL(为吡唑1-3的试验克数的10-12.5体积)，得到1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺1-3。
选择的信号1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝2.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.34(ddd，J＝11.1，7.9，1.7Hz，1H)，7.28-7.14(m，2H)，5.77(d，J＝2.6Hz，1H)，5.10(brs，2H)。
还使用差示扫描量热法(DSC)表征化合物1-3。当在以下条件下测量时，化合物1-3的DSC曲线具有46.89℃+2℃峰温度的吸热特征仪器DSC 2920(TA Instruments)样品室60毫升Hasteroy B密封室(KASEN Engineering Co.，Ltd.)加热器10oC/min.(环境-300℃)气压室内大气压力室外大气压力。
步骤B甲苯磺酸盐1-4的制备
将吡唑甲苯磺酸盐(为吡唑的试验克数的0.5重量％，105mg，II型)加入到反应混合物中作为晶种。在3小时内向步骤A的化合物1-3的溶液中加入TsOH.H2O(27.07g，142.32mmol，为吡唑1-3的分析量％的1.2当量)在EtOH(67.2mL)中的溶液。然后在室温下在1小时内加入IPAC(为吡唑的试验克数的2.5体积，52.5mL)。搅拌混合物约14到17小时。将物料冷却到0℃，保持2小时，然后过滤。用EtOH-IPAC(1∶9，84mL)、IPAC(84mL)洗滤饼，然后在30℃真空干燥，得到吡唑甲苯磺酸盐1-4(II型结晶)。
选择的信号1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.68(brs，3H)，8.24(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.51-7.42(m，4H)，7.37(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，6.44(d，J＝2.3Hz，1H)，2.28(s，3H)。
用I型结晶晶种代替II型结晶晶种，通过上述处理得到吡唑甲苯磺酸盐的I型结晶。
I型结晶在室温下在EtOH-MTBE(1∶4.5混合物，20.1mL)中搅拌制备的1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4(II型结晶，1g)23小时。过滤结晶，并用MTBE洗，得到1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4(I型结晶，95％)。
II型结晶向粗品1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺1-3(3.42g，18.29mmoL)的EtOH(13.7mL)溶液中加入对甲苯磺酸(4.41g，23.2mmoL)在EtOH(11mL)中的溶液，然后在室温下在0.5h内滴加MTBE(8.6mL)。加入晶种(吡唑甲苯磺酸盐，I型结晶，为吡唑的试验克数的0.25重量％)并然后在该温度下保持0.5h。在3.0小时内向这一浆状物中加入另外的MTBE(103mL)并在室温下搅拌13小时。过滤结晶并用MTBE-EtOH(9∶1，27.4mL)洗，得到1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4(II型结晶，58％)。
以下表1、2和3中的粉末X射线衍射分析数据通过RINT1100(由Rigaku International Corporation)和以下分析方法测量X-射线辐射源Cu，管电压40KV，管电流30mA，单色器自动单色器，单色接受狭缝0.60毫米，测角器广角测角器，步宽0.02度，扫描速度2.00度/分钟，发散狭缝(DS)1度，散射狭缝1度，接受狭缝(RS)0.15毫米，测量温度环境温度。
表1.粉末X-射线衍射1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4，I型结晶2θ(度)强度(cps)5.020573
7.700 1839.400 6179.600 64213.30011614.240223014.50097314.660258914.92014015.40026215.900222516.020258217.14019819.18080519.460135820.020631121.36047621.680170522.840114223.000157523.14092823.64083424.54034325.34026325.620276925.700375625.98077326.46054526.68061126.98055827.420279
28.200149428.74012329.46045030.02025630.58012431.240202431.52030931.90025332.30023333.62030534.82025435.26034335.86016336.30015937.26012337.68021938.22020438.70023139.060173虽然I型1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4由表1中所列的2θ角值的整个组表征，但对于这种鉴定不需要所有的值。可通过14.2到14.3°的θ角值鉴定I型1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4。可通过以下θ角值中的任一个鉴定，或通过以下θ角值组中的任一组鉴定I型1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4a)14.24°；b)14.2-14.3°和21.6-21.7°；c)14.2-14.3°，20.0-20.1°，和21.6-21.7°；d)14.2-14.3°，20.0-20.1°，21.6-21.7°，和31.2-31.3°；
e)14.24°，14.6-14.7°，15.9°，16.0-16.1°，19.4-19.5°，20.0-20.1°，21.6-21.7°，22.8-22.9°，23°，25.6-25.7°，25.7°，28.2°和31.2-31.3°。另外，表1的每个2θ角值都可以表示到以下的两个小数位14.24°、14.66°、15.90°、16.02°、19.46°、20.02°、21.68°、22.84°、23.00°、25.62°、25.70°、28.20°和31.24°.
