作为raf－激酶抑制剂的亚甲基脲衍生物的制作方法

专利名称：作为raf－激酶抑制剂的亚甲基脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及亚甲基脲衍生物、作为药物的亚甲基脲衍生物、作为raf-激酶抑制剂的亚甲基脲衍生物、亚甲基脲衍生物用于生产药物的用途、制备含有所述亚甲基脲衍生物的药用组合物的方法、可通过所述方法获得的药用组合物以及包括给予所述药用组合物的治疗方法。
蛋白质磷酸化是调节细胞功能的基本过程。蛋白激酶和磷酸酶共同作用来控制磷酸化的水平，并因此控制特定靶蛋白质的活性。蛋白质磷酸化的主要作用之一是在信号传导方面，其中细胞外信号通过一系列的蛋白质磷酸化和脱磷酸过程如p21ras/raf途径被扩大和传播。
p21ras基因作为Harvey(rasH)和Kirsten(rasK)大鼠肉瘤病毒的致癌基因而被发现。在人中，细胞ras基因(c-ras)的特有突变与许多不同类型的癌症有关。已证实这些突变体等位基因(赋予ras组成活性)可以在培养物中转化细胞，如鼠细胞系NIH 3T3。
p21ras致癌基因是人实体癌发生和发展的主要因素并在全部人癌症中有30％发生变异(Bolton等人(1994)Ann.Rep.Med.Chem.，29，165-74；Bos.(1989)Cancer Res.，49，4682-9)。在例如肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、黑素瘤、膀胱瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、皮肤肿瘤和血液肿瘤中已经发现了致癌Ras突变(Ddjei等(2001)，J.Natl.Cancer Inst.93(14)，1062-74；Midgley，R.S.和Kerr，D.J.(2002)Critical Rev.Onc/hematol44，109-120；Downward，J.(2003)，Nature reviews 3，11-22)。在正常、未突变的情况下，ras蛋白质是几乎所有组织中由生长因子受体控制的信号传导链中的关键成分(Avruch等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，279-83)。
在生物化学中，ras是一种鸟嘌呤核苷结合蛋白，并且结合GTP的活化形式和结合GDP的静态形式之间的循环受ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。ras基因产物结合三磷酸鸟嘌呤(GTP)和二磷酸鸟嘌呤(GDP)并且将GTP水解为GDP。ras的GTP结合状态是活化的。癌细胞ras突变体中，内源性GTP酶活性被降低，并因此使蛋白质释放构成生长信号给下游效应子如raf激酶。这导致载有这些突变体的癌细胞生长(Magnuson等人(1994)Semin.Cancer Biol.，5，247-53)。ras原癌基因要求功能上完整的c-raf1原癌基因以便转换由高级真核细胞中受体和非受体酪氨酸激酶启动的生长和分化信号。
活化的ras对于c-raf1原癌基因的激活是必需的，现在已经很好地确定了ras激活raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶所经历的生化步骤。已经显示通过给予raf激酶失活抗体抑制raf激酶信号传导途径或者共同表达显性负raf激酶或显性负MEK(MAPKK)(raf激酶底物)来抑制活化ras的作用导致转化的细胞逆转为正常生长表型。参见Daum等人(1994)TrendsBiochem.Sci.，19，474-80；Fridman等人(1994)J.Biol.Chem.，269，30105-8；Kolch等人(1991)Nature，349，426-28)和Weinstein-Oppenheimer等人Pharm.& Therap.(2000)，88，229-279的综述。
类似地，在体内和体外，抑制raf激酶(通过反义寡脱氧核苷)与抑制各种人肿瘤的生长相关联(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75；Geiger等(1997)，Clin.Cancer Res.3(7)1179-85；Lau等(2002)，Antisense Nucl.Acid.Drug Dev.12(1)11-20；McPhillips等(2001)，Br.J.Cancer 85(11)1753-8)。
raf丝氨酸和苏氨酸特异性蛋白激酶是在各种细胞体系中刺激细胞生长的胞质酶(Rapp，U.R.等人(1988)，致癌基因手册(The oncogenehandbook)，T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(编辑)Elsevier SciencePublishers，荷兰，pp.213-253；Rapp，U.R.等人(1988)Cold Spring HarborSym.Quant.Bioi.53173-184；Rapp，U.R.等人(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.Potter和Melchers(编辑)，柏林，Springer-Verlag 166129-139)。
已经确定了三种同工酶c-raf(也称为raf-1、c-raf-1或c-raf1)(Bonner，T.I.等人(1986)NucleicAcids Res.141009-1015)、A-raf(Beck，T.W.等人(1987)Nucleic AcidsRes.15595-609)和B-raf(Qkawa，S.等人(1998)Mol.Cell Biol.82651-2654；Sithanandam，G.等人(1990)Oncogene1775)。这些酶在其在各种组织的表达上是不同的。raf-1表达在已被检测的所有器官和所有细胞系中，而A-和B-raf分别表达在泌尿生殖器和脑组织中(Storm，S.M.(1990)Oncogene 5345-351)。
raf基因是原癌基因它们在以特定改变的形式表达时可启动细胞恶性转化。导致致癌激活的基因改变通过除去或干扰蛋白质的N-末端负调节结构域来产生结构上活化的蛋白激酶(Heidecker，G.等人(1990)Mol.Cell.Biol.102503-2512；Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌症(Oncogenes and Cancer)S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(编辑)，日本科学出版社，东京)。在NIH3T3细胞中微注射用大肠杆菌表达载体制备的致癌基因激活的但非野生型的raf-蛋白质，导致形态学改变并刺激DNA合成(Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌症(Oncogenes and Cancer；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(编辑)日本科学出版社，东京；Smith，M.R.等人(1990)Mol.Cell.Biol.103828-3833)。已经在广泛的人癌如结肠癌、卵巢癌、黑素瘤和肉瘤中鉴定出了B-raf激活突变体(Davies，H.等人(2002)，Nature 417949-945，网上出版于2002年6月9日，10.1038/nature 00766)。占优势的突变是激酶激活结构域(V599E)中单个模拟磷的取代，导致组成激酶活性和NIH3T3细胞转化。
因此，激活的raf-1是一种细胞生长的胞内激活剂。raf-1蛋白质丝氨酸激酶是一种候选的促细胞分裂信号传导的下游效应器，因为raf致癌基因可以克服由于细胞突变(ras回复突变型细胞)或微注射抗-ras抗体引起的细胞ras活性阻断所造成的生长抑制(Rapp，U.R.等人(1988)致癌基因手册，T.Curran，E.P.Reddy，和A.Skalka(编辑)，Elsevier SciencePublishers；荷兰，pp.213-253；Smith，M.R.等人(1986)Nature(伦敦)320540-543)。
c-raf功能是通过各种膜结合致癌基因的转化和通过血清中包含的细胞分裂素刺激生长所需的(Smith，M.R.等人(1986)Nature(伦敦)320540-543)。raf-1蛋白质丝氨酸激酶活性由细胞分裂素通过磷酸化进行调节(Morrison，D.K.等人(1989)Cell 58648-657)，这也影响亚细胞分布(Olah，Z.等人(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等人(1988)Cold SpringHarbor Sym.Quant.Biol.53173-184)。raf-1激活生长因子，包括血小板衍生的生长因子(PDGF)(Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、集落刺激因子(Baccarini，M.等人(1990)EMBO J.93649-3657)、胰岛素(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118)、表皮生长因子(EGF)(Morrison，R.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、白细胞介素2(Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)和白细胞介素3以及粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子(Carroll，M.P.等人(1990)J.Biol.Chem.26519812-19817)。
在用细胞分裂素处理细胞时，瞬时激活的raf-1蛋白质丝氨酸激酶改变细胞核周区域和核子的位置(Olah，Z.等人(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等人(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53173-184)。含有激活的raf的细胞在其基因表达模式上发生改变(Heidecker，G.等人(1989)Genes and Signal Transduction in MultistageCarcinogenesis，N.Colburn(编辑)，Marcel Dekker，Inc.，纽约，pp.339-374)，并且在瞬时转染测定中，raf致癌基因激活Ap-I/PEA3-依赖的启动子的转录(Jamal，S.等人(1990)Science 344463-466；Kaibuchi，K.等人(1989)J.Biol.Chem.26420855-20858；Wasylyk，C.等人(1989)Mol.Cell.Biol.92247-2250)。
raf-1通过胞外细胞分裂激活素激活至少两条独立的途径一条涉及蛋白激酶C(KC)，另一条是由蛋白质酪氨酸激酶启动的(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.26512131-12134；Kovacina，K.S.等人(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118；Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859；Siegel，J.N.等人(1990)J.Biol.Chem.26518472-18480；Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)。在任何一种情况下，激活都涉及raf-1蛋白质的磷酸化。raf-1磷酸化可能是通过自磷酸化扩增的激酶级联的结果，或者完全是由通过推定的激活配体与raf-1调节结构域结合引发的自磷酸化引起的，这类似于通过甘油二酯对PKC的激活(Nishizuka，Y.(1986)Science 233305-312)。
血管生成的过程是新的血管，通常是毛细血管由已经存在的脉管发展的过程。血管生成被定义为包括(i)激活内皮细胞；(ii)增加血管渗透性；(iii)基底膜随后溶解并且血浆成分外渗导致形成临时的纤维凝胶细胞外基体；(iv)内皮细胞增殖并转移；(v)转移的内皮细胞重组形成功能性毛细血管；(vi)毛细血管循环形成；和(vii)在新形成的血管上沉积基底膜并补充血管周细胞。
正常血管形成是在组织生长期间激活的，从胚胎发育到成熟，然后在成人期进入相对静止的阶段。
正常的血管形成也在伤口愈合期间和雌性生殖周期的某些阶段被激活。不适当的或者是病态的血管生成与一些疾病有关，包括各种视网膜病；局部缺血疾病；动脉硬化症；慢性炎症疾病；风湿性关节炎和癌症。讨论了血管生成在疾病中的作用，例如，在Fan等人，Trends in Pharmacol Sci.1654 66；Shawver等人，DOT Vol.2，No.2，1997年2月；和Folkmann，1995，Nature Medicine 127-31中。
在癌症中，固体肿瘤的生长显示是血管生成依赖性的(参见Folkmann，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向于血管生成前途经是一种广泛推荐的策略，以便在这些重要的未满足医学需求的领域提供新的治疗方法。
raf参与血管生成过程。内皮细胞生长因子(如，血管内皮细胞生长因子VEGF或碱性成纤维原细胞生长因子bFGF)激活受体酪氨酸激酶(如，VEGFR-2)并且通过Ras/Raf/Mek/Erk激酶级联传递信号，以及保护内皮细胞以免凋亡(Alavi等(2003)，Science 301，94-96；Hood，J.D.等(2002)，Science 296，2404；Mikula，M.等(2001)，EMBO J.20，1952；Hauser，M.等(2001)，EMBO J.20，1940；Wojnowski等(1997)，Nature Genet.16，293)。通过VEGF激活VEGFR-2是启动肿瘤血管生成的信号传导途径中的关键步骤。VEGF表达对于肿瘤细胞是必需的并且也能在对某些刺激的反应中被上调。这些刺激之一是组织缺氧，其中VEGF表达在肿瘤和相关的宿主组织中均被上调。通过与其细胞外VEGF结合部位结合，VEGF配体激活VEGFR-2。这导致VEGFR受体进行二元聚合和细胞外VEGFR-2激酶结构域酪氨酸基团的自磷酸化。激酶结构域将磷酸根从ATP转移到酪氨酸基团，由此为VEGFR-2下游的信号传导蛋白提供结合部位，最终导致血管生成启动(McMahon，G.，The Oncologist，Vol.5，No.90001，3-10，2000年4月)。
靶向破坏了Braf基因的小鼠在发育期间因血管缺陷而死亡(Wojnowski，L.等人1997，Nature Genetics 16，293-296页)。这些小鼠显示血管系统形成缺陷和血管生成缺陷，例如扩大的血管和分化的内皮细胞的细胞凋亡的增加。
为了确定信号传导途径和检测与其他信号传导途径的交叉关系，由不同方面的科学家创造了合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型(如，Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(如，White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了检查信号传导级联中的具体步骤，可使用干扰化合物来进行信号调节(如，Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。本发明化合物也可以用作动物和/或细胞培养模型中激酶依赖性信号传导途径检查的试剂或者检查本申请中所列的任何临床疾病的试剂。
激酶活性的测量方法对本领域技术人员来说是公知技术。用底物进行激酶活性检测的基因试验系统，例如组蛋白(如，Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，333-8页)或髓磷脂碱性蛋白在文献中进行了充分地描述(如，Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992 J.Biol.Chem.267，14535页)。
为了鉴定激酶抑制剂，可以使用各种测定系统(如参见Walters等人，Nature Drug Discovery 2003，2；259-266页)。例如，在闪烁亲近测定法(如，Sorg等人，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)或快速板(flashplate)测定法中，可以测量具有γATP的以蛋白质或肽作为底物的放射性磷酸化作用。在抑制化合物存在下，未检测到信号或可检测到减弱的放射信号。此外，均相时间分辨荧光共振能量传递(homogeneoustime-resolved fluorescence resonance energy transfer(HTR-FRET))和荧光偏振(fluorescence polarization(FP))技术可用于测定方法(例如，Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其他非放射性的基于ELISA的测定方法使用特异性磷酸化抗体(AB)。磷酸化抗体仅结合磷酸化的底物。这种结合可以用结合抗体的第二种过氧化酶来检测，例如通过化学发光来测量(如Ross等人，Biochem.J.，2002，366，977-981)。
本发明提供总称为亚甲基脲衍生物的化合物，包括芳基和/或杂芳基衍生物，优选其是激酶的抑制剂，更优选是raf激酶抑制剂。因为该酶是p21ras的下游效应器，该抑制剂可用于需要抑制raf激酶途径的人或者兽医用药物组合物，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤和/或癌细胞生长。尤其是，该化合物可用于治疗人或动物实体癌，例如鼠科癌症，因为这些癌症的进程依赖于ras蛋白质信号传导级联并因此易于通过阻断该级联，即通过抑制raf激酶来治疗。因此，给予式I化合物或其可药用盐来治疗由raf激酶途径介导的疾病，特别是癌症，例如包括实体癌如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如骨髓白血病)或腺瘤(例如绒毛结肠腺瘤)，病理性血管生成和转移性细胞游走。此外，该化合物可用于治疗依赖补体激活的慢性炎症(Niculescu等人(2002)Immunol.Res.，24191-199)和HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)诱导的免疫缺陷(Popik等人(1998)J Virol，726406-6413)和传染病，流行性感冒A病毒(Pleschka，S.等(2001)，Nat.Cell.Biol，3(3)301-5)和幽门螺杆菌感染(Wessler，S.等(2002)，FASEB J.，16(3)417-9)。
因此，本发明的目的是式I的亚甲基脲衍生物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，更优选它们的盐和/或溶剂化物，以及特别优选它们生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，A-D-B (I)其中D为与A和B直接连接的二价亚甲基脲部分，优选通过N-亚甲基部分的碳原子与一个成键配偶体(partner)连接并通过N′-氮原子与另一个成键配偶体连接，其中N-亚甲基部分的碳原子是未取代的或被一个或多个取代基取代，其中所述取代基优选选自烷基、亚烷基、卤素、卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-亚环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫烷基、卤代烷基硫烷基、芳基硫烷基、杂芳基硫烷基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基、氰基、氰基烷基、氨基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、芳酰基、杂芳基、杂芳酰氧基、未取代的氨基基团和取代的氨基基团，且其中所述亚甲基脲部分的羰基基团可被衍生化，优选被衍化为C＝S、C＝NR5、C＝C(R5)-NO2、C＝C(R5)-CN或C＝C(CN)2基团，A为至多40个碳原子的式-L-(M-L′)α的未取代或优选为取代的部分，其中L为5、6或7元环状结构，优选选自与D直接连接的芳基、杂芳基、亚芳基和亚杂芳基，L′包含未取代的或取代的至少5元的环状部分，优选选自芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基和杂环基，M为键或含有至少一个原子的桥连基，α为1-4的整数；并且L和L′的各环状结构包含0-4个氮、氧和硫原子，其中L′优选被至少一个选自-SOβRx、-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，B为取代或未取代的至多30个碳原子，优选至多20个碳原子的至多三环的芳基或杂芳基部分，它包含至少一个与含有0-4个氮、氧和硫原子的D直接连接的5-、6-或7-元环状结构，优选5-或6-元环状结构，其中所述与D直接连接的环状结构优选选自芳基、杂芳基和杂环基，Ry为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤代、至多为全卤代的至多24个碳原子的含碳基团，Rz为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多30个碳原子的含碳基团；Rx为Rz或NRaRb，其中Ra和Rb
a)独立地为氢、不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多30个碳原子的含碳基团；或-OSi(Rf)3，其中Rf为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多24个碳原子的含碳基团；或b)Ra和Rb一起形成含有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-7元杂环结构，或被卤素、羟基或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的5-7元杂环结构；或Ra或Rb中的一个为-C(O)-、与L部分结合形成至少5元环状结构的C1-C5二价亚烷基或取代的C1-C5二价亚烷基，其中取代的C1-C5二价亚烷基的取代基选自卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基；其中B是取代的，L是取代的或者L′是另外取代的，所述取代基选自至多为全卤代的卤素和Wγ，其中γ为0-3；其中各W独立地选自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、-Q-Ar和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代的或被一个或多个取代基取代的至多24个碳原子的含碳部分，所述取代基独立地选自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和至多为全卤代的卤素；各R5独立地选自H或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子含碳基团；其中Q为-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)β-、-(CH2)β-S-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)-和-N(R5)(CH2)β-，其中β为1-3，并且Hal为卤素；以及
Ar为5-或6-元含有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被卤素至多全卤代的并且任选地被Zδ1取代的芳香结构，其中δ1为0-3并且各Z独立地选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代的或被一个或多个取代基取代的至多24个碳原子的含碳基团，所述取代基选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5并且R5如上所定义。