表2.粉末X-射线衍射1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4，II型结晶2θ(度) 强度(cps)2.220 3848.680 40409.500 39511.980361014.56027615.340113015.68023816.08012916.72020617.46019017.78027218.20072618.820129519.16021120.10056520.520393920.660281722.500149423.64039824.04019624.420239
24.92088925.74021426.08050426.36080827.10028828.240110629.32023429.88058130.28031030.92026732.94037634.28015934.70035835.42014637.14016137.44019938.36024838.94039839.680209虽然II型1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4由表2中所列的2θ角值的整个组表征，但这种鉴定不需要所有的值。可通过8.6到8.7°的θ角值鉴定II型1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1- 4。可通过以下θ角值中的任一个鉴定，或通过以下θ角值组中的任一组鉴定II型1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺甲苯磺酸盐1-4a)8.68°；b)8.6-8.7°和11.9-12.0°；c)8.6-8.7°、11.9-12.0°、和20.5-20.6°；d)8.6-8.7°、11.9-12.0°、20.5-20.6°、和20.6-20.7°；和
e)8.6-8.7°、11.9-12.0°、15.3-15.4°、18.8-18.9°、20.5-20.6°、20.6-20.7°、和22.5°。另外，表1的每个2θ角值都可以表示到以下的两个小数位8.68°、11.98°、15.34°、18.82°、20.52°、20.66°、22.50°、和28.24°。
还可以通过差示扫描量热法(DSC)表征化合物1-4。当在与实施例1步骤A的化合物1-3相同的测量条件下测量时，化合物1-4的DSC曲线以140.29℃+2℃峰温度的吸热为特征。
实施例21-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺盐酸盐2-1的制备步骤A1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺1-3的制备 向2-氟苯肼盐酸盐1-1(12.5g，76.9mmol，JEMCO)的EtOH(75mL，6体积)悬浮液中加入20重量％NaOEt的EtOH溶液(72.9g)，同时保持温度低于30℃。然后在25℃滴加乙氧基丙烯腈1-2(13.4g，Degussa)。在30分钟内将反应混合物升温到约82℃，然后保持20到28小时。将反应混合物冷却到环境温度。向反应混合物钟缓慢加入水(62.5mL，5体积)和6N HCl，以调节混合物pH到2.9到3.1，同时保持温度低于30℃。在约20℃到25℃的温度下搅拌得到的含水的乙醇溶液1到2小时，然后用5N NaOH处理，以调节pH为6.5到8.0。将得到的溶液在40℃真空浓缩到150mL(12体积)，然后用甲苯(125mL)萃取两次。
有机层用10％的NaCl水溶液(62.5mL，5体积)洗。在环境温度下向得到的溶液中加入活性碳(Shirasagi P，为2-氟苯肼盐酸盐的3.5重量％，473.5mg)并搅拌约15到20小时。滤饼(活性碳)用甲苯(为吡唑的试验克数的4体积，40.9mL)洗。将洗液与滤液合并得到1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺1-3。
选择的信号1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝2.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.34(ddd，J＝11.1，7.9，1.7Hz，1H)，7.28-7.14(m，2H)，5.77(d，J＝2.6Hz，1H)，5.10(brs，2H)。
步骤B盐酸盐2-1的制备 将包含1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺1-3的一部分上述有机层(115mL，51.0mg/mL，试验量为5.87g(33.13mmol))进行从甲苯到EtOH(29.4mL，为吡唑的试验量的5体积)的溶剂转换。向溶液中加入EtOAc(5.9mL，为吡唑的试验克数的1体积)，然后在室温下加入4N HCl的EtOAc溶液(9.11mL，36.4mmol，1.1当量)。然后加入1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺盐酸盐(为吡唑的试验克数的0.5重量％，29.4mg)作为晶种。
将得到的淤浆在室温下经时1小时，然后在超过2小时的时间内在环境温度下滴加EtOAc(88mL，为吡唑的试验量的15体积)。将得到的悬浮液在环境温度下经时15到20小时。然后过滤物料，用EtOH-AcOEt(1∶10；23.5mL)、EtOAc(11.7mL)洗，在真空下在室温下干燥15小时，得到1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺盐酸盐2-1。
选择的信号1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.18(brs，3H)，8.20(dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)，7.73(ddd，J＝8.0，8.0，1.6Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.36(ddd，J＝8.0，8.0，1.5Hz，1H)，6.40(d，J＝2.5Hz，1H)。
粉末X-射线衍射1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺盐酸盐2-12θ(度)强度(cps)10.58024210.920118711.74048914.88037717.66087419.02019219.400125419.940214922.080191122.56039022.82070523.14064023.680177124.16040524.680210226.50013427.06051827.600153928.26028629.140844
29.86047631.34053432.36058832.90016933.32020433.70040034.86079535.46013635.82022536.76015037.40035737.74017738.34015039.380379上述粉末X-射线衍射分析数据在与实施例1(步骤B)同样的条件下测量。
虽然1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺盐酸盐2-1由表3中所列的2θ角值的整个组来表征，但这种鉴定不需要所有的值。可通过19.9°到20.0°的θ角值鉴定1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺盐酸盐2-1。可通过以下θ角值中的任一个鉴定，或通过以下θ角值组中的任一组鉴定1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺盐酸盐2-1a)19.94°；b)10.9-11.0°、19.9-20.0°、和24.6-24.7°；和c)10.9-11.0°、19.4°、19.9-20.0°、22.0-22.1 °、23.6-23.7°、24.6-24.7°和27.6°。另外，表1的每个2θ角值都可以表示到以下的两个小数位10.92°、19.40°、19.94°、22.08°、23.68°、24.68°和27.60°。
还通过差示扫描量热法(DSC)表征化合物2-1。当在与实施例1步骤A的化合物1-3相同的测量条件下测量时，化合物2-1的DSC曲线以145.65℃+2℃峰温度为吸热特征。
实施例31-(2-苯基)-1H-吡唑-3-胺3-2的制备 向苯肼盐酸盐3-1(1.0g，TCI)在EtOH(5mL)中的悬浮液中加入21重量％NaOEt的EtOH溶液(7.23mL)，同时保持温度低于30℃。然后在25℃下加入乙氧基丙烯腈1-2(1.33mL，Acros)。在30分钟内将反应混合物升温到约82℃并经时20小时。将反应混合物冷却到环境温度。向反应混合物中缓慢加入水(10mL)，同时保持温度低于30℃。用MTBE(20mL)萃取得到的含水乙醇溶液，然后用10％NaCl水溶液(5mL)洗有机层。在环境温度下向得到的溶液中加入活性碳(Shirasagi P，5mg)并搅拌约1小时。浓缩滤液并通过急骤层析法(庚烷/EtOAc＝2∶1)精制得到的残余物，得到1-(2-苯基)-1H-吡唑-3-胺3-2。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(dd，J＝7.9，7.9Hz，2H)，7.11(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，5.73(d，J＝2.5Hz，1H)，5.06(brs，2H)。
或者，也可根据实施例4中所示合成过程制备1-苯基-1H-吡唑-3-胺3-2。
实施例4
1-苯基-1H-吡唑-3-胺3-2的制备 向tert-BuOK(100g，Tokyo Kasei)的t-BuOH(650mL)的热溶液中加入苯肼3-3(39.36mL，Tokyo Kasei)。在冷却到环境温度后，滴加甲氧基丙烯腈3-4(33.57mL，Tokyo Kasei)并使混合物回流15小时。将反应混合物冷却到环境温度并蒸发除去溶剂。向残余物中加入水(200mL)和EtOAc(500mL)。分层，用盐水(200mL)洗有机层，MgSO4干燥并浓缩。向残余物中加入5N HCl(200mL)和EtOAc(500mL)，通过过滤除去沉淀的固体。滤液分层并用5N HCl(100mL)萃取有机层。合并水层并用5N NaOH调节溶液pH到约9，然后用EtOAc(400+200mL)萃取水溶液。合并有机层并用盐水(100mL)洗，MgSO4干燥并浓缩。通过在硅胶(Wako gel C-300，Wako，EtOAc/己烷为1∶9到1∶1)上的急骤层析法精制得到的残余物，得到化合物3-2。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)(8.11(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.7，1.1Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.7，7.4Hz，2H)，7.10(dt，J＝7.4，1.1Hz，1H)，5.72(d，J＝2.6Hz，1H)，5.01(brs，2H)。