更优选在式I化合物中，Ry为氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、含有0-3个杂原子的C3-10环烷基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基(alkenoyl)、C6-12芳基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-C14芳基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、取代的C7-24烷芳基或取代的C7-24芳烷基，其中Ry为取代的基团，它被至多为全卤代的卤素取代，Rz为氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、含有0-3个杂原子的C3-10环烷基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、C6-12芳基、含有1-3个选自S、N和O杂原子的C3-C12杂芳基、C7-24烷芳基、C7-24芳烷基、取代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C10环烷基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、取代的C7-C24烷芳基或取代的C7-C24芳烷基，其中Rz为取代的基团，它被至多为全卤代的卤素、羟基、C1-10烷基、含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12环烷基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的C3-C12杂芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、卤素取代的至多为全卤代的C1-6烷基、卤素取代的至多为全卤代的C6-C12芳基、卤素取代的至多为全卤代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12环烷基、卤素取代的至多为全卤代的C3-C12杂芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的杂芳基、卤素取代的至多为全卤代C7-24芳烷基、卤素取代的至多为全卤代C7-24烷芳基和-C(O)Rg取代，Ra和Rba)独立地为氢、含碳基团，选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、C6-12芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-12杂芳基、含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12环烷基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基；其中Ra和Rb为取代的基团，它们被至多为全卤代的卤素、羟基、C1-10烷基、含有0-3选自O，S和N的杂原子的C3-12环烷基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、卤素取代的至多为全卤代的C1-6烷基、卤素取代的至多为全卤代的C6-C12芳基、卤素取代的至多为全卤代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12环烷基、卤素取代的至多为全卤代的C3-C12杂芳基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24芳烷基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg取代；或-OSi(Rf)3，其中Rf为氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、C6-12芳基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12环烷基、C7-24芳烷基、C7-C24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基，其中Ra和Rb为取代的基团，它们被下述取代基取代卤素，至多为全卤代、羟基、C1-10烷基、含有0-3个选自O、S和N的杂原子的C3-12环烷基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、卤素取代的至多为全卤代的C1-6烷基、卤素取代的至多为全卤代的C6-C12芳基、卤素取代的至多为全卤代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12环烷基、卤素取代的至多为全卤代的C3-C12杂芳基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24芳烷基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg，或b)Ra和Rb一起形成5-7元含有1-3个选自N、S和O的杂原子的杂环结构或取代的5-7元含有1-3个选自N、S和O的杂原子的杂环结构，其中取代基选自至多为全卤代的卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、C6-12芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-12杂芳基、含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12环烷基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基；其中Ra和Rb为取代的基团，它们被下述取代基取代卤素，至多为全卤代，羟基、C1-10烷基、含有0-3个选自O、S和N的杂原子的C3-12环烷基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、卤素取代的至多为全卤代的C1-6烷基、卤素取代的至多为全卤代的C6-C12芳基、卤素取代的至多为全卤代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12环烷基、卤素取代的至多为全卤代的C3-C12杂芳基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24芳烷基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg，或c)Ra或Rb中的一个为-C(O)-、与L部分结合形成至少5元环状结构的C1-C5二价亚烷基或取代的C1-C5二价亚烷基，其中取代的C1-C5二价亚烷基的取代基选自卤素、羟基、C1-10烷基、含有0-3个选自S、O和N的杂原子的C3-12环烷基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、卤素取代的至多为全卤代的C1-6烷基、卤素取代的至多为全卤代的C6-C12芳基、卤素取代的至多为全卤代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12环烷基、卤素取代的至多为全卤代的C3-C12杂芳基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24芳烷基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg，其中Rg为C1-10烷基；-CN、-CO2Rd、-ORd、-SRd、-NO2、-C(O)Re、NRdRe、-NRdC(O)ORe和-NRd(CO)Re并且Rd和Re独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、含有0-3个选自O、N和S的杂原子的C3-10环烷基、C6-12芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-12杂芳基、C7-C24芳烷基、C7-C24烷芳基、至多为全卤代的C1-10烷基、至多为全卤代的含有0-3个选自O、N和S的杂原子的C3-10环烷基、至多为全卤代的C6-C14芳基、至多为全卤代含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12杂芳基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24烷芳基和至多为全卤代的C7-C24芳烷基，W独立地选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、含有0-3个选自O、S和N的杂原子的C3-10环烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-C12杂芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C4-C23烷杂芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的C2-10链烯基、取代的C1-10链烯酰基、取代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-C12杂芳基、取代的C7-C24芳烷基、取代的C7-C24烷芳基、取代的含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C4-C23烷杂芳基和-Q-Ar；R5独立地选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯基、C1-C10链烯酰基、含有0-3个选自O、C和N的杂原子的C3-C10环烷基、C6-C14芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-C13杂芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C4-C23烷杂芳基、至多为全卤代的C1-C10烷基、至多为全卤代的含有0-3个选自O、N和S的杂原子的C3-C10环烷基、至多为全卤代的C6-C14芳基、至多为全卤代的含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-13杂芳基、至多为全卤代的C7-C24芳烷基、至多为全卤代的C7-C24烷芳基和至多为全卤代的C4-C23烷杂芳基；并且Z独立地选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯基、C1-C10链烯酰基、含有0-3个选自O、S和N的杂原子的C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-C12杂芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C4-C23烷杂芳基、取代的C1-C10烷基、取代的C1-C10烷氧基、取代的C2-10链烯基、取代的C1-C10链烯酰基、取代的含有0-3个选自O、N和S的杂原子的C3-C10环烷基、取代的C6-C12芳基、取代的含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-12杂芳基；其中如果Z为取代的基团，那么一个或多个取代基选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5。
按照本发明，各M彼此独立地表示键或为桥连基，选自(CR5R5)h或(CHR5)h-Q-(CHR5)i，其中Q选自O、S、N-R5、(CHal2)j、(O-CHR5)j、(CHR5-O)j、CR5＝CR5、(O-CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)、OC(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR5、OC(O)NR5、NR5C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR5和NR5SO2，其中R5各独立地选自上述给定的含义，优选氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基，h、i彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3，并且j为1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3。
更优选地，各M彼此独立地表示键或为桥连基，选自-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β-、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)βO-、-(CH2)βS-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β、-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)β-和-N(R5)(CH2)β，其中β为1-6并且特别优选为1-3，Hal为卤素并且R5如上定义。更优选地，式I中的B基团为取代的或未取代的6元芳基部分或6元杂芳基部分，所述杂芳基部分含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，杂芳基的其余部分为碳。
甚至更优选地，式I中的B基团为a)未取代的苯基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基、被选自卤素和Wγ的取代基取代的苯基，其中W和γ如权利要求1所定义、被选自卤素和Wγ的取代基取代的嘧啶基，其中W和γ如上所定义，或被选自卤素和Wγ的取代基取代的吡啶基，其中W和γ如上所定义；或被1个或多个取代基取代1-3次的取代的苯基、取代的嘧啶基或取代的吡啶基，其中所述取代基选自-CN、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、-OH、至多为全卤代的C1-10烷基、至多为全卤代的C1-10烷氧基或被卤素至多全卤代的苯基；或b)被1个或多个取代基取代1-3次的取代的苯基、取代的嘧啶基或取代的吡啶基，其中所述取代基选自CN、卤素、烷基，特别是C1-4烷基、烷氧基，特别是C1-4烷氧基、OH、至多为全卤代的烷基，特别是至多为全卤代的C1-4烷基、至多为全卤代的烷氧基、特别是至多为全卤代的C1-4烷氧基或被卤素至多全卤代的苯基。
在式I中，与D直接连接的基团L优选为取代的或未取代的6元芳基部分或取代的或未取代的6元杂芳基部分，其中所述杂芳基部分含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂芳基的其余部分为碳，其中一个或多个取代基选自卤素和Wγ，其中W和γ如上定义。
更优选地，基团L为取代的苯基、未取代的苯基、取代的嘧啶基、未取代的嘧啶基、取代的吡啶基或未取代的吡啶基。
在式I中，基团L′优选包含5-6元芳基部分或杂芳基部分，其中所述杂芳基部分包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子。
更优选地，基团L′为苯基、吡啶基或嘧啶基。
按照本发明，亚甲基部分为式-CRR-的二价基团，其中R和R独立选自氢或非氢的适宜取代基。适宜取代基优选选自烷基、亚烷基、卤素、卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-亚环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫烷基、卤代烷基硫烷基、芳基硫烷基、杂芳基硫烷基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基、氰基、氰基烷基、氨基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、芳酰基、杂芳基、杂芳酰氧基、未取代的氨基基团和取代的氨基基团。其中R和R均为氢的亚甲基部分也指未取代的亚甲基部分。其中R和/或R不为氢的亚甲基部分指取代的亚甲基部分。
因此，本发明的亚甲基脲部分为二价基团，其中脲部分的一个氮原子被亚甲基部分取代。优选地，A和B分别经未被亚甲基部分取代的脲部分的氮原子与所得亚甲基脲部分连接和与亚甲基部分的碳原子连接。
亚甲基脲部分的一个或两个氮原子的氢原子可以被适当的取代基取代，所述取代基优选选自烷基、亚烷基、卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-亚环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羧基、氰基烷基、酰基和杂芳基。优选地，亚甲基脲部分的两个氮原子是未取代的。在此情况下，D的一个或两个氮原子互相独立，任选被脱质子化、质子化和/或季化的。得到的离子或盐也是本发明的目标。
因此，优选的式I化合物为式Ia化合物和它们的盐或溶剂化物，A-NH-CO-NH-B Ia其中A和B如上下文定义，且其中式Ia的羰基部分可以如上下文所述被衍化。特别优选式Ia化合物，其中羰基部分未被衍化。
优选地，A或B可以被一个或多个如上下文所述的取代基取代。更优选地，A和B均可以被一个或多个如上下文所述的取代基取代。甚至更优选地，A可被两个或多个如上下文所述的取代基取代。
优选地，本发明的目标为本发明化合物的光学活性形式或立体异构体，如对映异构体、非对映异构体和/或它们任何比例的混合物，如，立体化学均一化合物或外消旋物。优选地，本发明的进一步目标为本发明化合物的溶剂化物和水合物。优选地，本发明的进一步目标是本发明化合物药学上可接受的衍生物或生理功能衍生物。更优选地，本发明的进一步目标是本发明化合物的盐，特别是药学上和/或生理学上可接受的本发明化合物的盐。
本文所使用的术语“有效量”是指引起例如研究者或临床医生所希望的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药用制剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受所述量药物的相应的受试者相比，导致治疗好转、痊愈、预防或改善疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症发展速度的任何量。该术语在其范围内也包括有效地促进正常生理机能的量。
本文所使用的术语“烷基”优选是指含有1-12个碳原子、未取代的或被取代基取代的直链或支链烃，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或C1-C6全氟烷基，允许多次取代。本文所使用的″烷基″的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基等。
本文所使用的术语“C1-C6烷基”优选是指含有至少1个并且至多6个碳原子的如上定义的烷基。本发明使用的直链或支链″C1-C6烷基″的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、异丁基、正-丁基、叔丁基、正戊基和异戊基。
本文所使用的术语“亚烷基”优选是指含有1-10个碳原子、未取代的或被取代基取代的直链或支链二价烃基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素和低级全氟烷基，允许多次取代。本文所使用的″亚烷基″的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正-丙基、亚正-丁基等。
本文所使用的术语“C1-C6亚烷基”优选是指分别含有至少1个并且至多6个碳原子的如上定义的亚烷基。本发明使用的“C1-C6亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基和亚正-丙基。
本文所使用的术语“卤素”或“卤代”优选是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本文所使用的术语“C1-C6卤代烷基”优选是指被至少一个本文所定义的卤素取代的如上定义的含有至少1个并且至多6个碳原子的烷基。本发明使用的直链或支链“C1-C6卤代烷基”的实例包括但不限于独立地被一个或多个卤素，例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正-丁基。
本文所使用的术语“C3-C7环烷基”优选是指含有3-7个碳原子的非芳香环状烃环，其任选地包含一个可通过它与非芳香环状烃环连接的C1-C6烷基连接基。C1-C6烷基如上所定义。“C3-C7环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。如处使用的术语“环烷基”也优选包括饱和的杂环基团，优选选自如上文定义的环烷基基团，其中一个或两个碳原子可以被选自O、N和S的杂原子取代。
本文所使用的术语“C3-C7亚环烷基”优选是指含有3-7个碳原子、任选被取代基取代的非芳香脂环族二价烃基，其中所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基，允许多次取代。本文所使用的“亚环烷基”的实例包括但不限于环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、环己基-1，4-二基、环庚基-1，4-二基或环辛基-1，5-二基等。
本文所使用的术语“杂环”或术语“杂环基”优选是指含有一个或多个不饱和度、含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子、任选被取代基取代的3-12-元杂环，其中所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6卤代烷基硫烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或C1-C6全氟烷基，允许多次取代。所述环可以任选与一个或多个其它杂环或环烷基环稠合。“杂环”部分的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩等。
本文所使用的术语“亚杂环基”优选是指含有一个或多个不饱和度、含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子、任选被取代基取代的3-12-元杂环二价基团，其中所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基，允许多次取代。所述环可以任选与一个或多个苯环或与一个或多个其它杂环基环或环烷基环稠合。“亚杂环基”的实例包括但不限于四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二噁烷-2，3-二基、1，3-二噁烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基等。
本文所使用的术语“芳基”优选是指任选取代的苯环或与一个或多个任选取代的苯环稠合形成例如蒽、菲或萘环系统的任选取代的苯环系统。取代基的实例包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、C1-C6全氟烷基、杂芳基或芳基，允许多次取代。“芳基”的实例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基及其取代的衍生物。
本文所使用的术语“亚芳基”优选是指任选被取代基取代的苯环二价基团或与一个或多个未取代的或取代的苯环稠合的任选被取代基取代的苯环系统二价基团，其中所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基、杂芳基和芳基，允许多次取代。“亚芳基”的实例包括但不限于苯-1，4-二基、萘-1，8-二基、蒽-1，4-二基等。
本文所使用的术语“芳烷基”优选是指通过C1-C6烷基连接基连接的本文所定义的芳基或杂芳基，其中C1-C6烷基如本文所定义。“芳烷基”的实例包括但不限于苄基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-异噁唑基甲基、5-甲基-3-异噁唑基甲基和2-咪唑基乙基。
本文所使用的术语“杂芳基”优选是指5-7元单环芳香环或含有两个所述5-7元单环芳香环的稠合的二环芳香环系统。这些杂芳基环含有一个或多个氮、硫和/或氧杂原子，其中N-氧化物和硫的氧化物和二氧化物是可能的杂原子取代物，并且可以是任选被至多三个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6卤代烷基硫烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、C1-C6全氟烷基、杂芳基或芳基，允许多次取代。本文所使用的“杂芳基”的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧-吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基及其取代的形式。
本文所使用的术语“亚杂芳基”优选是指5-7-元芳香环二基或多环的杂环芳香环二基，它含有一个或多个氮、氧或硫杂原子，其中N-氧化物和硫氧化物和二氧化物是可能的杂芳基取代物，并且是任选被取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基、杂芳基或芳基，允许多次取代。对于多环的芳香环二基来说，一个或多个所述环可含有一个或多个杂原子。本文所使用的“亚杂芳基”的实例为呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
本文所使用的术语“烷氧基”优选是指基团RaO-，其中Ra为如上定义的烷基并且术语“C1-C6烷氧基”优选是指本文所定义的，其中烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的烷氧基。本发明使用的C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基。
本文所使用的术语“卤代烷氧基”优选是指基团RaO-，其中Ra为如上定义的卤代烷基并且术语“C1-C6卤代烷氧基”优选是指本文所定义的其中卤代烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的卤代烷氧基。本发明使用的C1-C6卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个卤素基团取代的甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基，例如三氟甲氧基。
本文所使用的术语“芳烷氧基”优选是指基团RCRBO-，其中RB为烷基并且RC为如上定义的芳基。
本文所使用的术语“芳氧基”优选是指基团RCO-，其中RC为如上定义的芳基。
本文所使用的术语“烷基硫烷基”优选是指基团RAS-，其中RA为如上定义的烷基并且术语“C1-C6烷基硫烷基”优选是指本文所定义的其中烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的烷基硫烷基。