实施例51-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺5-3的制备
向tert-BuOK(2.7g，Tokyo Kasei)的t-BuOH(60mL)热溶液中加入2-肼基吡啶5-1(2.18g，Aldrich)。在冷却到环境温度后，滴加甲氧基丙烯腈3-4(1.68mL，Tokyo Kasei)的t-BuOH(10mL)溶液并将反应混合物回流3小时。将反应混合物冷却到环境温度并蒸发除去溶剂。向残余物中加入水和EtOAc。分层，用盐水洗有机层，Na2SO4干燥并浓缩。通过在硅胶(Wako gel C-300，Wako，EtOAc/己烷为1∶2到1∶1)上的急骤层析法精制得到的残余物，得到化合物5-3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)(8.35-8.29(m，2H)，7.75-7.68(m，2H)，7.09-7.01(m，1H)，5.88-5.83(m，1H)，3.89(brs，2H)。
根据同样的过程使用相应的肼或其盐酸盐(由Tokyo KaseiKogyo、Wako Pure Chemicals、Kanto Chemicals、Aldrich ChemicalCompany或Lancaster Synthesis提供)制备以下的1H-吡唑-3-胺。
1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70-7.55(m，2H)，5.80(s，1H)，5.22(brs，2H)1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)(7.90-7.80(m，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.50-6.80(m，3H)，5.85-5.70(m，1H)，3.98(s，3H)1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22-7.19(m，4H)，5.81(d，J＝2.4Hz，1H)，3.9(brs，2H)，2.29(s，3H)1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝2.6Hz，1H)，7.39-7.28(m，3H)，6.91-6.79(m，1H)，5.86(d，J＝2.6Hz，1H)，3.82(brs，2H)1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-3-胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，7.85-7.75(m，4H)，5.84(d，J＝2.7Hz，1H)，5.31(brs，2H)1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.40-7.29(m，2H)，5.85(d，J＝2.7Hz，1H)，3.82(brs，2H)1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝2.6Hz，1H)，7.65-7.50(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.84(d，J＝2.6Hz，1H)，3.82(brs，2H)1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-胺1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.84-7.69(m，2H)，7.00-6.87(m，2H)，5.87(d，J＝2.6Hz，1H)，3.85(brs，2H)1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-3-胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17-7.06(m，2H)，6.63-6.55(m，1H)，5.88(d，J＝2.6Hz，1H)，3.86(brs，2H)1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.64-7.43(m，3H)，7.16-7.00(m，2H)，5.83(d，J＝2.5Hz，1H)，3.84(brs，2H).