本文所使用的术语“卤代烷基硫烷基”优选是指基团RDS-，其中RD为如上定义的卤代烷基并且术语“C1-C6卤代烷基硫烷基”优选是指本文所定义的其中烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的卤代烷基硫烷基。
本文所使用的术语“烷基亚磺酰基”优选是指基团RAS(O)-，其中RA为如上定义的烷基并且术语“C1-C6烷基亚磺酰基”优选是指本文所定义的其中烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的烷基亚磺酰基。
本文所使用的术语“烷基磺酰基”优选是指基团RASO2-，其中RA为如上定义的烷基并且术语“C1-C6烷基磺酰基”优选是指本文所定义的其中烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的烷基磺酰基。
本文所使用的术语“氧代”优选是指基团＝O。
本文所使用的术语“巯基”优选是指基团-SH。
本文所使用的术语“羧基”优选是指基团-COOH。
本文所使用的术语“氰基”优选是指基团-CN。
本文所使用的术语“氰基烷基”优选是指基团-RBCN，其中RB为如上定义的亚烷基。本发明使用的“氰基烷基”的实例包括但不限于氰基甲基、氰基乙基和氰基异丙基。
本文所使用的术语“氨基磺酰基”优选是指基团-SO2NH2。
本文所使用的术语“氨基甲酰基”优选是指基团-C(O)NH2。
本文所使用的术语″硫烷基”是指基团-S-。
本文所使用的术语“亚磺酰基”是指基团-S(O)-。
本文所使用的术语“磺酰基”是指基团-S(O)2-或-SO2-。
本文所使用的术语“酰基”优选是指基团RFC(O)-，其中RF为本文所定义的烷基、环烷基或杂环基。
本文所使用的术语“芳酰基”优选是指基团RCC(O)-，其中RC为本文所定义的芳基。
本文所使用的术语“杂芳酰基”优选是指基团REC(O)-，其中RE为本文所定义的杂芳基。
本文所使用的术语“烷氧基羰基”优选是指基团RAOC(O)-，其中RA为本文所定义的烷基。
本文所使用的术语“酰氧基”优选是指基团RFC(O)O-，其中RF为本文所定义的烷基、环烷基或杂环基。
本文所使用的术语“芳酰氧基”优选是指基团RCC(O)O-，其中RC为本文所定义的芳基。
本文所使用的术语“杂芳酰氧基”优选是指基团REC(O)O-，其中RE为本文所定义的杂芳基。
本文所使用的术语“羰基”或“羰基部分”优选是指基团C＝O。
本文所使用的术语“硫代羰基”或“硫代羰基部分”优选是指基团C＝S。
本文所使用的术语“氨基”、“氨基基团”或“氨基部分”优选是指基团NRGRG′，其中RG和RG′优选彼此独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳基。如果RG和RG′都为氢，那么NRGRG′也称作″未取代的氨基部分″或″未取代的氨基″。如果RG和/或RG′为除氢以外的基团，那么NRGRG′也称作″取代的氨基部分″或″取代的氨基″。
本文所使用的术语“亚氨基”或“亚氨基部分”优选是指基团C＝NRG，其中RG优选选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳酰基。如果RG为氢，那么C＝NRG也称作“未取代的亚氨基部分”。如果RG为除氢以外的基团，那么C＝NRG也称作“取代的亚氨基部分”。
本文所使用的术语“乙烯-1，1-二基部分”优选是指基团C＝CRKRL，其中RK和RL优选彼此独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、硝基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳酰基。如果RK和RL都为氢，那么C＝CRKRL也称作“未取代的乙烯-1，1-二基部分”。如果RK和RL中的一个或两个都为除氢以外的基团，那么C＝CRKRL也称作“取代的乙烯-1，1-二基部分”。
本文所使用的术语“基团”、“基团”和“基”或其复数形式通常如本领域一般习惯使用的那样分别作为同义词使用。
本文所使用的术语“任选地”是指后来描述的事件可能发生也可能不发生，并且包括事件发生和未发生的情况。
本文所使用的术语“具有药学上可接受的衍生物”优选是指本发明化合物的任何生理功能的衍生物，例如酯或酰胺，当给予哺乳动物时，它能够提供(直接或间接)本发明化合物或其活性代谢物。所述衍生物对本领域技术人员来说是清楚的，不需要过多的试验，并可参考Burger的MedicinalChemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷Principles and Practice，将其引入本文以便参考文中教导的具有生理功能的衍生物。此类衍生物优选包括所谓的前药化合物，例如由下列基团衍生的本发明化合物烷基基团、酰基基团、糖或肽如低聚肽，并且它们易于降解或代谢为本发明活性化合物。这类衍生物优选包括生物可降解的本发明化合物的聚合物衍生物。适当的聚合物和生成生物可降解的聚合物衍生物的方法是本技术领域已知的，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中有述。
本文所使用的术语″溶剂化物″优选是指由溶质(在本发明中为式I或式II化合物或其盐或其具有生理功能的衍生物)和溶剂的各种化学计量复合物。在本发明中，所述溶剂不能干扰所述溶质的生物学活性。适宜的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，所使用的溶剂为生理可接受的溶剂。适宜的生理可接受的溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最优选地，所使用的溶剂为水。适当的溶剂化物的实例为本发明化合物的单-或二水合物或醇化物。
本文所使用的术语″取代的″优选是指用指定的取代基取代，允许多次取代，除非另外说明。
本文所描述的某些化合物可含有一个或多个手性原子或者可能存在两个或多个立体异构体，它们通常是对映异构体和/或非对映异构体。因此，本发明化合物包括立体异构体混合物，特别是对映异构体混合物，以及纯立体异构体，特别是纯对映异构体或立体异构体富集的混合物，特别是对映异构体富集的混合物。本发明范围内也包括由上述式I和II表示的化合物的各个异构体及其全部或部分平衡的混合物。本发明也包括由上式表示的化合物的各个异构体与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。也可以理解，式(I)或(II)化合物的所有互变异构体和互变异构体混合物都包含在式(I)和(II)化合物并且优选在其相应的式和子式范围内。
所得到的外消旋物可以通过已知的机械和化学方法拆分为异构体。非对映异构体优选通过由外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成。适宜的拆分剂的实例为光学活性酸，如D和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。也优选通过填充光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基-甘氨酸)的柱子进行对映异构体拆分；适宜的洗脱剂的实例为己烷/异丙醇/乙腈混合物。
例如，非对映异构体的拆分也可以通过标准纯化方法如色谱法或分级结晶进行。
当然，也可以通过使用已经具有光学活性的起始物按照上述方法获得具有光学活性的式I或II化合物。
除非另外说明，可以理解，提到式I化合物时优选包括式Ia-Id和/或式II化合物。除非另外说明，可以理解，提到式II化合物时优选包括其相应的子式，例如子式II.1-II.20并且优选式IIa-IIh。也可以理解，尽管下列实施方案、包括用途和组合物是针对式I进行陈述的，但优选也适用于式II、子式II.1-II.20并且优选式IIa-IIh。
特别优选的本发明化合物为式II化合物以及它们药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们任何比例的混合物，以及更优选它们的盐和/或溶剂化物，特别优选它们生理学上可接受的盐和/或溶剂化物， 其中Ar1、Ar2彼此独立地选自含有6-14个碳原子的芳烃或含有3-10个碳原子和一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的烯不饱和杂环基或芳香杂环基，R6、R7独立选自R8、R9和R10中给出的定义，或R6和R7一起形成包含3-7个碳原子的碳环基团或包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子和2-6个碳原子的杂环基团，所述碳环或杂环基团可以是未取代的或包含1、2或3个取代基，所述取代基选自R8、R9和R10中给出的定义，E、G、M、Q和U互相独立选自碳原子和氮原子，前提是一个或多个E、G、M、Q和U为碳原子且X与碳原子相连，R8、R9和R10独立地选自H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)NSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR13、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12独立地选自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet或者在NR11R12中，R11和R12与它们所连接的N-原子一起形成另外含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元杂环，R13和R14独立地选自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基、烷氧基烷基和饱和的杂环基，优选选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar3、Ar4彼此独立地为含有5-12个并且优选5-10个碳原子、未取代的或被一个或多个取代基取代的芳烃基，所述取代基选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，Het为未取代的或被一个或多个取代基取代的饱和、不饱和或芳族杂环基，所述取代基选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16独立地选自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6为未取代的或被一个或多个取代基取代的5-或6-元芳香烃，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，k、n和m彼此独立地为0、1、2、3、4或5，X 表示键或为(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q 选自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i独立地选自0、1、2、3、4、5或6，并且j为1、2、3、4、5或6，Y选自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21独立地选自R13、R14中给定的含义并且R22独立地选自R11、R12中给定的含义，p、r彼此独立地为0、1、2、3、4或5，q为0、1、2，3或4，优选0、1或2，u为0、1、2或3，优选0、1或2，并且Hal独立地选自F、Cl、Br和I。
甚至更优选式II以及它们药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们任何比例的混合物，以及更优选它们的盐和/或溶剂化物，特别优选它们生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
Ar1、Ar2彼此独立地选自含有6-10个碳原子、特别是6个碳子的芳烃或含有3-8个并且特别是4-6个碳原子和一个或两个独立地选自N、O和S并且特别是N和O的杂原子的烯不饱和杂环基或芳香杂环基，R8、R9和R10独立地选自H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR8、(CH2)nN(R11)、C(R13)HCOR8、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14和(CH2)nCHR13CH2OR14，R6、R7独立选自R8、R9和R10给出的定义，更优选独立选自基团H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA和(CH2)nNR11COOR13，或R6和R7一起形成包含3-7个碳原子的碳环基团或包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子和2-6个碳原子的杂环基团，所述碳环或杂环基团可以是未取代的或包含1、2或3个取代基，所述取代基选自R8、R9和R10中给出的定义，更优选选自H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA和(CH2)nNR11COOR13，X表示键或为(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q选自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、I和k独立地选自0、1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3并且j为1、2、3、4、5或6，优选1、2、3或4，p为1、2、3或4，优选1、2或3并且r为0、1、2或3，优选0、1或2。
本发明的主题特别是式I和II化合物，其中一个或多个取代基或基团，优选大部分取代基或基团具有在优选、更优选、甚至更优选或特别优选中指出的含义。
在式II化合物中，E、G、M、Q和U与E和U所连接的碳原子一起形成二价6-元芳环或含氮的杂芳环。优选地，一个或多个E、G、M、Q和U，更优选两个或多个E、G、M、Q和U，特别优选三个或多个E、G、M、Q和U为碳原子。特别优选E、G、M、Q和U均不为氮原子或其中之一为氮原子。特别优选E、G、M、Q和U与E和U所连接的碳原子一起形成6-元芳环或含氮的杂芳环，选自亚苯基、亚吡啶基和亚嘧啶基(pyrimydylen)，其中X优选与碳原子键合。取代基R9优选与碳原子连接。
特别优选的式II化合物为式II′化合物，
其中E和G如上文定义，优选E和G均为氮原子；更优选E和G之一为氮原子或E和G均为碳原子。如果E和/或G为碳原子，它们可以是未取代的或被R9取代，即E和/或G为CH或CR9。
在式II化合物中，术语烷基优选是指直链或支链烷基，优选含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，优选1、2、3、4、5或6个，更优选1、2、3或4个并且特别优选1或2个碳原子的直链烷基，或含有3、4、5、6、7、8、9或10个，优选3、4、5或6个，更优选3或4个碳原子的支链烷基。烷基可以是未取代的或取代的，特别是被一个或多个卤素原子取代的，例如至多为全卤代烷基，被一个或多个羟基或被一个或多个氨基取代的，所有取代基都可以是未取代的或被烷基取代。如果烷基是被卤素取代的，那么依赖于烷基中的碳原子数，它通常包含1、2、3、4或5个卤素原子。例如，甲基可包含1、2或3个卤素原子，乙基(含有2个碳原子的烷基)可包含1、2、3、4或5个卤素原子。如果烷基被羟基取代，那么它通常包含一个或两个，优选一个羟基。如果羟基被烷基取代，那么烷基取代基优选含有1-4个碳原子并且优选为未取代的或被卤素取代的并且更优选是未取代的。如果烷基被氨基取代，那么它通常包含一个或两个，优选一个氨基。如果氨基被烷基取代，那么烷基取代基优选含有1-4个碳原子并且优选为未取代的或被卤素取代的并且更优选为未取代的。按照式II化合物，烷基优选选自甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、异丙基、叔丁基、2-氨基乙基、N-甲基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、N-乙基-2-氨基乙基、N，N-二乙基-2-氨基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，更优选选自2-丁基、正戊基、新戊基、异戊基、己基和正-癸基，更优选甲基、乙基、三氟甲基、异丙基和叔丁基。
在式II化合物中，链烯基优选选自烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基，此外还优选4-戊烯基、异戊烯基和5-己烯基。
在式II化合物中，亚烷基优选为非支链的并且更优选为亚甲基或亚乙基，此外还优选亚丙基或亚丁基。
在式II化合物中，亚烷基环烷基优选含有5-10个碳原子并且优选为亚甲基环丙基、亚甲基环丁基，此外还优选亚甲基环戊基、亚甲基环己基或亚甲基环庚基，或者为亚乙基环丙基、亚乙基环丁基、亚乙基环戊基、亚乙基环己基或亚乙基环庚基、亚丙基环戊基、亚丙基环己基、亚丁基环戊基或亚丁基环己基。
在式II化合物中，术语“烷氧基”优选包含式O-烷基的基团，其中烷基为如上定义的烷基。更优选地，烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、2-丁氧基、叔丁氧基及其卤代、特别是全卤代衍生物。优选的全卤代衍生物选自O-CCl3、O-CF3、O-C2Cl5、O-C2F5、O-C(CCl3)3和O-C(CF3)3。
在式II化合物中，术语“烷氧基烷基”优选包含式CuH2u+1-O-(CH2)v的支链和非支链基团，更优选非支链基团，其中u和v彼此独立地为1-6。特别优选地u＝1并且v＝1-4。
在式II化合物中，术语“烷氧基烷基”包括如上定义的烷氧基烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代，例如至多为全卤代烷氧基烷基。
在式II化合物中，环烷基优选含有3-7个碳原子并且优选为环丙基或环丁基，此外还优选环戊基或环己基，此外也优选环庚基，特别优选环戊基。本文中使用的术语“环烷基″也优选包括饱和的杂环基团，其中一个或两个碳原子被选自O、NH、NA和S的杂原子取代，其中A如上下文定义。
在式II化合物中，Ar3-Ar6优选彼此独立地选自未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基、萘基和联苯基，所述取代基选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15，SO2R15R16，S(O)uA和OOCR15。
在式II化合物中，het优选为未取代的或取代的芳香杂环基，甚至更优选未取代的或取代的饱和杂环基，其中取代基优选选自A、CN和Hal。甚至更优选地，het选自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪1-基胺、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-吡唑烷基、1-(2-甲基)-吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3-甲基)-咪唑烷基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2-哒嗪基(pyridazyl)、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基和3-吡嗪基。特别是噻吩基和吡啶基任选被一个或多个氰基基团取代。
在式II化合物中，饱和的杂环基优选为取代的或未取代的饱和的杂环基团，更优选未取代的饱和的杂环基团，优选选自在het的定义中所给出的饱和基团。
在式II化合物中，含有6-14个碳原子的芳香烃和含有3-10个碳原子和1或2个独立选自N、O和S的杂原子的烯未饱和的或芳香杂环基团优选选自文中给出的芳基、杂芳基和/或het的定义。杂芳基更优选为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基，甚至更优选吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基和/或咪唑基。芳基更优选指取代或未取代的苯环或由一个或多个取代或未取代的苯环稠合而成的取代或未取代的苯环体系，例如蒽、菲或萘环系。甚至更优选地，芳基选自苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基。
在式II化合物中，Ar1优选苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基和咪唑基，特别是选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基和噁唑基。
在式II化合物中，Ar2优选选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基和咪唑基，甚至更优选选自苯基、吡啶基和嘧啶基，特别优选选自苯基和吡啶基。
优选地，h和i的总和超过0。
本发明的一个优选方面涉及式II化合物，其中n为0或1并且特别是0。
本发明另一优选方面涉及式II化合物，其中在基团R8、R9和/或R10中并且特别是在R10中n为0。
本发明另一优选方面涉及式II化合物，其中在基团R6和/或R7中n为0。
本发明另一优选方面涉及式II化合物，其中X表示桥连基，选自(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i。
本发明特别涉及式II化合物，其中至少一个所述基团具有上述给定的优选含义之一。
一些优选的化合物可由下列子式II.1)-II.20)表示，其中所述子式与式II一致，且其中没有更详细表示的基团如式II定义，但是其中II.1)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基；II.2)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基，且p为1、2或3；II.3)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基，p为1、2或3，且R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；II.4)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基，p为1、2或3，R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；II.5)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基，p为1、2或3，R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1；II.6)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基，p为1、2或3，R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，且u为0；II.7)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基，p为1、2或3，R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，和q为0或1，且X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，特别是O和S；II.8)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基，p为1、2或3，R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，和q为0或1，且X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，特别是O和S；Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基，特别是苯基或吡啶基；II.9)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基，p为1、2或3，R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，和q为0或1，且X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，特别是O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，特别是为苯基或吡啶基；且R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4碳原子烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12；II.10)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基，p为1、2或3，R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，和q为0或1，且X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，特别是O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，特别是为苯基或吡啶基；且R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR3，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1；II.11)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁唑基，p为1、2或3，R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，且q为0或1，且X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2N特别是O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，特别是为苯基或吡啶基；且R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)NR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；II.12)p为1、2或3，R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，且q为0或1，且X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，特别是O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，特别是为苯基或吡啶基；且R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)NR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，其中