采用基本上如实施例1、2、3、4或5中所述的过程，但用适当的胺代替在这些实施例中使用的2-氟苯肼和苯肼，可制备式I的其它的取代吡唑化合物。
虽然已经参考本发明的某些具体实施方案描述和说明了本发明，但本领域技术人员理解，可对本发明进行多种改变、改进和变换而不脱离本发明的精神实质和范围。因此，本发明由随后的权利要求定义，应认为这种权利要求的范围是合理的。
工业实用性本发明涉及制备式I的吡唑的方法。
式I的化合物为制备式II的螺甾内酯化合物的有用的中间体。
式II的化合物还是用于治疗多种与NPY有关疾病的药物，所述疾病包括但不限于心血管疾病如高血压、肾病、心脏病、血管痉挛、动脉硬化等；中枢神经系统疾病如贪食症、抑郁症、焦虑、癫痫发作、癫痫症、痴呆、疼痛、醇中毒、药物戒断等；代谢疾病如肥胖症、糖尿病、激素异常、高胆固醇血症、高脂血症等；性功能障碍和再生功能障碍；胃肠功能紊乱；呼吸疾病；炎症或青光眼等。
权利要求
1.制备式I′的化合物、或其盐、水合物或多晶型物的方法， 其中R1和R2都独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)硝基，(4)低级烷基，(5)卤代(低级)烷基，(6)羟基(低级)烷基，(7)环(低级)烷基，(8)低级链烯基，(9)低级烷氧基，(10) 卤代(低级)烷氧基，(11) 低级烷硫基，(12) 羧基，(13) 低级烷酰基，(14) 低级烷氧基羰基，(15) 选择性地被氧代取代的低级亚烷基，和(16) -Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基，和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)氰基，(c)低级烷基，(d)卤代(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤代(低级)烷氧基，(i)低级烷基氨基，(j)(二低级烷基)氨基，(k)低级烷酰基，和(l)芳基；所述方法包括步骤(a)形成肼溶液；(b)向步骤(a)的肼溶液中加入式V的化合物形成混合物；和 其中R3选自(1) 低级烷基，(2) 芳基，和(3) -CH2芳基，(c) 加热步骤(b)的混合物到约50℃到约100℃的温度；以得到化合物I’、或其盐、水合物或多晶型物。
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)的肼溶液通过将式III′的化合物溶解在溶剂中形成，
3.权利要求2的方法，其中溶剂选自(a)C1-4醇；(b)甲苯；(c)四氢呋喃；和(d)二甲基甲酰胺；或其混合物。
4.权利要求3的方法，其中溶剂为乙醇。
5.权利要求1的方法，其中步骤(a)的肼溶液通过在溶剂中用碱处理式III’的化合物的盐形成，
6.权利要求5的方法，其中溶剂选自(a)C1-4醇；(b)甲苯；(c)四氢呋喃；和(d)二甲基甲酰胺；或其混合物。
7.权利要求6的方法，其中溶剂为乙醇。
8.权利要求5的方法，其中式III′的化合物的盐选自乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、二氢溴酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、和硫酸盐。
9.权利要求8的方法，其中式III′的化合物的盐为盐酸盐。
10.权利要求5的方法，其中碱选自(a)乙醇钠；(b)甲醇钠；(c)低级烷基胺；(d)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；(e)叔丁醇钾；和(f)氢氧化钠。
11.权利要求10的方法，其中碱为乙醇钠。
12.权利要求1的方法，其中R1和R2都独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)低级烷基，(4)卤代(低级)烷基，(5)低级链烯基，(6)低级烷酰基，(7)选择性地被氧代取代的低级亚烷基，和(8)-Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1)芳基，和(2)杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)氰基，(c)低级烷基，(d)卤代(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤代(低级)烷氧基，(i)低级烷基氨基，(j)(二低级烷基)氨基，(k)低级烷酰基，和(l)芳基。
13.权利要求12的方法，其中R1为氢，R2选自(1)氢，(2)2-氟代，(3)3-氟代，(4)4-氟代，(5)5-氟代，(6)2-氯代，(7)3-氯代，(8)4-氯代，(9)2-二氟甲氧基，(10) 3-二氟甲氧基，(11) 2-甲基，(12) 2-吡啶基，(13) 2-喹啉基，和(14) 3-喹啉基。
14.权利要求13的方法，其中R1为氢，R2选自(1)氢，(2)2-氟代，(3)3-氟代，和(4)4-氟代。
15.权利要求14的方法，其中R1和R2都为氢。
16.权利要求14的方法，其中R1为氢，R2为2-氟代。
17.权利要求14的方法，其中R1为氢，R2为4-氟代。
18.权利要求1的方法，其中R3选自低级烷基。