n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；II.13)R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，且q为0或1，且X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，特别是O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，特别是为苯基或吡啶基；且R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)NR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；II.14)R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中u为0，且q为0或1，且X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，特别是O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，特别是为苯基或吡啶基；且R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1且r为0、1或2，优选0或1；II.15)R8选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中q为0或1，且X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，特别是O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，特别是为苯基或吡啶基；且R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1且r为0、1或2，优选0或1；II.16)q为0或1，且X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，特别是O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，特别是为苯基或吡啶基；且R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1且r为0、1或2，优选0或1；II.17)X选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，特别是O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，特别是为苯基或吡啶基；且R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1且r为0、1或2，优选0或1；II.18)Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，特别是为苯基或吡啶基；且R10选自包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13，(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，n为0、1或2，优选0或1且r为0、1或2，优选0或1；II.19)R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；II.20)R10选自H、包含1-4个碳原子的烷基、包含1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选包含1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，且r为0、1或2，优选0或1。
本发明的一个优选实施方案涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中p为1、2或3并且R8独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、F、Cl、Br、CF3、C(CF3)3、SO2CF3、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、全氟叔丁氧基(OC(CF3)3)、甲硫基(SCH3)、乙硫基(SCH2CH3)、乙酰基(COCH3)、丙酰基(COCH2CH3)、丁酰基(COCH2CH2CH3)。如果p为2或3，所有取代基可以是相同的或不同的。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中X选自S、N-R21、CH2、CH2CH2、OCH2和CH2O。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中X选自S、CH2。
本发明另一甚至更优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中X为O。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Y选自C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2。
本发明另一更优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Y选自O、S和NR21。
本发明另一甚至更优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Y选自O和S。
本发明另一甚至更优选的实施方案涉及式II化合物以及优选一个或多个子式I1.1)-II.20)，其中Y为O。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中R6和R7均为氢。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中R6或R7为除氢以外的基团。在该实施方案中，除氢以外的基团优选选自R8、R9和R10的定义，更优选A的定义，且特别优选取代的或优选未取代的烷基、取代的或优选未取代的链烯基、取代的或优选未取代的环烷基和取代的或优选未取代的亚烷基环烷基，甚至更优选取代的或未取代的1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基，任选被一个或多个羟基基团、优选一个或两个羟基基团和/或一个或多个至多为全卤代的卤素原子取代。优选的取代烷基基团的实例是CH2Hal，特别是CH2F、CH2Cl和CH2Br，CHal3且特别是CF3、CCl3和CBr3，以及(CH2)ZOH，其中Z为1-6，特别是CH2OH和CH2CH2OH。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中R6或R7为除氢以外的基团。在该实施方案中，除氢以外的基团优选选自(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12和(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12，更优选(CH2)nCOOR13，甚至更优选(CH2)nCOOA和(CH2)nCOOH，特别优选(CH2)nCOOA，其中A为C1-C4-烷基和(CH2)nCOOH。在该实施方案中，n如上下文定义，特别是0。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中R6为氢，R7为甲基，或R6为甲基，R7为氢。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中R6或R7为除氢以外的基团。在该实施方案中，R6和R7互相独立，优选选自R8、R9和R10的定义，更优选A的定义，且特别优选取代的或优选未取代的烷基、取代的或优选未取代的链烯基、取代的或优选未取代的环烷基和取代的或优选未取代的亚烷基环烷基，甚至更优选取代的或未取代的1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基，任选被一个或多个羟基基团、优选一个或两个羟基基团和/或一个或多个至多为全卤代的卤素原子取代。优选的取代烷基基团的实例如CH2Hal，特别是CH2F、CH2Cl和CH2Br，CHal3特别是CF3、CCl3和CBr3，以及(CH2)ZOH，其中Z为1-6，特别是CH2OH和CH2CH2OH。在该实施方案中，R6和R7甚至更优选与它们连接的碳原子(即亚甲基脲部分的亚甲基部分的碳原子)一起形成包含3-6个碳原子的碳环基团或包含1或2个选自O、N和S的杂原子和2-5个碳原子的杂环基团，其中碳环基团和杂环基团可以分别被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述取代基互相独立选自R8、R9和R10的定义。如果R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环基团，优选碳环基团，甚至更优选包含3、4或5个碳原子特别是3个碳原子的碳环基团，并且可以如上文所述被一次或两次取代，并且优选未取代。因此，一个本发明优选的实施方案涉及这样的化合物，其中R6和R7与它们连接的碳原子一起形成环丙烷部分。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中基团R6或R7之一或基团R6和R7两者不为氢且优选如上文所述R6和R7的优选实施方案中定义。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2为吡啶基。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中r为0或1。如果r为1，R10优选(CH2)nCONR11R12，特别是(CH2)nCONR11R12，其中n为0。在该实施方案中，R11优选选自H和A，更优选选自H和烷基，且R12优选选自H和A，更优选选自H和烷基。
特别优选的基团R10为氨基甲酰基，更优选烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基，甚至更优选甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基或二乙基氨基甲酰基，特别优选甲基氨基甲酰基(-CONHCH3)。当Ar2为吡啶基时该实施方案是特别优选的。当Ar2是吡啶基时，R10优选在邻位、即在吡啶基基团的2-和/或6-位与吡啶基基团的氮原子相连。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar1包含两个或多个取代基R8，其中一个或多个、优选一个取代基R8选自(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)nR12R12、(CH2)nCOOR13和(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上文定义，n如上文定义，优选n为0、1或2且特别是0，k为1-4且优选1或2，u优选为2。在该实施方案中R11、R12和R13更优选独立选自H、甲基和乙基。在该实施方案中，一个或两个取代基R8以及优选一个取代基R8特别优选选自NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH。因此，在该实施方案中，Ar1特别优选包含至少一个除本段所定义的(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR13和(CH2)nS(O)uR以外的取代基R8，特别是除NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH以外的取代基R8。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中q为0，即与亚甲基脲部分的亚甲基基团连接的苯基基团是未取代的。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中q为1，即与亚甲基脲部分的亚甲基基团连接的苯基基团被一个取代基取代，优选如上所定义的取代基，更优选选自烷基和Hal的取代基，特别是选自CH3、CH2CH3和Hal的取代基。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选一个或多个式II.1)-II.20)，其中(R8)p-Ar1选自3-乙酰基-苯基、4-乙酰基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2，4，5-三氯-苯基、4-氟-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3，5-双-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、邻-甲苯基(2-甲基-苯基)、间-甲苯基(3-甲基-苯基)、对-甲苯基(4-甲基-苯基)、2，3-二甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-叔丁基-苯基和5-叔丁基-异噁唑-3-基。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及相关子式优选一个或多个式II.1)-II.20)，其中基团(R8)p-Ar1选自下式化合物




和/或
和/或 和/或
和/或上文中给出结构的基团，包含一个或两个、优选一个其它取代基，独立选自R8给出的定义。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中(R8)p-Ar1如上定义，但包含一个或多个其它基团，优选一个其它基团。其它基团优选选自R8给出的定义和更优选选自(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nS(O)uNR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上定义并且n如上定义，优选地n为0、1或2并且特别是0，k为1-4并且优选1或2，并且u优选为2。在该实施方案中，R11、R12和R13更优选彼此独立地选自H、甲基和乙基。甚至更优选地，所述其它基团选自NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2、4-吗啉代-磺酰基、COOCH3和COOH。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及相关子式优选一个或多个式II.1)-II.20)，其中基团Ar2-(R10)r选自下式化合物 和/或上文中给出结构的基团，包含一个或两个、优选一个其它取代基，独立选自R10给出的定义。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中X连接到直接与甘氨酸酰胺部分连接的苯基的对-(p-)或间-(m-)位。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2为吡啶基并且其中所述吡啶基在相对于吡啶基氮原子的3-或4-位，优选4-位与X连接。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar1包含一个或多个取代基R8，且其中一个或两个、优选一个取代基R8选自NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2、4-吗啉代-磺酰基、COOCH3和COOH，更优选NH2、N(CH3)2、NHCH3、N(C2H5)2、HNCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH、OCH2CH2NHCH3、N(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2NH、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH2CH3)2、SCH3、SC2H5，和/或下式化合物
和/或Ar2包含一个或多个取代基R10，且其中一个或两个、优选一个取代基R10独立选自文中R8给出的定义。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar1包含一个或多个取代基R8，且其中一个或两个、优选一个取代基R8选自 本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar1包含一个或多个取代基R8，且其中一个或两个、优选一个取代基R8选自SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2和4-吗啉-4-磺酰基。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2包含一个或多个取代基R10，且其中一个或两个、优选一个取代基R10选自未取代的或取代的氨基甲酰基部分。取代的氨基甲酰基部分优选选自CONHR23或CONR23R24，优选CONHR23，其中R23和R24独立选自R8给出的定义，更优选选自烷基且优选甲基、乙基、丙基和丁基、(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上文定义。在该实施方案中，n优选不为0且更优选为1-3，特别是1或2。优选的R23的实例选自甲基、乙基、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2包含一个或多个取代基R10，且其中一个或两个、优选一个取代基R10选自取代的氨基甲酰基部分。取代的氨基甲酰基部分优选选自CONHR23，其中R23优选为未取代的C1-C4-烷基，特别是甲基。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2包含一个或多个取代基R10，且其中一个或两个、优选一个取代基R10选自取代的氨基甲酰基部分。取代的氨基甲酰基部分优选选自CONHR23，其中R23选自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上文定义。在该实施方案中，n优选不为0且更优选1-3，特别是1或2。优选的R23的实例如下列基团CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2-(R10)选自下式 其中R10、R23和R24如上下文定义。
本发明另一特别优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中上下文所述实施方案的一个或多个特征也可以包括在一个化合物中。
因此，本发明的目的优选是式II化合物，包括式IIa和Iib中的一个或两个，
其中Ar1、R8、p、Y、R6、R7、X、R9、q、Ar2、R10和r如上下文定义，且优选如子式II.1)-II.20)和/或相关实施方案所定义。
因此，本发明的目标特别优选是式II化合物，包括式IIc和Iid中的一个或两个， 其中Ar1、R8、p、Y、R6、R7、X、R9和q如上下文定义，R10为H或如上下文定义，且优选如子式II.1)-II.20)和/或相关的实施方案定义；和/或式II化合物，包括式IIe至Iix中的一个或多个，



其中R6、R7、R8、p、Y、X、R9和q上下文定义，R10为H或如上下文定义，且优选如子式II.1)-II.20)和/或相关的实施方案定义。
一个本发明优选的方面涉及式II化合物，特别是式IIa至IIx化合物中的一个或多个，其中R6和R7均为氢。
本发明另一优选的方面涉及式II化合物特别是式IIa至IIx化合物中的一个或多个，其中R6和/或R7为除氢以外的基团。
本发明另一优选的实施方案涉及式II化合物以及优选子式II.1)-II.20)和IIa-IIx中的一个或多个，其中R10为取代的氨基甲酰基部分CONHR23或CONR23R24，优选CONHR23，其中R23和R24独立选自R8给出的定义，更优选选自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上文定义。在该实施方案中，n优选不为0，更优选1-3，特别是1或2。R23优选的实例选自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
可以理解，当基团，例如R8、R9、R10或R14或R23在一个或多个式I、II及其对应的子式中出现一次或多次时，其在各情况下彼此独立地选自各基团给定的含义。例如R11和R12被定义为彼此独立地选自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet。那么(CH2)nNR11(CH2)mNR12R12可以为(CH2)nNA(CH2)mNA2(如果R11＝A，R12＝A并且R12＝H)以及(CH2)nNA(CH2)mNHA(如果R11＝A，R12＝H并且R12＝A)或(CH2)nN(CH2)mNH(CH2)mHet(如果R11＝A，R12＝H并且R12＝(CH2)mHet)。因此，如果式II化合物包含一个R8H、R9H和R10基团，那么，例如R8、R9和R10可能都为(CH2)nCOOR13，其中所有的R13都是相同的(例如CH2Hal，其中Hal为Cl；那么所有R8、R9和R10基团都是相同的)或不同的(例如CH2Hal，其中在R8中，Hal为Cl；在R9中，Hal为F；并且在R10中，Hal为Br；那么所有R8、R9和R10基团都是不同的)；或者例如，R8为(CH2)nCOOR13，R9为NO2并且R10为(CH2)nSR11，其中R11和R13可能是相同的(例如二者可能都为H或者二者可能都为A，A为甲基)或不同的(例如R11可能为H并且R13可能为A，A为甲基)。
如果不另外说明，所提到的式I和式II化合物也包括其相关的子式，特别是子式II.1)-II.20)和IIa-IIx。
本发明的主题特别是那些式I和/或式II化合物，其中在所述式中的至少一个所述基团具有上下文中给定的一个优选或特别优选的含义。
本发明进一步涉及式A-NH-CO-NH-CH2-B的化合物(1)-(224)，其中A和B如下表所示
A BRt


































本发明进一步涉及式A-NH-CO-NH-(CHMe)-B的化合物(225)-(449)，其中Me为甲基基团，其中A和B如下表所示A B Rt


































本发明进一步涉及式A-NH-CO-CR6R7-NH-B的化合物(449)-(672)，
其中R6和R7与它们连接的亚甲基部分的碳原子一起形成环丙烷部分，其中A和B如下表所示A BRt


































本发明进一步涉及如下表所示化合物(673)-(758)化合物 Rt















本发明进一步涉及如下表所示化合物(759)-(825)化合物 Rt














本发明进一步涉及如下表所示化合物(826)-(874)
化合物Rt












(873) (874)本文所使用的定义化合物、特别是本发明化合物的命名法通常基于IUPAC-组织关于化合物并且特别是有机化合物的规则。
在特定的实施方案中，一个或多个子式IIa-IIx和/或化合物(1)-(224)、化合物(225)-(448)、化合物(449)-(672)、化合物(673)-(758)、化合物(759)-(825)和/或化合物(826)-(874)的亚甲基脲衍生物，另外包括一个或两个选自下列基团的取代基O(CH2)nNR11R12、NR11(CH2)nNR11R12、O(CH2)nOR12和NR11(CH2)nOR12，其中R11、R12独立选自基团H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet，或者在NR11R12中，R11和R12与它们连接的N-原子一起形成5-、6-或7-元杂环，任选含有1或2个选自N、O和S的附加的杂原子，且n为1、2、3、4、5或6，优选2、3或4。
在该特定的实施方案中，所述取代基优选选自HNCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、NHCH2CH2OH、OCH2CH2NHCH3、N(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2NH、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH2CH3)2和下式基团 和/或下式基团 在进一步特定的实施方案中，一个或多个子式IIa-IIx和/或化合物(1)-(224)、化合物(225)-(448)、化合物(449)-(672)、化合物(673)-(758)、化合物(759)-(825)和/或化合物(826)-(874)的亚甲基脲衍生物，另外包括一个或两个选自下列基团的取代基(CH2)nS(O)uNR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上文定义且n为如上文定义，优选n为0、1或2，特别是0，u优选为2或3。在该实施方案中，基团优选选自SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2和4-吗啉代-磺酰基。
在该特定的实施方案中，附加的取代基优选与一个亚甲基脲部分和/或吡啶基基团直接连接的芳基基团连接。更优选地，一个或两个附加的取代基与式II的基团Ar1连接。甚至更优选地，在一个或多个式IIa-IId中，一个或两个附加的取代基与亚甲基脲部分的氮原子直接连接的苯基部分连接，即所述苯基部分位于各自式的左边。特别优选化合物(1)-(224)、化合物(225)-(448)和/或化合物(449)-(672)，其中一个或两个附加的取代基与部分A连接。
另一方面，本发明涉及生成式II化合物的方法，其特征是a)将式III化合物 其中FG为官能基团，选自-N＝C＝Y和-NH-(C＝Y)-LG，其中Y如上下文定义，LG为离去基团，优选的离去基团选自OR25和CHal3，其中R25选自未取代的或取代的芳族基团，未取代的或取代的杂芳族基团和(O)2S-R26，其中R26选自未取代的或取代的芳族基团和未取代的或取代的烷基基团，其中R8、p和Ar1如上下文定义，b)与式IV化合物反应， 其中，L2、L3独立为H或金属离子，且R6、R7、E、G、M、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文定义，并且任选c)分离和/或用酸处理通过所述反应得到的式II化合物，得到它的盐。
另外，式I化合物并且优选式II化合物及其制备用原料可如文献(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述，通过现有的已知方法，确切地讲，在已知的和适用于所述反应的反应条件下制备。也可以利用本身已知的但本文未详细提到的变化形式。
如果需要，原料也可以通过不从反应混合物中分离它们，而是立即将它们进一步分别转化为式I或II化合物而现场制备。另一方面，也可以分步进行反应。
式I化合物并且特别是式II化合物优选地可通过式III化合物与式IV化合物的反应获得。
在式III化合物中，基团FG为适当的官能基团，该官能基团优选选自-N＝C＝Y和-NH-(C＝Y)-LG。在官能基团-N＝C＝Y和/或-NH-(C＝Y)-LG中，Y优选选自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，更优选选自O、S和NR21，甚至更优选选自O和S，特别是O，其中R21和R22如上下文所定义。
在式III化合物中，FG为-NH-(C＝Y)-LG，LG为适当的离去基团。适当的离去基团是本领域已知的，例如Houben-Weyl，有机化学方法。优选的离去基团选自CHal3(其中Hal如上下文定义，优选为氯或溴，特别是氯)和OR25，其中R25选自未取代的或取代的芳族基团，未取代的或取代的杂芳族基团和(O)2S-R26，其中R26选自未取代的或取代的芳族基团和未取代的或取代的烷基基团，其中R8、p和Ar1如上下文定义。
在式III化合物中，FG为-NH-(C＝Y)-LG，LG为CHal3，Hal优选互相独立选自氯、溴和碘，更优选为氯或溴，特别优选氯，优选CHal3选自CCl3和CBr3，特别优选CHal3为CCl3。
在式III化合物中，FG为-NH-(C＝Y)-LG，LG为OR25，R25优选选自未取代的或取代的苯基部分，优选取代的苯基部分，所述苯基部分包含一个或多个硝基基团(-NO2)和/或一个或多个磺酸基团(-SO3H)或它们的盐作为取代基，以及(O2)S-R26，其中R26选自未取代的或取代的苯基基团，优选烷基取代的苯基基团，以及未取代或取代的烷基基团，优选未取代或取代的C1-C4-烷基基团，特别是未取代或取代的甲基基团。取代的烷基部分优选包含一个或多个卤素至多全卤代的取代基。优选的卤素取代基为氟和氯，特别优选氯。特别优选的烷基部分为-CF3。优选的离去基团OR25为对-甲苯磺酰基-(即p-Me-C6H4-SO3-)基团，对-硝基-苯酚-基团(即p-O2N-C6N4-O-)基团和三氟甲基磺酸根-(即F3C-SO3-)基团。
如果需要式II化合物，其中Y不是O，优选使本发明式III化合物，其中Y为O，和式IV化合物反应得到式II化合物，其中Y为O，并且根据本领域已知的方法，例如Houben-Weyl，有机化合物方法，使式II化合物中的相应的C＝O基团(即C＝Y基团，其中Y为O)改为或转化为C＝NR21、C＝C(R22)-NO2、C＝C(R22)-CN或C＝C(CN)2基团。
在式IV化合物中，L2和/或L3优选为H或激活它所连接氨基的部分，例如金属离子。适当的金属离子优选选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子。特别优选的金属离子是碱金属离子，其中Li、Na和K是特别优选的。在多价金属离子情况下，金属离子和式IV化合物形成含有一个或多个式IV化合物和一个或多个金属离子的复合物，按照化学计量学和/或电中性原理，其中式IV化合物和金属离子的比率依赖于金属离子的化合价。优选L2或L3，并更优选L2和L3为氢。
详细地讲，式III化合物与式IV化合物的反应在惰性溶剂存在或不存在下，在约-20至约200℃，优选0-150℃并且优选室温(25℃)至120℃的温度下进行。在很多情况下，优选在给定温度范围的下限，优选-20℃至75℃，更优选0℃至60℃并且特别优选10℃至40℃，例如在约室温下将式III化合物与式IV化合物混合，并将混合物加热至给定温度范围的上限，优选65℃至180℃，更优选75℃至150℃并且特别优选80℃至120℃，例如在约80℃、约90℃或约100℃。以这种方法进行的反应在RG选自-NH-(C＝Y)-LG的情况下特别优选。如果RG选自-N＝C＝Y以及优选为-N＝C＝O或-N＝C＝S，特别是-N＝C＝O时，反应可以规律进行，而不需延长加热至更高温度。例如可以于温度0℃和60℃，优选约室温下进行反应。
式III化合物，其中FG为-NH-(C＝Y)-LG特别是其中LG为CHal3，和式IV化合物之间的反应优选在酸结合介质(acid binding means)，例如一种或多种碱存在下进行。适当的酸结合介质是本领域已知的。优选的酸结合介质是无机碱并且优选为有机碱。无机碱的实例是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐和碱金属或碱土金属碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯与弱酸的其它盐。有机碱的实例是三乙基胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有机碱，通常优选使用沸点高于反应过程中所使用的最高反应温度的碱。特别优选的有机碱是DBU和DIPEA。当LG为CHal3时，特别优选DBU，当LG为OR25时，特别优选DIPEA。
反应时间依赖于各化合物的反应性和反应条件，通常为几分钟至几天。适当的反应时间可以很容易地通过本领域已知的方法，例如反应监测法确定。基于以上给定的反应温度，适当的反应时间通常在10分钟至36小时，优选30分钟至24小时并且特别是45分钟至16小时，例如约1小时、约2小时、约4小时、约6小时或约16小时。
优选地，式III化合物和式IV化合物之间的反应在适当的溶剂，优选在各反应条件下为惰性的溶剂存在下进行。适当的溶剂的实例为烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。极性溶剂通常是优选的。适当的极性溶剂的实例为氯代烃、醇、乙二醇醚、腈、酰胺和亚砜或它们的混合物。更优选氯代烃，特别是二氯甲烷和亚砜，特别是DMSO。
优选地，式III化合物，其中FG为-N＝C＝Y，优选为-N＝C＝O或-N＝C＝S，特别是-N＝C＝O，与式IV化合物，特别是其中L2和L3为H的式IV化合物，的反应在惰性溶剂中，在给定温度范围的下限，例如在氯代烃如二氯甲烷，在温度范围0℃和60℃之间，优选于约室温下进行。反应时间通常在2小时至24小时之间，例如约16小时。优选不存在酸结合介质。
优选地，式III化合物，其中FG为-NH-(C＝Y)-LG特别是其中LG为CHal3，与式IV化合物，特别是其中L2和L3为H的式IV化合物，的反应在惰性溶剂中，优选在高温下沸腾的溶剂，例如亚砜特别是DMSO，在温度范围60℃和120℃之间进行，例如约80℃。反应时间通常在1小时至10小时之间，例如2和6小时之间。反应优选在酸结合介质中，优选上文中提到的一种酸结合介质，更优选有机碱特别是DBU中进行。
优选地，式III化合物，其中FG为-NH-(C＝Y)-LG特别是其中LG为OR25，与化式IV合物，特别是其中L2和L3为H的式IV化合物，的反应在惰性溶剂中，于给定温度的下限，例如氯代烃如二氯甲烷，在温度0℃和60℃之间，优选于约室温下进行。反应时间通常为2小时至24小时。反应优选在酸结合介质，优选上文提到的一种酸结合介质，更优选有机碱特别是DIPEA中进行。
通常，式III和/或式IV化合物是新的。在任何情况下，它们可按照本领域已知的方法或其类似的方法制备。
式III化合物可按照本领域已知的方法获得。在一个优选的方式中，它们可以很容易地通过下面给出的一个或多个反应途径制备式III化合物，其中FG为-N＝C＝Y，Y为O或S，可以通过适当的(R8)p-Ar1的取代的衍生物，根据已知的制备异氰酸酯和硫代异氰酸酯的方法获得。当FG为-N＝C＝O时，式III化合物可以通过，如本领域已知的方法通过Curtius-、Hoffmann或Lossen重排，采用(R8)p-Ar1-COOH或各自的酰卤作为原料获得。如果需要，式III化合物，其中Y为O，可以根据本领域已知的方法衍生为式III化合物，其中Y为S。
式III化合物，其中FG为-NH-(C＝Y)-LG，特别是其中LG为CHal3，可以将适当的式V的(R8)p-Ar1的氨基取代的衍生物 其中R8、p和Ar1如上下文定义，L4和L5互相独立选自L2和L3给出的定义，更优选为氢，与式VI化合物反应得到 其中Y如上下文定义，L6优选选自Cl、Br、I、OH、活性衍生的OH-部分，特别是活性酯化的OH-部分，例如包含1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)-部分或包含6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或p-甲苯基磺酰氧基)-部分，以及重氮部分，以及更优选选自Cl、Br或I，甚至更优选为Cl。
式III化合物，其中FG为-NH-(C＝Y)-LG，特别是其中LG为CHal3，可以通过将适当的式V的(R3)p-Ar1的氨基取代的衍生物 其中R8、p和Ar1如上下文定义，L4和L5互相独立选自L2和L3给出的定义，更优选为氢，与式VIa化合物反应来制备 其中Y和L6如上下文定义。
式V化合物和式VI化合物的反应可以在适当的溶剂存在下进行，优选的溶剂为在反应条件下惰性的溶剂。适当的溶剂是本领域已知的。适当的溶剂的实例包括烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯代乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；腈，如乙腈；酯，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。通常优选非质子溶剂。
式V化合物和式VI化合物的反应可以在适当的酸结合介质，特别是有机或无机碱存在下进行。无机碱的实例是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐和碱金属或碱土金属碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯与弱酸的其它盐。有机碱的实例是三乙基胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有机碱，通常优选使用沸点高于反应过程中所使用的最高反应温度的碱。
式V化合物和式VI化合物的反应可以在适当的溶剂存在下进行，优选的溶剂为在反应条件下惰性的溶剂。适当的溶剂是本领域已知的。适当的溶剂的实例包括烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯代乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；腈，如乙腈；酯，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。通常优选非质子溶剂。
如果式V化合物和式VI化合物的反应在有机碱存在下，并且在所选择的反应条件下该碱为液态时进行，那么优选不另外加入溶剂。
式III化合物，其中FG为-NH-(C＝Y)-LG，优选其中LG为OR25，特别是其中R25为未取代的或取代的苯基部分，可以通过将适当的式V的(R8)p-Ar1的氨基取代的衍生物 其中R8、p和Ar1如上下文定义，L4和L5互相独立选自L2和L3给出的定义，更优选为氢，与式VIb化合物反应得到 其中Y和L6如上下文定义。
式V化合物分别与式VI、VIa和VIb化合物进行反应的适当的反应条件是本领域已知的。具体而言，式V化合物与式VI化合物的反应可以存在或不存在，优选存在惰性溶剂下进行，所述溶剂优选为上文所提到的一种惰性溶剂，更优选醚和氯代烃，特别是二氯甲烷，优选于温度0℃-60℃，更优选于约室温下进行。
式V化合物和式VI化合物的反应优选在酸结合介质例如一个或多个碱存在下进行。适当的酸结合介质是本领域已知的。优选的酸结合介质为有机碱，更优选一种上文提到的有机碱，特别是吡啶。
通常，式V化合物和式VI化合物之间的反应时间在6小时和36小时之间，优选12小时至24小时，例如约16小时。
一些式V和/或式VI化合物的原料是已知的，也优选通过商业获得。如果它们不是已知的，则可以通过已知的常规方法制备。
式IV化合物可以根据本领域已知的方法获得。
如果式IV化合物为式IVa化合物，
可以以优选的方式容易地获得(反应流程A)使式VIIa化合物， 其中E、G、M、Q、U、R9和q如上下文定义，与式VIII化合物反应，L8-X-Ar2-(R10)rVIII其中L8为H或金属离子，优选选自下列的金属离子碱金属离子、碱土金属离子和铝离子，特别优选碱金属离子，其中特别优选Li、Na和K，甚至更优选H；Ar2、R10、r和X如上下文定义，优选其中X为(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和i以及R12如上下文定义，更优选其中h和/或i为0，Q选自O、S、N-R15、(O-CHR18O)j、(O-CHR18CHR19)j、O-N＝CH、NR15-N＝CH、NR15SO2，其中R15、R18、R19和j如上下文定义，甚至更优选其中h和i为0和Q选自基团O、S、N-R16；任选地分离反应产物，并将所得到的式IX的反应产物 转化为式IVa化合物，优选通过将式IX化合物的CN-部分还原，更优选氢化为H2NCH2-部分来进行。将式IX化合物的CN-部分氢化为H2NCH2-部分的方法和反应条件是本领域已知的。通常，优选在氢传递方式(delivering means)如氢气下，在适当的催化剂，优选镍催化剂，例如阮内镍存在下进行氢化。通常，所述氢化反应在适当的溶剂中进行。适当的氢化反应的溶剂是本领域已知的。例如，适当的溶剂为如醇，特别是甲醇和乙醇，和醚，特别是THF，及其混合物。氢化反应优选在甲醇/氨的混合物中，优选在阮内镍存在下进行。通常，氢化反应在约正常压力或升高的压力，例如在正常压力至10巴压力，优选约5巴压力(约500kPa)下进行。氢化反应通常在-20℃至150℃，优选20℃至100℃，例如约45℃的温度下进行。
Ar2优选为吡啶基。因此，式VIII化合物优选选自式VIIIa和VIIIb化合物， 其中L8、X、R10和r如上文定义，特别优选选自式VIIIc和VIIId化合物， 其中R10和r如上文定义，或其碱金属盐，特别是它们的钠或钾盐。
因此，在式IVa、VIII、VIIIa、VIIIb和IX中，桥连基X优选地为O、S、OCH2和OCH2CH2并且特别优选为O。
在式VIII、VIIIa和VIIIb中，L8优选为H或选自Na、K和Cs并且特别优选为H。
通常，该反应优选用于制备式IVaa的化合物， 其中E、G、M、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文定义。
为了获得式IVaa化合物，通常使用选自式VIIa化合物的式VII化合物，
如上下文所述进行反应。
因此，通过由式VIIa化合物和式VIIIa化合物开始，该反应优选得到式IVaaa化合物， 其中E、G、M、U、R9、q、X、R10和r如上下文定义。
因此，通过由式VIIa化合物和式VIIIb化合物开始，该反应优选得到式IVaab化合物， 其中E、G、M、U、R9、q、X、R10和r如上下文定义。
因此，通过由式VIIa化合物和式VIIIc化合物开始，该反应优选得到式IVaac化合物， 其中E、G、M、U、R9、q、X、R10和r如上下文定义。
因此，通过由式VIIa化合物和式VIIId化合物开始，该反应优选得到式IVaad化合物， 其中E、G、M、U、R9、q、X、R10和r如上下文所定义。
某些式VII和/或式VIII的原料是已知的并且优选可通过商业获得。如果它们是未知的，那么它们可通过现有的已知方法制备。
式VII化合物与式VIII化合物之间的反应优选在0至250℃，更优选在室温至200℃，例如在约120℃，在约150℃或在约180℃的温度下进行。反应时间依赖于各反应物和各反应温度，但通常为30分钟至36小时，优选3小时至24小时，更优选8小时至20小时，例如约10小时，约16小时或约18小时。
该反应可在溶剂不存在或优选在溶剂，优选在各反应条件下为惰性的溶剂存在下进行。适当的进行该反应的惰性溶剂是本领域已知的。适当的溶剂的实例为高沸点脂肪族烃，高沸点芳香烃，例如，甲苯、二甲苯，高沸点氯代烃，如三氯乙烷、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；高沸点醚，如乙二醇和丙二醇；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酰胺，如乙酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；或所述溶剂的混合物。优选酰胺，特别是二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
优选地，该反应在碱存在下进行。适当的碱是本领域已知的。优选的碱是有机碱并且特别优选为无机碱。无机碱的实例是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐和碱金属或碱土金属碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯与弱酸的其它盐。优选的无机碱为K2CO3、Na2CO3、MgCO3、CaCO3、NaOH和KOH，特别优选K2CO3。有机碱的实例是三乙基胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有机碱，通常优选使用沸点高于反应过程中所使用的最高反应温度的碱。
或者，如果式IV化合物为式IVb化合物， 那么，它可以通过优选的方式(反应流程B)，使式VIIb化合物
其中E、G、M、Q、U、R9和q如上下文定义，其中L9独立选自H或它连接的活化基团部分(优选为该基团一部分的杂原子如N、S特别是O)，例如金属离子。适当的金属离子优选选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子。更优选，L9选自H、Na和K，甚至更优选H，特别是如果X选自其中X为(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和i以及R12如上下文定义，且更优选其中h和/或i为0，Q选自基团O、S、N-R15、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18、R19和j如上下文定义，甚至更优选其中h和i为0，Q选自基团O、S、N-R15；与式VIIIb化合物反应获得，L10-Ar2-(R10)rVIIIb其中L10优选Cl、Br、I或重氮部分，更优选Cl、Br或I和甚至更优选Br和Cl；任选分离反应产物，并将所得到的式IXb的反应产物 转化为式IVa化合物，优选将式Ixa化合物的CN-部分还原，更优选氢化为H2NCH2-部分，优选如上文所述化合物IX。
Ar2优选吡啶基。因此，式VIIIb化合物优选选自式VIIIe和VIIIf化合物，
其中L10、R10和r如上文定义，特别优选式VIIIg和VIIIh化合物， 其中Hal、R10和r如上文定义，其中Hal在式VIIIg化合物中优选Cl，在式VIIIh化合物中优选Br。
因此，在式IVb、VIIIb、VIIIe、VIIIf和IXb中，桥连基X优选为O、S、OCH2和OCH2CH2，特别是O。
通常，也优选用替代反应生成式IVbb化合物， 其中E、G、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文所定义。
为了获得式IVbb化合物，通常使用选自式VIIbb化合物的式VIIb化合物， 其中E、G、Q、U、X和L9如上下文定义，特别是其中X-L9选自SH、OH和HN-R17，特别是其中X-L9为OH，并如上下文所述进行替代反应。
因此，通过由式VIIbb化合物和式VIIe化合物开始，该反应优选得到式IVbbe化合物， 其中E、G、Q、U、R9、q、X、R10和r如上下文所定义。
因此，通过由式VIIbb化合物和式VIIIf化合物开始，该反应优选得到式IVbbf化合物，
其中E、G、Q、U、R9、q、X、R10和r如上下文所定义。
因此，通过由式VIIbb化合物和式VIIIg化合物开始，该反应优选得到式IVbbg化合物， 其中E、G、Q、U、R9、q、R10和r如上下文定义。
因此，通过由式VIIb化合物和式VIIIh化合物开始，该反应优选得到式IVbbh化合物， 其中E、G、Q、U、R9、q、R10和r如上下文定义。
某些式VIIb和/或式VIIIb的原料是已知的并且优选可通过商业获得。如果它们是未知的，那么它们可通过现有的已知方法制备。
式VIIb化合物与式VIIIb化合物之间的反应优选在0至250℃，更优选在50℃至200℃，例如在约90℃，在约120℃，在约160℃，在约180℃或在约200℃的温度下进行。反应时间依赖于各反应物和各反应温度，但通常为10分钟至36小时，优选60分钟至24小时，更优选3小时至20小时，例如约6小时，约12小时，约15小时或约18小时。
该反应可在溶剂不存在或存在下，优选在各反应条件下为惰性的溶剂存在下进行。适当的进行该反应的惰性溶剂是本领域已知的。适当的溶剂的实例为高沸点脂肪族烃，高沸点芳香烃，例如，甲苯和二甲苯，高沸点氯代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；醚，如乙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇和丙二醇；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；腈，如乙腈；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；或所述溶剂的混合物。
在许多情况下，反应优选在催化剂存在下进行。适当的催化剂是本领域已知的。优选的催化剂为包含催化活性金属的化合物特别是包含催化活性铜的化合物。优选包含催化活性铜的化合物为铜碘化物，特别是CuI。优选采用式VIII化合物，其中L10或Hal为溴，特别优选采用VIIIf或VIIIh化合物，其中L10或Hal为溴，按照上文所述在催化剂存在下进行反应。
在许多情况下，反应优选在酸结合介质、优选上文所述有机碱、更优选无机碱存在下进行，优选无机碱为K2CO3、Na2CO3、MgCO3、CaCO3、NaOH和KOH，特别优选K2CO3。优选采用式VIII化合物，其中L10或Hal为溴，特别优选采用VIIIf或VIIIh化合物，其中L10或Hal为溴，在上文所述酸结合介质存在下进行反应。
优选地，该反应通过在适当的催化剂并且特别是在铜存在下，将含有一种式VIIb化合物和一种式VIIIb化合物的反应混合物加热到适当的反应温度，优选加热到给定温度范围的上限并且更优选150℃至200℃，例如约180℃下进行。在该温度下的反应时间优选如上所述并且特别是在1小时至5小时之间，例如约在3小时。优选地，然后将反应混合物冷却至给定温度的下限，更优选至50℃至150℃，例如冷却至约90℃。然后优选地加入适当的溶剂，特别是叔丁基甲醚，并优选将反应混合物保持在约相同的温度下更长时间，优选30分钟至2小时并且更优选约为1小时。
如果式IV化合物为式IVc化合物， 那么，它可以很容易地以有利的方式(反应流程C)，通过使式XI化合物