19.权利要求18的方法，其中R3选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-C(CH3)3。
20.权利要求19的方法，其中R3为-CH2CH3。
21.权利要求1的方法，进一步包括分离化合物I’的步骤(d)。
22.权利要求1的方法，进一步包括用酸处理化合物I’形成盐的步骤(e)。
23.权利要求22的方法，其中步骤(e)的酸选自乙酸、草酸、氢溴酸、盐酸、无水对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、对甲苯磺酸一水合物、苯磺酸、和甲磺酸，或其混合物。
24.权利要求23的方法，其中步骤(e)的酸选自乙酸、草酸、盐酸、无水对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、苯磺酸、和对甲苯磺酸一水合物，或其混合物。
25.权利要求24的方法，其中步骤(e)的酸为对甲苯磺酸一水合物。
26.权利要求24的方法，其中步骤(e)的酸为盐酸。
27.式1-4的化合物， 或其水合物或多晶型物。
28.化合物，其为化合物1-4的甲苯磺酸盐的结晶形式，
29.权利要求28的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有14.2-14.3°的2θ角值。
30.权利要求28的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有14.24°的2θ角值。
31.权利要求28的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有以下的2θ角值14.2-14.3°和21.6-21.7°。
32.权利要求28的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有以下的2θ角值14.2-14.3°、20.0-20.1°、和21.6-21.7°。
33.权利要求28的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有8.6-8.7°的2θ角值。
34.权利要求28的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有8.68°的2θ角值。
35.权利要求28的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有以下的2θ角值8.6-8.7°和11.9-12.0°。
36.权利要求28的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有以下的2θ角值8.6-8.7°、11.9-12.0°、和20.5-20.6°。
37.式2-1的化合物， 或其水合物或多晶型物。
38.化合物，其为化合物2-1的盐酸盐的结晶形式，
39.权利要求38的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有19.9-20.0°的2θ角值。
40.权利要求38的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有19.94°的2θ角值。
41.权利要求38的化合物，使用铜辐射得到的该化合物的X射线粉末衍射曲线含有以下的2θ角值10.9-11.0°、19.9-20.0°、和24.6-24.7°。
42.制备式I的化合物、或其盐、水合物或多晶型物的方法， 其中Xa为CH、CR1、CR2或氮；R1和R2都独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)硝基，(4)低级烷基，(5)卤代(低级)烷基，(6)羟基(低级)烷基，(7)环(低级)烷基，(8)低级链烯基，(9)低级烷氧基，(10) 卤代(低级)烷氧基，(11) 低级烷硫基，(12) 羧基，(13) 低级烷酰基，(14) 低级烷氧基羰基，(15) 选择性地被氧代取代的低级亚烷基，和(16) -Q-Ar2，其中Q选自单键和羰基，和其中Ar2选自(1) 芳基，和(2) 杂芳基，其中Ar2为未取代的或被选自以下的取代基取代(a)卤素，(b)氰基，(c)低级烷基，(d)卤代(低级)烷基，(e)羟基(低级)烷基，(f)羟基，(g)低级烷氧基，(h)卤代(低级)烷氧基，(i)低级烷基氨基，(j)(二低级烷基)氨基，(k)低级烷酰基，和(l)芳基，其包括步骤(a)形成肼溶液；(b)向步骤(a)的肼溶液中加入式V的化合物形成混合物；和 其中R3选自(1) 低级烷基，(2) 芳基，和(3) -CH2芳基，(c)加热步骤(b)的混合物到约50℃到约100℃的温度；以得到化合物I’、或其盐、水合物或多晶型物。
43.权利要求42的方法，其中步骤(a)的肼溶液通过在溶剂中用碱处理式III的盐的化合物形成，
44.权利要求43的方法，其中碱为叔丁醇钾，溶剂为叔丁醇。
45.权利要求42的方法，进一步包括用酸处理式I的化合物形成盐的步骤(e)，
全文摘要
本发明涉及制备式I的吡唑化合物的方法。
文档编号C07D401/04GK1708483SQ200380102010
公开日2005年12月14日 申请日期2003年10月22日 优先权日2002年10月23日
发明者间濑俊明, 饭田刚彦, 门胁千惠, 川崎雅史, 浅川坚一, 羽下裕二 申请人:万有制药株式会社