其中L9为H或金属离子，优选金属离子选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子，特别优选碱金属离子，其中Li、Na和K是特别优选的；并且甚至更优选为H；并且E、G、M、Q、U、R9、q和X如上下文定义，并且特别优选其中X为(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和i和R12如上下文定义，更优选其中h和/或i为0和Q选自基团O、S、N-R15、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18、R19和j如上下文定义，甚至更优选h和i为0，Q选自基团O、S、N-R15；与式XII化合物反应， 其中Hal独立地选自Cl、Br和I，基团R10相同或不同并且具有上下文给出的定义并且优选具有相同的含义，指数r相同或不同并且具有上下文给出的定义并且优选相同，任选地分离反应产物，并将所得到的式XIII的反应产物 转化为式IVc化合物，优选如上关于式IX化合物中所描述的，通过将式IX化合物的CN-部分还原或氢化为H2NCH2-部分来进行。
在式IVc、XII和XIII化合物中，r优选在各情况下相同并且甚至更优选在各情况下为0。
在式IVc、XI和XIII化合物中，桥连基X优选地为O、S、OCH2和OCH2CH2并且特别优选为O。
在式XI化合物中，L9优选为H或选自Na、K和Cs并且特别优选为H。
式XI化合物与式XII化合物之间的反应优选在0℃至250℃，更优选在室温-200℃，例如在约120℃，在约150℃和在约180℃的温度下进行。反应时间依赖于各反应物和各反应温度，但通常为30分钟至24小时，优选1小时至12小时，例如约2小时，约3小时或约6小时。该反应可在溶剂不存在或存在下，优选在各反应条件下为惰性的溶剂存在下进行。适当的进行该反应的惰性溶剂是本领域已知的。
在本发明生成化合物的方法中，E、G、M、Q和U如上下文定义，例如上/文定义的本发明化合物。更优选地，两个或多个E、G、M、Q和U为碳原子。在本发明制备化合物的方法一个具体方案中，E、G、M、Q和U均为碳原子。
某些式XI和/或式XII的原料是已知的并且优选可通过商业获得。如果它们是未知的，它们可以通过已知的常规方法制备。
与选择的反应途径无关，在很多情况下将基团R8、R9和/或R10引入一个或多个上述化合物中是可能的或者甚至是切实可行的，或者，如果所述化合物已经含有一个或多个R8、R9和/或R10基团，那么，将另外的R8、R9和/或R10基团引入所述化合物中是可能的或者甚至是切实可行的。引入其它基团可以很容易地通过本领域已知的方法并且特别是通过芳香取代，例如亲核芳香取代或亲电子芳香取代进行。例如，在含有Ar1，其中Ar1包含一个或多个卤素并且优选氟取代基的化合物中，一个或多个卤素/氟取代基可以很容易地被羟基、硫和/或氨基取代的烃取代，所述取代烃优选选自HO(CH2)nNR11R12、HO(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HO(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nCOOR13、HO(CH2)nS(O)uR13、HNR11(CH2)nR11R12、HNR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nCOOR12和HNR11(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上定义并且n如上定义，优选n为0、1或2并且特别优选为0，k为1-4并且优选1或2，并且u优选为2。在该实施方案中，R11、R12和R13更优选彼此独立地选自H、甲基和乙基。甚至更优选地，羟基、硫和/或氨基取代的烃选自NH3、HN(CH3)2、NH2CH3、HN(C2H5)2、H2NCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH2、HOCH2CH2NHCH3、HN(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2OCH3、HOCH2CH2N(CH3)2、HOCH2CH2N(CH2CH3)2、HSCH3、HSC2H5和下式化合物 或其盐、特别是其金属盐。
另一方面，在很多情况下，将一个或多个R8、R9和R10基团修饰或衍化为与原始存在的基团不同的R8、R9和/或R10基团是可能的或者甚至是切实可行的。例如，CH3-基可氧化为醛基或碳酸基，含硫原子的基团，例如S-烷基或S-芳基可分别氧化为SO2-烷基或SO2-芳基。羧酸基可衍化为羧酸酯基或羧酸酰胺基并且羧酸酯基或羧酸酰胺基可水解为相应的羧酸基。进行所述修饰或衍化的方法是本领域，例如从Houben-Weyl的“有机化学的方法”中已知的。
本文所描述的每个反应步骤都可以任选地接着进行一个或多个处理步骤和/或分离步骤。适宜的所述步骤是本领域，例如由标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中已知的。所述步骤的实例包括但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、萃取步骤、洗涤步骤、浸提、过滤步骤、色谱法和HPLC色谱法和干燥步骤，特别是真空和/或高温下的干燥步骤。
式I或式II的碱可用酸转化为相应的酸加成盐，例如优选通过在惰性溶剂，如乙醇中，将等当量的碱和酸反应，然后蒸发来进行。该反应中适当的酸特别是那些可获得生理上可接受的盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸和氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外还包括有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳香脂肪族、芳香族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、恩贝酸(embonic acid)、氯苯氧乙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、二羟乙酸、棕榈酸、对氯苯氧异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘单-和-二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I化合物。另一方面，可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐或转化为相应的铵盐。此外，适当的盐还有取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-和二异丙基-铵盐，单乙醇-、二乙醇-和二异丙醇铵盐，环己基-和二环己基铵盐，二苄基乙二铵盐，还有，例如，与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
另一方面，如果需要，可使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I或式II的游离碱从其盐中释放出来。
本发明涉及用作药物的式I和式II化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物。
本发明也涉及用作激酶抑制剂的式I和式II化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物。
此外，本发明涉及使用式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物来制备药物组合物和/或药物制剂，特别是通过非化学方法。本发明还涉及使用式II化合物和/或生理可接受的盐和/或溶剂化物来制备药物组合物和/或药物制剂，特别是通过非化学方法。在这种情况下，可以将本发明的一种或多种化合物与至少一种固体、液体和/或半固体赋型剂或助剂一起转化为适当的剂型，如果需要，与一种或多种其它活性成分组合。
本发明还涉及使用一种或多种本发明的化合物，选自游离碱形式的式I化合物、式I化合物的溶剂化物、式I化合物的盐、游离碱形式的式II化合物、式II化合物的溶剂化物、式II化合物的盐来制备药物组合物和/或药物制剂，特别是通过非化学方法。一般来说，制备药物组合物和/或药物制剂的非化学方法包括制备步骤，这些步骤是采用本领域已知的适当的机械方法将本发明的一种或多种化合物转化为适于给予需要这种治疗的患者的剂型。通常，将本发明的一种或多种化合物转化为所述剂型包括加入一种或多种选自载体、赋型剂、辅料和非本发明化合物的药物活性成分的化合物。适当的制备步骤包括但不限于合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、匀化、铸模和/或压制各个活性的和非活性的组分。在这方面，活性成分优选至少一种本发明化合物和一种或多种非本发明化合物的其它化合物，它们显示有价值的药物特性，优选本文公开的那些非本发明化合物的药物活性剂。
制备药物组合物和/或药物制剂的方法优选包含一个或多个制备步骤，选自合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、匀化和/或压制。一个或多个制备步骤优选对形成本发明优选药物组合物和/或药物制剂的一个或多个组分进行。甚至更优选地，所述制备步骤对形成药物组合物和/或药物制剂的两个或两个以上组分进行，所述组分包括一种或多种本发明的化合物和另外的一种或多种化合物，优选选自非本发明化合物的活性组分、赋型剂、助剂、辅料和载体。进行所述制备步骤的机械方法在本领域是已知的，例如参见Ullmann的《Encyclopedia of Industrial Chemistry》，第5版。
优选地，将本发明的一种或多种化合物与至少一种选自赋型剂、助剂、辅料和载体，特别是固体、液体和/或半固体赋型剂、助剂、辅料和载体的化合物一起转化为合适的剂型，如果需要，与一种或多种其它活性成分组合。
适当的剂量形式包括但不限于片剂、胶囊、半固体制剂、栓剂、气雾剂，可以按照本领域已知的方法，例如按下列方法来制备片剂混合活性成分和辅料，将所述混合物压制成片(直接压片)，也可以在压片前将部分混合物制粒。
胶囊混合活性成分和辅料获得可流动粉末，也可以将粉末制粒，将粉末/颗粒填充到开口的胶囊中，将胶囊扣合。
半固体制剂(油膏、凝胶、霜剂)将活性成分溶解/分散在水或脂肪载体中；然后将水/脂肪相与补充的脂肪或水相混合，匀化(仅仅对霜剂适用)。
栓剂(直肠和阴道)将活性成分溶解/分散在通过加热液化的载体材料中(直肠载体材料通常是蜡；阴道载体通常是胶凝剂的加热溶液)，将混合物注入栓剂模中，冷却并从栓剂模中取出栓剂。
气雾剂将活性成分分散/溶解在抛射剂中，再将所述混合物灌装在喷雾器中。
因此，本发明涉及含有至少一种式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或其溶剂化物的药物组合物和/或药物制剂，并且优选为含有至少一种式II化合物和/或其生理可接受的盐和/或其溶剂化物的药物组合物和/或药物制剂。
优选地，本发明的药物组合物和/或药物制剂含有治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。所述一种或多种本发明化合物的治疗有效量对技术人员来说是已知的或者易于通过本领域已知的常规方法来确定。例如，本发明化合物以类似于其它作为raf-激酶抑制剂有效的化合物的方式，特别是类似于WO00/42012(Bayer)中所述化合物的方式给予患者。一般来说，每个剂量单位合适的治疗有效剂量在0.0005mg到1000mg之间，优选在0.005mg至500mg，并且优选为0.5至100mg。每日剂量优选大于0.001mg，更优选地大于0.01mg，甚至更优选地大于0.1mg、特别是大于1.0mg，例如大于2.0mg，大于5mg，大于10mg，大于20mg，大于50mg或大于100mg，并且优选小于1500mg，更优选地小于750mg，甚至更优选小于500mg，例如小于400mg，小于250mg，小于150mg，小于100mg，小于50mg或小于10mg。
然而，各个患者的具体剂量取决于多种因素，例如，所使用化合物的功效、年龄、体重、健康的总体状况、性别、饮食种类、给药的时间和途径、排泄速度、给药的性质和给药剂型、联用的药物和治疗相关的特定疾病的严重程度。各个患者的具体有效治疗剂量易于通过常规试验来确定，例如由建议或参与治疗的医生或医师来决定。
然而，各个患者的具体剂量取决于各种因素，例如所使用具体化合物的功效、年龄、体重、健康的总体状况、饮食、给药时间和方法、排泄速度、联用药物和被治疗具体疾病的严重程度。非胃肠道给药是优选的。口服给药是特别优选的。
这些组合物和/或制剂可用作人或兽医药物。适当的赋型剂是有机或无机物质，这些物质适于胃肠道(例如口服)、非胃肠道或局部给药并且不与所述新化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。特别适于口服给药的适当剂型的例子是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒、糖浆、果汁或滴剂。特别适于直肠给药的合适剂型的例子是栓剂，特别适于非胃肠道给药的合适剂型其它例子是溶液剂，优选油溶液或水溶液，还有悬浮液、乳液或植入剂，适于局部给药的剂型是例如油膏、霜剂或粉剂。新的化合物也可以被冻干，所得冻干物例如用于制备注射剂。所述组合物和/或制剂可被灭菌和/或含有助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、色素和矫味剂和/或一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
对于吸入喷雾给药，可以使用喷雾剂，其中活性成分溶于或者悬浮于喷射气体或喷射气体混合物(例如CO2或氯氟化碳)中。在这里，活性组分优选以微粉化形式使用，在这种情况下，可以存在一种或多种另外的生理可接受的溶剂，例如，乙醇。吸入溶液可以借助常规吸入器进行给药。
式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物、特别是式II化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物可被用于对抗一种或多种疾病，例如过敏疾病、牛皮癣和其它皮肤疾病，特别是黑素瘤、自身免疫疾病，例如，风湿性关节炎、多发性硬化病、结段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎。
一般来说，本发明的物质优选以每个剂量单位相当于1至500mg，特别是相当于5至100mg化合物洛利普兰(rolipram)的剂量给药。每日剂量优选为约0.02至10mg/kg体重。然而，各个患者的具体剂量取决于各种因素，例如所使用具体化合物的功效、年龄、体重、健康的总体状况、性别、饮食、给药时间和方法、排泄速度、联用药物和被治疗具体疾病的严重程度。口服给药是优选的。
权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐也可用于因血管生成而维持或发展的病程中，特别是肿瘤、再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性疾病或风湿性关节炎。
技术人员很容易理解，剂量水平可以根据具体化合物的功能、症状的严重程度和患者对副作用的敏感性来改变。某些具体化合物的作用比其它更强。本领域技术人员易于通过各种方法来确定所给化合物的优选剂量。优选的方法是测量所给化合物的生理效力。
为了用于患者，可以将化合物与不同于本发明化合物的药物活性剂，特别是其它抗转移、抗肿瘤或抗血管生成剂配制。感兴趣的血管抑制化合物包括血管抑素、限管张素(enclostatin)、胶原α(XV)羧基端肽等。感兴趣的细胞毒和抑制细胞生长的活性剂包括阿霉素、aleran、Ara-C、BICNU、白消安、CNNU、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、DTIC、5-FU、羟基脲、异环磷酰胺(ifosfamicle)、甲氨蝶呤、光辉霉素(mithramycin)、丝裂霉素、米托蒽醌、氮介、长春碱、长春新碱、vinblastine、VP-16、卡铂、氟达拉滨、吉西他滨、伊达比星、伊立替康、克拉屈滨(leustatin)、长春瑞滨(navelbine)、紫杉醇、多烯紫杉醇(taxotere)、托泊替康(topotecan)等。
优选地，本发明化合物在体内异种移植物模型中显示抗增殖作用。受试化合物可以被给予患有过度增殖疾病的受试者，例如，来抑制肿瘤生长、减少与淋巴增殖疾病相关的炎症、抑制因组织修复而引起的移植排斥或神经损伤等。本发明化合物可用于预防或治疗目的。本文所使用的术语“治疗″用于指疾病的预防和已存在疾病的治疗。增殖的预防是通过在发展为明显疾病之前给予受试化合物来完成的，例如，防止肿瘤的再生长、防止转移癌生长、减少与心血管手术相关的再狭窄等。另外，化合物可通过稳定或改善患者的临床症状用于治疗正在发生的疾病。
宿主或患者可以是任何哺乳动物，例如，灵长类动物，特别是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型可用于实验研究，提供治疗人疾病的模型。
特定细胞对受试化合物处理的敏感性可通过体外试验来确定。典型地是将细胞培养物与受试化合物以各种浓度合并一定时间，该时间足以允许活性剂诱导细胞死亡或抑制转移，通常约为1小时到一周。为了进行体外试验，可以使用来自活组织样品的培养细胞。然后记录处理后剩余的活细胞数。
剂量将随使用的具体化合物、特定的疾病、患者状况等进行改变。一般来说，典型的治疗剂量将足以充分地减少靶组织中不需要的细胞群，同时维持患者的生命。治疗通常会继续到有充分减少为止，例如，在细胞量上减少至少约50％，并且可以继续直到在身体中基本上检测不到不需要的细胞。
本发明化合物优选给予人或者非人动物，更优选给予哺乳动物，特别是人。
还发现可将化合物用于特异性抑制由蛋白激酶介导的信号传导途径。蛋白激酶参与对细胞外信号反应和细胞周期检查点等重要的细胞活动的信号传导途径。特异性蛋白激酶的抑制提供了在这些信号传导途径中进行干涉的方法，例如阻断细胞外信号的作用，从细胞周期检查点释放细胞等。蛋白激酶活性的缺陷与各种疾病或临床病症有关，其中有蛋白激酶介导的信号传导缺陷。这些病症包括与细胞周期调节或对细胞外信号反应缺陷有关的病症，例如免疫疾病、自身免疫和免疫缺陷疾病；过度增殖疾病，其中包括牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、癌症等。本发明化合物具有抑制纯化的蛋白激酶，优选raf激酶的活性，例如，在化合物存在下特定底物的磷酸化减少。本发明化合物也可用作研究信号传导或本申请中所列任何临床疾病的试剂。
有许多与细胞增殖失调相关的疾病。感兴趣的疾病包括但不限于下列疾病。本发明的化合物可用于治疗有平滑肌细胞的增殖和/或转移，和/或炎性细胞进入血管的内膜层，导致有限的血流通过血管，例如新内膜闭塞损害的各种疾病。感兴趣的闭塞血管疾病包括动脉硬化症、移植后移植的冠状血管疾病、血管移植狭窄、周围吻合术修复移植狭窄、血管成形术或支架放置后的再狭窄等。
通过给予本发明的化合物可使有过度增殖和组织重构或修复或再生组织的疾病，例如，子宫、睾丸和卵巢癌、子宫内膜异位、子宫颈鳞状和腺状表皮细胞癌等在细胞数量上减少。也对神经细胞的生长和增殖有影响。
肿瘤细胞的特征在于不受控制的生长，侵犯周围组织和转移扩散到远处部位。生长和扩充不但需要增殖的能力，也需要下调细胞死亡(细胞凋亡)和激活血管生成以产生肿瘤新血管的能力。
可治疗的肿瘤包括癌，例如结肠、十二指肠、前列腺、乳腺癌、黑素瘤、导管、肝、胰腺、肾、子宫内膜、胃癌、发育不良的口腔粘膜、息肉病、侵害性口腔癌、非小细胞肺癌、过渡的和鳞状细胞泌尿器癌等；神经恶性肿瘤；例如神经胞质瘤(neuroplastoma)、神经胶质瘤等；血液恶性肿瘤如儿童急性白血病、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′s lymphomas)、慢性淋巴白血病、恶性的皮肤T-细胞、蕈状霉菌病、非-MF皮肤T-细胞-淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、T-细胞富含的皮肤淋巴增生、大疱性类天疱疮、盘状红斑狼疮、扁平苔癣等。
神经组织的肿瘤是特别感兴趣的，例如神经胶质瘤、神经瘤等。某些特别感兴趣的癌包括乳腺癌，它是主要的腺癌亚型。原位导管瘤是非侵害乳腺癌的最常见类型。在DCIS(原位导管瘤)中，恶性细胞没有经管壁转移到乳房的脂肪组织中。渗透(或侵入)的导管癌(IDC)通过管壁转移并侵入乳房的脂肪组织。渗透(或侵入)的小叶癌(ILC)类似于IDC，具有转移到身体其它部位的能力。大约10％到15％的侵入性乳腺癌是侵入性小叶癌。
同样感兴趣的是非小细胞肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)由三种常见的肺癌亚型构成。表皮状癌(也称作鳞状细胞瘤)通常在一个较大的支气管开始并且生长相对较慢。这些肿瘤的大小可以从非常小到非常大。腺瘤开始在肺的外表面生长并且可在大小和生长速度上发生变化。某些缓慢生长的腺癌被称为肺泡细胞癌。大细胞癌开始于肺表面附近，生长迅速并且在诊断时生长的通常相当大。其它不常见的肺癌形式是良性肿瘤、圆柱瘤、粘膜表皮样瘤和恶性间皮瘤。
黑素瘤是一种黑素细胞的恶性肿瘤。尽管大多数黑素瘤出现在皮肤上，但也可能出现在神经脊细胞迁移的粘膜表面或其它部位。黑素瘤主要发生在成人当中，并且超过一半的病例明显出现在皮肤的常见区域。预后受临床和组织学因素以及损伤的解剖部位的影响。黑素瘤侵入的厚度和/或水平、有丝分裂指数、肿瘤渗透的淋巴细胞以及原发部位的溃疡或出血也影响预后。临床分期基于肿瘤是否扩散到整个淋巴结或远处部位。对于临床上确定为原发部位的疾病，黑素瘤的侵入部位越厚和越深，淋巴结转移的机会越高并且预后越坏。黑素瘤可通过局部外延(经淋巴腺)和/或通过血液途径向远处部位扩散。转移可涉及任何器官，但肺和肝是常见部位。
其它感兴趣的过度增殖疾病涉及表皮过度增殖、组织重构和修复。例如，牛皮癣的慢性皮肤炎症与增生的表皮角质化细胞以及渗透的单核细胞，包括CD4+记忆T细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞相关。
免疫细胞增殖与多种自身免疫疾病和淋巴增殖疾病相关。感兴趣的疾病包括多发性硬化、风湿性关节炎和胰岛素依赖性糖尿病。证据表明细胞凋亡异常在系统性红斑狼疮(SLE)发病机理中起作用。其它淋巴增殖疾病淋巴细胞凋亡遗传病是自身免疫淋巴增殖综合征，以及各种白血病和淋巴瘤。对环境和食物的过敏综合征，以及炎性肠疾病也可以通过本发明化合物来减轻。
令人惊奇的是，已经发现本发明的亚甲基脲衍生物能够与信号传导途径，特别是本文所述的信号传导途径并且优选raf-激酶信号传导途径进行相互作用。本发明的亚甲基脲衍生物显示有利的生物学活性，这种活性通过本领域已知的方法，例如基于酶的测定就可容易地证明。合适的测定方法是本领域已知的，例如来自本文所引证的文章和所述文章中引证的文献中或可进行改进和/或按其类似方式进行。在这些基于酶的测定中，本发明的亚甲基脲衍生物显示一种作用，优选显示调节作用，特别是一种抑制作用，这种作用一般通过合适范围的IC50值来记录，优选在微摩尔范围并且更优选为纳摩尔范围。
一般而言，如果本发明化合物显示对一种或者多种激酶，优选对一种或者多种raf-激酶作用或活性的IC50-值在100μmol或以下，优选10μmol或以下，更优选在3μmol或以下，甚至更优选在1μmol或以下并且最优选在纳摩尔范围中时，那么它们被看作是本发明合适的激酶调节剂、特别是合适的激酶抑制剂。特别优选用于本发明的是上下文定义的激酶抑制剂，其显示对一种或多种raf-激酶，优选包括A-raf、B-raf和c-raf1或由A-raf、B-raf和c-raf1组成的并且更优选为包括c-raf1或由c-raf1组成的激酶活性的IC50值在0.5μmol或以下并且优选为在0.1μmol或以下。在许多情况下，所给范围较低一端的IC50值是有利的，并且在某些情况中IC50-值尽可能小是高度需要的，但总体上IC50值位于上文给定的上限和0.0001μmol、0.001μmol、0.01μmol或者甚至在0.1μmol范围的下限之间就足以表明所需的药物活性。然而，所测得的活性随各自的试验系统或所选择的测定方法发生变化。
另外，本发明化合物的有利的生物学活性可以很容易通过体外测定证明，如体外增生测定或体外生长测定。适当的体外测定是本领域已知的，例如文中所引用的文献或和文献中的参考资料或者也可以通过下文所述方法证实，或也可以通过它们的类似方法改进和/或实施。
作为体外生长测定的实例，含有突变K-ras基因的人类肿瘤细胞系，例如HCT116、DLD-1或MiaPaCa，可以在标准增生测定中使用，例如在塑料中的贴壁依赖生长或在软琼脂中的贴壁依赖生长。人类肿瘤细胞系可以自商业获得，例如ATCC(Rockville MD)，也可以通过本领域已知的方法培养，例如在RPMI中，含有10％加热失活的胎牛血清和200mM谷氨酸盐。细胞培养基、胎牛血清和添加剂可以得自商业，例如Invitrogen/Gibco/BRL(Karlsruhe，德国)和/或QRH生物科学(Lenexa，KS)。在贴壁依赖生长的标准增生测定中，将3×103细胞植入96孔组织培养板并使其粘附，例如于37℃，在5％CO2培养器中。可以在系列稀释的介质中滴定该化合物并加至96孔细胞培养液中。使细胞生长例如1-5天，典型地于生长期的中间时间给予新鲜的含有化合物的介质，例如如果细胞生长5天，可以于第3天给予。可以通过本领域已知的方法监测增生，如测定代谢活性，例如采用标准XTT比色测定(Boehringer Mannheim)，通过标准ELISA读板仪于OD490/560测定，通过3H-胸腺嘧啶脱氧核苷掺入DNA，随后与1μCu3H-胸腺嘧啶脱氧核苷一起培养8h，用细胞收获器收获细胞至玻璃纤维垫并用液相闪烁计数器测定掺入的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷，或通过着色技术，如结晶紫染色。其它适当的细胞测定系统是本领域已知的。
另外，对于无贴壁依赖性的细胞生长，细胞可以置于1×103-3×103的0.4％Seaplaque琼脂糖的RPMI完全培养基中，将底层覆盖上只含有0.64％的琼脂的RPMI完全培养基，例如在24-孔组织培养板上。可以向孔中加入完全培养基以及系列稀释的化合物并培养，例如于37℃的5％CO2培养器中培养足够的时间，例如10-14天，优选重复给予新鲜的含有化合物的介质，如于3-4天的间隔。可以监测集落形成和总细胞量，集落的平均大小和数量可以根据本领域已知的方法测定，例如采用图像摄取技术和图像分析软件。图像摄取技术和图像分析软件，如Image Pro Plus或media Cybernetics。
如此处所述，这些信号途径与各种紊乱相关。因此，通过与一个或多个所述信号途径相互作用，亚甲基脲衍生物在预防和/或治疗依赖于所述信号途径的紊乱上是有效的。
本发明化合物优选为酶调节剂，更优选激酶抑制剂。根据本发明，激酶包括但不限于一个或多个Raf-激酶、一个或多个Tie-激酶、一个或多个VEGFR-激酶、一个或多个PDGFR-激酶、p38-激酶和/或SAPK2α。
在这一方面，Raf-激酶优选地包括A-Raf、B-Raf和c-Raf1。
在这一方面，Tie-激酶优选地包括Tie-2激酶。
在这一方面，VEGFR-激酶优选地包括VEGFR-2酶。
由于本发明化合物的激酶的调节或抑制性质，本发明化合物优选与一个或多个信号途径相互作用，所述信号途径优选为细胞信号途径，优选通过下调或抑制所述信号途径。此类信号途径的实例包括但不限于raf-激酶途径、Tie-激酶途径、VEGFR-激酶途径、PDGFR-激酶途径、p38-激酶途径、SAPK2α途径和/或Ras-途径。
raf-激酶途径的调节在各种癌和非癌紊乱优选癌紊乱中起到了至关重要的作用，所述紊乱包括如皮肤肿瘤、血液肿瘤、恶性肿瘤、鳞状细胞癌、胃癌、头部癌症、颈部癌症、食道癌、淋巴癌、卵巢癌、子宫癌和/或前列腺癌。raf-激酶途径的调节在显示了raf-激酶依赖信号途径的形成活性的各种癌症类型中甚至起到了更加重要的作用，所述癌症如黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、脑癌、胰腺癌、乳腺癌、妇科癌症、卵巢癌、甲状腺癌，慢性白血病和急性白血病、膀胱癌、肝癌、和/或肾癌。raf-激酶途径的调节在传染病中也起到了重要作用，所述传染病优选上下文提到的特别是幽门螺杆菌感染，如消化性溃疡病期间的幽门螺杆菌感染。
上下文所提到的一个或多个信号途径特别是VEGFR-激酶途径在血管生成中起到了重要作用。因此，由于本发明化合物的激酶的调节或抑制性质，本发明化合物适于预防和/或治疗由血管生成引起、介导和/或传播的病态的过程或紊乱，例如通过引发抗血管生成。由血管生成引起、介导和/或传播的病态的过程或紊乱包括，但不限于肿瘤，特别是固体肿瘤、关节炎、特别是heumatic或风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣、再狭窄；纤维化紊乱；系膜细胞增生紊乱、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管综合征、器官移植排斥、肾小球病、新陈代谢紊乱、炎症和神经退化疾病，以及特别是固体肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病和牛皮癣。
p38-信号途径的调节在各种癌以及各种非癌紊乱中起到了重要作用，所述癌包括如纤维症、动脉粥性硬化、再狭窄、血管疾病、心血管疾病、炎症、肾病和/或血管生成，以及特别是非癌紊乱如风湿性关节炎、炎症、自体免疫疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘和/或炎性肠疾病。
PDGF-信号途径的调节在各种癌以及各种非癌紊乱中起到的重要作用，如风湿性关节炎、炎症、自体免疫疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘和/或炎性肠疾病，以及特别是非癌紊乱如纤维症、动脉粥性硬化、再狭窄、血管疾病、心血管疾病、炎症、肾病和/或血管生成。
因此，本发明的主题是将本发明的亚甲基脲衍生物用作本文所述信号传导途径的促进剂或抑制剂，优选抑制剂。所以，本发明的优选主题是将本发明的亚甲基脲衍生物用作raf激酶途径的促进剂或抑制剂，优选用作抑制剂。更优选地，本发明的主题是将本发明的亚甲基脲衍生物用作raf激酶的促进剂或抑制剂，优选用作抑制剂。甚至更为优选地，本发明的主题是将亚甲基脲衍生物用作一种或多种选自A-raf、B-raf和c-raf1的raf-激酶的促进剂或抑制剂，优选用作抑制剂。本发明特别优选的主题是将本发明的亚甲基脲衍生物用作c-raf1的促进剂或抑制剂，优选用作抑制剂。
因此，本发明的主题是将本发明的亚甲基脲衍生物用作药物。本发明的主题是将本发明亚甲基脲衍生物用作药物活性成分。本发明进一步的主题是使用本发明的一种或多种亚甲基脲衍生物作为药物。本发明进一步的主题是使用本发明的一种或多种亚甲基脲衍生物来治疗和/或预防疾病，优选本文所述疾病，更优选由本文所述信号传导途径引起、介导和/或传播的疾病，甚至更优选由raf激酶引起、介导和/或传播的疾病，特别是由选自A-raf、B-raf和c-raf1引起、介导和/或传播的疾病。一般来说，本文所讨论的疾病分为两组，过度增殖和非过度增殖疾病。在本文中，牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、良性前列腺肥大、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病被认为是非癌疾病，其中关节炎、炎症、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病通常被认为是非增殖疾病。在本文中，脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食管癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被认为是癌疾病，它们通常都被认为是增殖疾病。特别是癌细胞生长且优选由raf-激酶介导的癌细胞生长是本发明针对的疾病。因此，本发明的主题是用作治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明亚甲基脲衍生物和本发明的亚甲基脲衍生物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途以及治疗所述疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者一种或多种本发明的亚甲基脲衍生物。本发明的主题是用作治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明亚甲基脲衍生物和本发明的亚甲基脲衍生物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途以及治疗所述疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者一种或多种本发明的亚甲基脲衍生物。
因此，本发明的一个主题是含有一种或多种本发明的亚甲基脲衍生物的药物组合物。本发明的一个主题特别是含有一种或多种本发明的亚甲基脲衍生物和另外一种或多种不是本发明的化合物的化合物的药物组合物，所述另外的化合物选自生理上可接受的赋形剂、辅助剂、佐剂、载体和不是本发明的化合物的其他药用活性组分。
因此，本发明的主题还包括制备药物组合物的方法，该组合物含有一种或多种本发明的亚甲基脲衍生物和另外一种或多种不是本发明的化合物的化合物的药物组合物，所述另外的化合物选自载体、赋形剂、辅助剂、佐剂和不是本发明的化合物的其他药用活性组分。
因此，本发明化合物在治疗增殖疾病中的用途是本发明的一个主题。
因此，本发明化合物用于制备治疗增殖疾病的药物是本发明的主题。
上下文中，所有温度都是℃。在下文实施例中，“常规处理”是指有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，如果需要，用水和饱和NaCl溶液洗涤，分相，用硫酸钠干燥有机相且蒸发，并通过在硅胶上进行色谱层析、通过制备性HPLC和/或通过结晶来纯化产品。
本发明涉及式I的亚甲基脲衍生物、式I化合物用作raf-激酶抑制剂的用途、式I化合物用于制备药物组合物的用途和治疗方法，包括给予患者所述药物组合物。
实施例实验部分苄胺部分的合成4-(4-吡啶基氧基)苄胺 a)将5g(42mmol)4-羟基苄腈和13.36g(42mmol)联吡啶混合并加热至150℃。于150℃搅拌反应混合物3小时后，冷却，加入500ml的10％Na2CO3溶液，搅拌混合物。抽吸滤出得到的沉淀，用500ml水清洗并减压干燥。用乙酸乙酯萃取水相，随后干燥并蒸发得到进一步的产物。
收率3.86g(47％)化合物1，淡棕色固体b)于50℃和5巴，用阮内镍的甲醇制氨溶液氢化化合物1，反应溶液经硅藻土过滤并用MeOH清洗，随后蒸发滤液。
收率3.49g(78％)化合物2，棕色油状物3-(4-吡啶基氧基)苄胺 a)将5g(42mmol)3-羟基苄腈和13.36g(42mmol)联吡啶混合并加热至150℃。于150℃搅拌反应混合物3小时，冷却，用600ml乙酸乙酯稀释并用600ml的10％Na2CO3溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物经柱层析纯化(100g硅胶；洗脱液乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。
收率2.46g(35％)化合物3，淡黄色晶体b)于50℃和5巴，将化合物3用阮内镍的甲醇制氨溶液氢化。反应溶液经硅藻土过滤并用MeOH清洗，随后蒸发滤液。
收率2.33g(96％)化合物4，棕色油状物4-(3-吡啶基氧基)苄胺 a)将3g(25mmol)4-羟基苄腈；2.44g(25mmol)3-溴代吡啶和5.71g(30mmol)碘化铜溶于DMF，加入6.91g(50mmol)K2CO3，并将混合物再回流18小时。冷却反应混合物，加入200ml二氯甲烷，并搅拌混合物15分钟并过滤。滤液用水洗涤并用10％HCl溶液萃取。HCl相用NH4OH溶液中和并用二氯甲烷萃取。
合并的有机相用NaOH溶液(2M)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和蒸发。残留物经柱层析纯化(25g硅胶，洗脱液乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。
收率375mg(8％)化合物5，黄色晶体b)于50℃和4.8巴，采用阮内镍的甲醇制氨溶液氢化化合物5，反应溶液经硅藻土过滤并用MeOH清洗，随后蒸发滤液。
收率440mg(97％)化合物6，棕色油状物3-(3-吡啶基氧基)苄胺 a)将1g(11mmol)3-羟基吡啶和3.26g(22mmol)3-硝基苄腈溶于DMF，加入3.34g(24mmol)碳酸钾，并将混合物再回流过夜。蒸发反应混合物，残留物溶于150ml的二氯甲烷，搅拌30分钟并过滤。滤液用水洗涤并用10％HCl溶液萃取。采用NH4OH中和HCl相并用二氯甲烷萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物经柱层析纯化(33g硅胶，洗脱液乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。
收率956mg(44％)化合物7，黄色油状物b)于50℃和4.8巴，采用阮内镍的甲醇制氨溶液氢化化合物7。反应溶液经硅藻土过滤并用MeOH清洗，随后蒸发滤液。
收率945mg(97％)化合物8，棕色油状物苄基脲的合成变通方法A1-(4-氯代-3-三氟甲基苯基)-3-[4-(4-吡啶基氧基)苄基]脲
将150mg(0.75mmol)化合物2与166mg(0.75mmol)4-氯代-3-三氟甲基苯基异氰酸酯一起溶于二氯甲烷，于室温搅拌混合物2小时。蒸发反应混合物，残留物经柱层析纯化(11g硅胶，洗脱液乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)。
收率119mg(37％)，无色油状物1-(4-氯代-3-三氟甲基苯基)-3-[3-(4-吡啶基氧基)苄基]脲 将100mg(0.5mmol)化合物4与133mg(0.6mmol)4-氯代-3-三氟甲基苯基异氰酸酯和0.1ml(0.6mmol)N-乙基二异丙胺一起溶于二氯甲烷，并于室温搅拌混合物2小时。抽吸滤出得到的沉淀，用二氯甲烷洗涤并减压干燥。
收率201mg(96％)，无色固体1-(4-氯代-3-三氟甲基苯基)-3-[4-(3-吡啶基氧基)苄基]脲 将100mg(0.5mmol)化合物6与111mg(0.5mmol)4-氯代-3-三氟甲基苯基异氰酸酯一起溶于二氯甲烷。于室温搅拌反应混合物4小时后，再回流1小时，随后于室温再搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，饱和Na2HCO3溶液萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经制备性HPLC纯化残留物。
收率40mg(19％)，黄色油状物1-(4-氯代-3-三氟甲基苯基)-3-[3-(3-吡啶基氧基)苄基]脲 将100mg(0.5mmol)化合物8与111mg(0.5mmol)4-氯代-3-三氟甲基苯基异氰酸酯一起溶于二氯甲烷。于室温搅拌反应混合物4小时后，再回流1小时，随后再于室温搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和Na2HCO3溶液萃取，经Na2SO4干燥，过滤和蒸发。残留物经柱层析纯化(3g硅胶，洗脱液乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)。
收率34mg(16％)，无色固体变通方法B5-叔丁基-3-异噁唑基)氨基甲酸4-硝基苯基酯 将2.91g(20.76mmol)3-氨基-5-叔丁基异噁唑和1.84ml(22.83mmol)吡啶溶于二氯甲烷，并于室温加入4.18g(20.76mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯。于室温搅拌反应混合物2.5小时后，蒸发并将残留物用二乙醚吸收，抽吸滤出，随后减压干燥。
收率5.68g(90％)化合物9，无色固体1-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-3-[4-(4-吡啶基氧基)苄基]脲 将100mg(0.33mmol)化合物9和79mg(0.39mmol)化合物2溶于二氯甲烷，并于室温搅拌溶液4小时。蒸发反应混合物，残留物经柱层析纯化(5g硅胶，洗脱液乙酸乙酯)。
收率67mg(56％)，无色固体1-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-3-[3-(4-吡啶基氧基)苄基]脲 将100mg(0.33mmol)化合物9和79mg(0.39mmol)化合物4溶于二氯甲烷，并于室温搅拌溶液4小时。蒸发反应混合物，残留物经柱层析纯化(5g硅胶，洗脱液乙酸乙酯)。
收率33mg(27.5％)，无色油状物取代的苄基氨基骨架的合成4-[(4-氨基甲基)苯氧基]-2-吡啶甲酸甲基酰胺
于氮气氛下，将60ml亚硫酰氯加热至45℃并缓慢加入1.83ml二甲基甲酰胺。将20g吡啶-2-甲酸分份加至溶液，于45℃，另外搅拌反应混合物15分钟，然后加热至80℃24小时。蒸发反应混合物，得到的残留物用无水甲苯作为溶媒处理，然后蒸发。该步骤重复数次。得到的油溶于甲苯，冷却至0℃，用甲醇缓慢处理并搅拌一小时。抽吸过滤得到的沉淀，用甲苯洗涤并自丙酮再结晶。
收率15g(44％)化合物10，无色晶体将13g(62.5mmol)化合物10与2.98g(31.24mmol)无水氯化镁一起溶于THF。5分钟后，用10分钟滴加入110ml甲胺溶液(2M的THF)并于室温搅拌悬浮液2小时。加入120ml水和63mL 1M HCl溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
收率10.5g(98.5％)化合物11，无色油状物。
于160℃、氩气氛下，将4.15g(24.32mmol)化合物11与5.8g(48.65mmol)4-氰基苯酚加热18小时。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，顺次用30ml的2NNaOH-溶液洗涤2次，30ml的Wasser洗涤2次以及30ml盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物用二乙醚吸收，抽吸过滤，用二乙醚∶石油醚＝1∶1洗涤并真空干燥。
收率3.27g(52％)化合物12，淡褐色固体。
于45℃和5巴压力下，在阮内镍存在下，将3.27g(12.65mmol)化合物12在甲醇制氨溶液中氢化。反应混合物经硅藻土过滤，用MeOH洗涤并蒸发滤液。残留物经层析纯化(120g kieselgel，洗脱液CH2Cl2/甲醇/NH3(9∶1+0.1％)。
收率2.55g(78％)化合物13，黄色固体4-[(3-氨基甲基)苯氧基]-2-吡啶甲酸甲基酰胺
于160℃，氩气氛下，将5g(29.31mmol)化合物11与6.98g(58.62mmol)3-氰基苯酚一起加热。18小时后，于160℃，再加入3.49g(29.30mmol)3-氰基苯酚并继续加热6小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，顺次用40ml的2NNaOH溶液洗涤2次，用35ml水洗涤2次以及用30ml盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤和蒸发。残留物用二乙醚吸收，抽吸过滤，用二乙醚∶石油醚＝2∶1洗涤并真空干燥。另一部分产物经层析母液取得(95g硅胶，洗脱液乙酸乙酯∶石油醚＝7∶3)。
收率3.58g(46％)化合物14，淡褐色固体于45℃和5巴压力下，在阮内镍存在下，将3.16g(12.65mmol)化合物14在甲醇制氨溶液中氢化。反应混合物经硅藻土过滤，用MeOH洗涤并蒸发滤液。残留物经层析纯化(120g硅胶，洗脱液CH2Cl2/甲醇/NH3(9∶1+0.1％)。
收率2.67g(86％)化合物15，淡褐色油状物苄基脲的合成变通方法A 2R2＝H13R2＝CONHMe于室温下，将0.16mmol异氰酸酯和0.16mmol苄基胺2或13的二氯甲烷溶液搅拌16小时。根据各自的反应过程，反应混合物的处理是根据下面给出的一个变通方法进行的变通方法A得到的沉淀抽吸过滤，顺次用二氯甲烷、乙酸乙酯和二乙醚洗涤并于40℃真空干燥。
变通方法B蒸发反应混合物并将残留物用0.5ml乙腈处理。得到的沉淀抽吸过滤，用乙腈和二乙醚洗涤并于40℃真空干燥。
变通方法C蒸发反应混合物，油状残留物溶于2ml乙腈∶水＝1∶1，冷冻然后冰冻干燥16小时。
变通方法D蒸发反应混合物至干。于40℃，真空干燥残留物。
变通方法E蒸发反应混合物至干。残留物经层析纯化(4g硅胶，洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝98∶2-95∶5)。得到的粗品产物溶于1.2ml乙腈∶水＝2∶1，冷冻然后冰冻干燥16小时。
变通方法F蒸发反应混合物至干，残留物溶于15ml乙酸乙酯并用10ml的25％盐酸萃取一次。分离水相，用32％的氢氧化钠溶液使其变为碱性(pH＝9-10)并萃取三次，每次用10ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用15ml的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发滤液。于40℃，将残留物干燥过夜。
4R2＝H15R2＝CONHMe将0.16mmol异氰酸酯和0.16mmol苄基胺4或15溶于二氯甲烷并于室温搅拌16小时。根据各自的反应过程，反应混合物的处理是根据下面给出的一个变通方法进行的变通方法A得到的沉淀抽吸过滤，顺次用二氯甲烷、乙酸乙酯和二乙醚洗涤，并于40℃真空干燥。
变通方法B蒸发反应混合物。于40℃真空干燥残留物。
变通方法C蒸发反应混合物至干。残留物经层析纯化(4g硅胶，洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝98∶2至95∶5)。得到的粗品产物溶于1.2ml乙腈∶水＝2∶1，冷冻然后冰冻干燥16小时。
变通方法D蒸发反应混合物，油状残留物溶于2ml乙腈∶水＝1∶1，冷冻然后冰冻干燥16小时。
变通方法E蒸发反应混合物，残留物用1ml乙酸乙酯∶二乙醚＝2∶1吸收，抽吸过滤，用二乙醚洗涤并于40℃真空干燥。
变通方法F蒸发反应混合物并将残留物用0.5ml乙腈处理。得到的沉淀抽吸过滤，用乙腈和二乙醚洗涤并于40℃真空干燥。
变通方法G蒸发反应混合物至干，残留物溶于15ml乙酸乙酯并用10ml的25％盐酸萃取一次。分离水相，用32％氢氧化钠溶液使其呈碱性(pH＝9-10)并萃取三次，每次用10ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用15ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发滤液。于40℃干燥残留物过夜。
变通方法Ba)三氯乙酰苯胺的合成 将1g取代的苯胺和1.3当量吡啶溶于二氯甲烷，冷却至0℃并缓慢加入1.1当量三氯乙酰氯。加入完成后，反应混合物温热至室温并继续搅拌1小时。然后将反应混合物顺次用1N盐酸和水萃取，有机相经Na2SO4干燥，过滤和蒸发。
R1＝2-OMe，5-CF3；无色固体，收率93％R1＝3-CF3，4-Br；无色固体，收率100％R1＝3-OCF3；黄色固体，收率82％R1＝2-OMe，4-Me，5-Cl；米色固体，收率84％R1＝2-OMe，4-Cl，5-CF3；黄色油状物，收率85％R1＝2-SMe，5-CF3；黄色固体，收率92％R1＝2-OMe，5-Me；米色固体，收率99％R1＝3-Me，4-Cl；无色固体，收率97％b)终产物的合成
2R2＝H13R2＝CONHMe将0.15mmol取代的三氯乙酰苯胺和0.15mmol苄基胺2或13溶于DMSO，加入0.15mmol的DBU并将混合物加热至80℃2.5-5.5小时。根据各自的反应过程，反应混合物的处理是根据下面给出的一个变通方法进行的变通方法A冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释，用1N盐酸萃取。水相用2N氢氧化钠溶液调节呈碱性并用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和蒸发。
变通方法B冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释并用1N盐酸萃取。水相用2N氢氧化钠溶液碱性化并用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和蒸发。残留物经层析纯化(5g硅胶，洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝98∶2-95∶5)。
变通方法C冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释和用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤和蒸发。残留物用少量水吸收，得到的沉淀抽吸过滤并于40℃真空干燥。
变通方法D冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释，顺次用1N盐酸和水萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤和蒸发。
将0.15mmol取代的三氯乙酰苯胺和0.15mmol苄基胺4或15溶于DMSO，加入0.15mmol的DBU并将混合物加热至80℃约2.5至5.5小时。根据各自的反应过程，反应混合物的处理是根据下面给出的一个变通方法进行的变通方法A冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释和1N盐酸萃取。水相用2N氢氧化钠溶液碱性化并用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和蒸发。
变通方法B冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释并用1N盐酸萃取。水相用2N氢氧化钠溶液碱性化并用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和蒸发。残留物经层析纯化(5g硅胶，洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝98∶2-95∶5)。
变通方法C冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤和蒸发。残留物用少量水吸收，得到的沉淀抽吸过滤并于40℃真空干燥。
变通方法Ca)苯胺的合成 将2mmol的4-氟代-3-硝基三氟甲苯溶于二甲基亚砜(DMSO)，用2-2.4mmol胺处理并于50℃搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取两次。有机相经Na2SO4干燥，过滤和真空蒸发。得到的粗品产物可以不经进一步纯化直接用于下一合成步骤。
R1、R2＝Me；橙色油状物，收率96％R1、R2＝Et；橙色油状物，收率97％R1＝Me，R2＝(CH2)2)OCH3；橙色油状物，收率91.5％R1＝Me，R2＝(CH2)2N(CH3)2；橙色油状物，收率85％于室温、H2和Pd/C(5％)存在下，将这样得到的硝基化合物在THF中氢化过夜。然后过滤分离催化剂并蒸发滤液得到各自的苯胺。
R1、R2＝Me；黄色油状物，收率92％
R1、R2＝Et；黄色油状物，收率92％R1＝Me、R2＝(CH2)2OCH3；红色油状物，收率99％R1＝Me、R2＝(CH2)2N(CH3)2；黄色油状物，收率98.5％R1＝Me、R2＝(CH2)2N(CH3)2；黄色油状物，收率98.5％ 将2mmol的4-氟-3-硝基三氟甲苯溶于二甲基甲酰胺，用2.2mmol的2-(二甲基氨基)乙醇和4.6mmol碳酸铯处理并于室温搅拌。48小时后，再加入1mmol的2-(二甲基氨基)乙醇，于40℃搅拌反应混合物过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤得到的溶液2次。有机相经Na2SO4干燥，过滤，用无水甲苯作为溶媒处理，然后采用旋转蒸发仪蒸发几次，然后蒸发至干。得到的残留物经层析(35g硅胶，洗脱液二氯甲烷∶丙酮＝100∶0-90∶10)纯化。
收率43％，黄色油状物于室温、H2和Pd/C(5％)存在下，将这样得到的硝基化合物在THF中氢化过夜。然后过滤分离催化剂，蒸发滤液得到各自的苯胺。
收率97％，黄色晶体
于室温、H2和阮内镍存在下，将5-氯-2-硝基苯甲醚在THF中氢化过夜。过滤分离催化剂，蒸发滤液至干。残留物经层析纯化(35g硅胶，洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝99∶1)。
收率69.5％，棕色油状物b)终产物的合成 将0.3mmol苯胺溶于二氯甲烷，顺次用0.33mmol吡啶和0.3mmol氯甲酸p-硝基苯酯处理并于室温下搅拌。反应完成后，加入0.33mmol悬浮于二氯甲烷的化合物13和0.3mmol DIPEA并于室温下将产生的溶液搅拌。根据各自的反应过程，反应混合物的处理是根据下面给出的一个变通方法进行的变通方法A反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤三次。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物于乙酸乙酯中再结晶。
变通方法B反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤三次。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物经层析纯化(10g硅胶，洗脱液石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)。
变通方法C反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤三次。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物经层析纯化(10g硅胶，洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-95∶5)。
变通方法D将反应混合物用水处理，搅拌然后去除水相。有机相依次用水、盐水各洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物溶于热乙腈。冷却，得到白色沉淀，抽吸过滤并用二乙醚洗涤。一段时间后，自母液中沉淀出另一份产物，用二乙醚/乙腈(9∶1)洗涤。合并的产物于40℃真空干燥。
用3当量三水合过硼酸钠处理化合物16的乙酸溶液并加热至55℃。于55℃搅拌2小时后，反应混合物静置过夜。然后，再加入1.5当量三水合过硼酸钠并将反应混合物于55℃再搅拌4小时。然后冷却反应混合物并倾至冰中。用乙酸乙酯多次提取反应混合物，合并的有机相用2N氢氧化钠溶液洗涤二次，用水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物经层析纯化(4g硅胶，洗脱液乙酸乙酯∶n-庚烷＝4∶6-8∶2)。
收率58％，无色晶体在亚甲基部分取代的亚甲基脲衍生物的合成
于氮气氛下，将60ml亚硫酰氯加热至45℃并用1.83ml二甲基甲酰胺缓慢处理。向该溶液中，分份加入20g吡啶-2-甲酸，并将反应混合物于同温下再搅拌45分钟，然后加热至80℃24小时。蒸发反应混合物并将产生的残留物用无水甲苯作为溶媒处理，然后蒸发。重复该步骤数次。得到的油溶于甲苯，冷却至0℃，用甲醇缓慢处理并搅拌1小时。将得到的沉淀抽吸过滤，用甲苯洗涤并自丙酮再结晶。
收率15g(45％)化合物17，无色晶体将13g(62.5mmol)化合物17与2.98g(31.24mmol)无水MgCl2一起溶于THF。5分钟后，用10分钟加入110ml甲胺溶液(2M的THF)并于室温下，将产生的悬浮液搅拌2小时。将反应混合物用120ml水和63ml1N盐酸处理并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
收率10.5g(98.5％)化合物18，无色油状物。
于氩气氛下，将440mg(2.58mmol)化合物18与1.05g(7.74mmol)4-羟基-乙酰苯一起加热18小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用2N氢氧化钠溶液洗涤三次，用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物经层析纯化(10g硅胶，洗脱液乙酸乙酯/n-庚烷＝4∶6-7∶3)。用石油醚/二乙醚结晶混合部分，分离得到进一步的产物。
收率344mg(49％)化合物19，无色固体将1mg(0.37mmol)化合物19与59mg(0.37mmol)O-苄基-羟基胺一起悬浮于2ml乙醇，并用一滴浓硫酸处理。于回流下，将产生的澄清溶液加热16小时，然后蒸发至干。用水处理淡黄色残留物，用1N氢氧化钠溶液使其变为碱性(pH＝8-9)，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
收率151mg(99％)化合物20，淡黄色油状物于室温和5巴、阮内镍存在下，将3.46g(9.22mmol)化合物20在甲醇制氨溶液中氢化。反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗涤并蒸发滤液。残留物经层析纯化(120g硅胶，洗脱液CH2Cl2/甲醇/NH3＝94∶6∶0.1)。
收率2.29g(91％)化合物21，淡黄色固体在亚甲基部分取代的亚甲基脲衍生物的合成方法A 将0.16g异氰酸酯和0.16mmol苄基胺在二氯甲烷中稀释并于室温搅拌过夜。根据各自的反应过程，反应混合物的处理是根据下面给出的一个变通方法进行的变通方法A得到的沉淀抽吸过滤，用少量二氯甲烷洗涤并于40℃真空干燥。
变通方法B蒸发反应混合物并将油状残留物溶于乙腈∶水＝2∶1，冰冻并冷冻干燥过夜。
变通方法C蒸发反应混合物至干并于40℃真空干燥残留物。
方法Ba)三氯乙酰苯胺的合成 将1g取代的苯胺和1.3当量吡啶溶于二氯甲烷，冷却至0℃，缓慢加入1.1当量三氯乙酰氯。加入完成后，反应混合物温热至室温，并继续搅拌1小时。然后顺次用1M盐酸和水萃取反应混合物，有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
R1＝2-OMe，5-CF3；无色固体，收率93％R1＝3-CF3、4-Br；无色固体，收率100％R1＝3-OCF3；黄色固体，收率82％b)终产物的合成 将0.15mmol取代的三氯乙酰苯胺和0.15mmol苄基胺5溶于DMSO，加入0.15mmol的DBU并将混合物加热至80℃2.5-34小时。根据各自的反应过程，反应混合物的处理是根据下面给出的一个变通方法进行的变通方法A冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释并顺次用1N盐酸和水洗涤2次，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物用少量水吸收，得到的沉淀抽吸过滤，用二乙醚洗涤并于40℃真空干燥。
变通方法B冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释，顺次用1N盐酸和水萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物经层析纯化(5g硅胶，洗脱液乙酸乙酯/n-庚烷＝4∶6-6∶4，溶于乙腈∶水＝2∶1，冰冻并冷冻干燥过夜。
HPLC方法
梯度5.5分钟；流速2.75ml/min，自90∶10至0∶100 H2O/ACN水+TFA(0.01％体积)；乙腈+TFA(0.01％体积)柱Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6波长220nm，Rt＝保留时间。
aHPLC方法梯度9分钟；流速1.5ml/min，自80∶20至0∶100 H2O/ACN水+TFA(0.01％体积)；乙腈+TFA(0.01％体积)柱Lichrospher RP-select-B(5μm/125mm)波长220nm；Rt＝保留时间。
上文所述化合物(1)-(224)优选根据文中所述步骤或它们的类似方法制备。
上文所述化合物(225)-(449)优选根据文中所述步骤、特别是根据制备在亚甲基部分取代的亚甲基脲衍生物的方法或它们的类似方法制备。
上文所述化合物(450)-(672)优选根据文中所述步骤、特别是根据制备在亚甲基部分取代的亚甲基脲衍生物的方法或它们的类似方法制备。
实施例A注射小瓶将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠的3升双蒸水溶液的pH用2N盐酸调节到6.5，除菌过滤，分装在注射小瓶中，在无菌条件下冻干并无菌密封。每个注射小瓶中含有5mg活性化合物。
实施例B栓剂将20g式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化混合，注入模中并使其冷却。每粒栓剂有20mg活性化合物。
实施例C溶液剂制备1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml双蒸水溶液。调节pH到6.8，加到1升并通过放射灭菌。该溶液以滴眼剂的形式来使用。
实施例D油膏将500mg式I活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片，每片含有10mg活性化合物。
实施例F包衣片类似于实施例E，压片，然后以常规方法使用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣。
实施例G胶囊将2kg式I活性化合物以常规方法分装在硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H安瓿无菌过滤1kg式I活性化合物的60升双蒸水溶液，分装在安瓿中，无菌条件下冻干并无菌密封。每个安瓿含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的亚甲基脲衍生物及其药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物A-D-B (I)其中D为二价亚甲基脲部分或它们的衍生物，A为至多40个碳原子的式-L-(M-L′)α的未取代的或取代的部分，其中L为5、6或7元环状结构，优选选自与D直接连接的芳基、杂芳基、亚芳基和亚杂芳基，L′包含任选取代的至少5元的环状部分，优选选自芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基和杂环基，M为键或含有至少一个原子的桥连基，α为1-4的整数；并且L和L′的各环状结构包含0-4个氮、氧和硫原子，其中L′优选被至少一个选自-SOβRx、-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，B为取代或未取代的至多30个碳原子、优选至多20个碳原子的至多三环的芳基或杂芳基部分，它包含至少一个与含有0-4个氮、氧和硫原子的D直接连接的5-、6-或7-元环状结构，优选5-或6-元环状结构，其中所述与D直接连接的环状结构优选选自芳基、杂芳基和杂环基，Ry为氢或任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤代、至多为全卤代的至多24个碳原子的含碳基团，Rz为氢或任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选被卤素、羟基和任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多30个碳原子的含碳基团；Rx为Rz或NRaRb，其中Ra和Rba)独立地为氢、任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选或被卤素、羟基和任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多30个碳原子的含碳基团；或-OSi(Rf)3，其中Rf为氢或任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选或被卤素、羟基和任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多24个碳原子的含碳基团；或b)Ra和Rb一起形成含有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-7元杂环结构，或被卤素、羟基或任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的5-7元杂环结构；或c)Ra或Rb中的一个为-C(O)-、与L部分结合形成至少5元环状结构的C1-C5二价亚烷基或取代的C1-C5二价亚烷基，其中取代的C1-C5二价亚烷基的取代基选自卤素、羟基和任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基；其中B是取代的，L是取代的或者L′是另外取代的，所述取代基选自至多为全卤代的卤素和Wγ，其中γ为0-3；其中各W独立地选自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、-Q-Ar和任选含有选自N、S和O的杂原子并且是任选被一个或多个取代基取代的至多24个碳原子的含碳部分，所述取代基独立地选自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和至多为全卤代的卤素；各R5独立地选自H或任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子含碳基团；其中Q为-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)β-、-(CH2)β-S-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)-和-N(R5)(CH2)β-，其中β为1-3，并且Hal为卤素；以及Ar为5-或6-元含有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被卤素、至多全卤代的并且任选地被Zδ1取代的芳香结构，其中δ1为0-3并且各Z独立地选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和任选含有选自N、S和O的杂原子并且任选被一个或多个取代基取代的至多24个碳原子的含碳基团，所述取代基选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5。
2.权利要求1的亚甲基脲衍生物，其特征是每个M彼此独立代表键或桥连基，选自(CR5R5)h或(CHR5)h-Q-(CHR5)i，其中Q选自O、S、N-R5、(CHal2)j、(O-CHR5)j、(CHR5-O)j、CR5＝CR5、(O-CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R5)C(＝O)、OC(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)O、CH＝N-NR5、OC(O)NR5、NR5C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR5和NR5SO2，其中R5分别独立选自上文给出的定义，优选氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基，h、i彼此独立为0、1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3，j为1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3。
3.权利要求1或2的亚甲基脲衍生物以及它们药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物，选自式II化合物， 其中Ar1、Ar2彼此独立地选自含有6-14个碳原子的芳烃或含有3-10个碳原子和一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的烯不饱和杂环基或芳香杂环基，R6、R7独立选自R8、R9和R10给出的定义，或R6和R7一起形成包含3-7个碳原子的碳环基团或包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子和2-6个碳原子的杂环基团，所述碳环或杂环基团可以是未取代的或包含1、2或3个取代基，所述取代基选自R8、R9和R10中给出的定义，E、G、M、Q和U互相独立选自碳原子和氮原子，前提是一个或多个E、G、M、Q和U为碳原子且X与碳原子相连，R8、R9和R10独立地选自H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR8CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR8、(CH2)nN(R11)、C(R13)HCOR8、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR8、(CH2)nN(R3)CH2CH2NR12R8、CH＝CHCOOR13、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12独立地选自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet或者在NR11R12中，R11和R12与它们所连接的N-原子一起形成任选含有另外1或2个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元杂环，R13和R14独立地选自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基和烷氧基烷基和饱和的杂环基，Ar3、Ar4彼此独立地为含有5-12个并且优选5-10个碳原子、任选被一个或多个取代基取代的芳烃基，所述取代基选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，Het为任选被一个或多个取代基取代的饱和、不饱和或芳族杂环基，所述取代基选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16独立地选自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6为任选被一个或多个取代基取代的5-或6-元芳香烃，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，k、n和m彼此独立地为0、1、2、3、4或5，X表示键或为(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q选自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i独立地选自0、1、2、3、4、5或6，并且j为1、2、3、4、5或6，Y选自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21独立地选自R13、R14中给出的定义，并且R22独立地选自R11、R12中给出的定义，p、r彼此独立地为0、1、2、3、4或5，q为0、1、2，3或4，优选0、1或2，u为0、1、2或3，优选0、1或2，并且Hal独立地选自F、Cl、Br和I。
4.权利要求1-3中任何一项的亚甲基脲衍生物以及它们药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物，选自化合物式IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、Ilk、IIL、IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIs、IIt、IIu、IIv、IIw和IIx， 其中R6、R7、R8、p、Ar1、Y、X、R9和q如权利要求3所定义，R10为H或如权利要求3所定义。
5.权利要求1、2和3中任何一项的亚甲基脲衍生物以及它们药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物，选自表1化合物(1)-(224)、表2化合物(225)-(449)和/或表3化合物(450)-(672)。
6.权利要求1、2和3中任何一项的亚甲基脲衍生物以及它们药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物，选自化合物(673)-(758)、化合物(759)-(825)和/或化合物(826)-(874)。
7.用作药物的权利要求1-6中任何一项的亚甲基脲衍生物。
8.用作激酶抑制剂的权利要求1-6中任何一项的亚甲基脲衍生物。
9.权利要求8的亚甲基脲衍生物，其特征是所述激酶选自raf-激酶。
10.药用组合物，其特征是它含有一个或多个权利要求1-6中任何一项的化合物。
11.权利要求10的药用组合物，其特征是它含有一个或多个除了权利要求1-6中任何一项的化合物之外的其它化合物，选自生理上可接受的赋形剂、辅助剂、佐剂、载体和药物活性成分。
12.用于生产药用组合物的方法，其特征是将一个或多个权利要求1-6的化合物和一个或多个选自除了权利要求1-6中任何一项的化合物之外下列的化合物载体、赋形剂、辅助剂和药物活性成分，通过机械方法加工为适于应用和/或给予病人的剂量形式的药用组合物。
13.权利要求1-6中任何一项的化合物用作药物的用途。
14.权利要求1-6中任何一项的化合物用于治疗和/或预防紊乱的用途。
15.权利要求1-6中任何一项的化合物用于生产治疗和/或预防紊乱的药用组合物的用途。
16.权利要求14或15的用途，其特征是所述紊乱是由raf-激酶引起、介导和/或传播的。
17.权利要求14、15或16的用途，其特征是所述紊乱选自高度增生和非高度增生紊乱。
18.权利要求14、15、16或17的用途，其特征是所述紊乱为癌症。
19.权利要求14、15、16或17的用途，其特征是紊乱为非癌性的。
20.权利要求14、15、16、17或19的用途，其特征是所述紊乱选自牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、幽门螺杆菌感染、流行性感冒A、良性前列腺增生、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病。
21.权利要求14-18中任何一项的用途，其特征是所述紊乱选自黑素瘤、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头部癌症、颈部癌症、食道癌、妇科癌症、卵巢癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、甲状腺癌、淋巴癌、慢性白血病和急性白血病。
22.权利要求14-19中任何一项的用途，其特征是所述紊乱选自关节炎、再狭窄；纤维化紊乱；系膜细胞增生紊乱、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管综合征、器官移植排斥、肾小球病、新陈代谢紊乱、炎症、实体肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变和神经退行性疾病。
23.权利要求14-17中任何一项的用途，其特征是所述紊乱选自风湿性关节炎、炎症、自体免疫疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肠疾病、纤维症、动脉粥性硬化、再狭窄、血管疾病、心血管疾病、炎症、肾病和血管生成紊乱。
24.权利要求1-6中任何一项的化合物作为raf-激酶抑制剂的用途。
25.权利要求24的用途，其特征是所述raf-激酶选自A-Raf、B-Raf和c-Raf1。
26.用于治疗和/或预防紊乱的方法，其特征是将一个或多个权利要求1-6中任何一项的化合物给予需要此类治疗的患者。
27.权利要求26的方法，其特征是将一个或多个权利要求1-6中任何一项的化合物作为权利要求10或11的药用组合物给药。
28.权利要求27用于治疗和/或预防紊乱的方法，其特征是所述紊乱如权利要求16-23中任何一项所定义。
29.权利要求28的治疗方法，其特征是所述紊乱为由raf-激酶介导的癌细胞生长。
30.生成式II化合物的方法，其特征是a)将式III化合物 其中FG为官能基团，选自-N＝C＝Y和-NH-(C＝Y)-LG，其中Y如权利要求3定义，LG为离去基团，b)与式IV化合物反应， 其中，L2、L3独立为H或金属离子，且R6、R7、E、G、M、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如权利要求3定义，并且任选c)分离和/或用酸处理通过所述反应得到的式II化合物，得到它的盐。
31.式III化合物， 其中FG为官能基团，选自-N＝C＝Y和-NH-(C＝Y)-LG，其中Y如权利要求3定义，LG为离去基团，
32.式IV化合物， 其中，L2、L3独立为H或金属离子，且R6、R7、E、G、M、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如权利要求3定义。
全文摘要
本发明涉及式(I)的亚甲基脲衍生物、式(I)化合物作为raf－激酶抑制剂的用途、式(I)化合物用于制备药物组合物的用途和治疗疾病的方法，所述方法包括将所述药物组合物给予患者。
文档编号C07D213/81GK1705645SQ200380101925
公开日2005年12月7日 申请日期2003年10月8日 优先权日2002年10月24日
发明者H-P布赫施塔勒, M·韦森尔, O·沙特, C·阿门特, F·岑克, C·西伦贝格, M·格雷尔, D·芬森格 申请人:默克专利有限公司