专利名称：含κ－2角叉胶的均质热可逆凝胶膜输送系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含均质热可逆凝胶膜的输送系统，其中所述凝胶膜包含(i)成膜量的κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中的至少任选一种，(ii)活性物质。本发明还涉及所述输送系统的制备方法。
背景技术：
近年来，输送系统越来越多地用在爽口条和洁净条中，用来投放口腔护理活性成分等。本发明总体上涉及包含凝胶膜的输送系统，它可用来容纳和输送各种各样的活性物质。
例如，WO 02/43657公开无支链淀粉的食用膜组合物的用途，所述组合物包含至少一种成膜剂、至少一种增量填充剂、至少一种增塑剂。这些膜可含有多种物质如药物，并可用于许多口腔护理应用，如口腔清新条。成膜剂被广泛地描述为任何一种下列物质纤维素醚(指包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；羧甲基纤维素和其衍生物)；改性淀粉(指包括酸和酶水解的玉米和土豆淀粉)；天然树胶(指包括阿拉伯胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、角叉胶、金合欢树胶(acacia)、刺梧桐胶、印度树胶、黄蓍胶、罗望子胶(tamrind gum)、黄原胶和它们的衍生物)；可食用的聚合物(指包括微晶纤维素、纤维素醚、黄原胶和它们的衍生物)；水胶体粉(指包括瓜耳胶、刺槐豆、微晶纤维素、刺云实(tara)和它们的衍生物)；海藻提取物(指包括藻酸盐、角叉胶和它们的衍生物)；和陆生植物提取物(指包括魔芋(konjac)、果胶、阿拉伯半乳聚糖(arabinoglactan)和它们的衍生物)。没有述及与用角叉胶制造凝胶膜相关的任何问题和如何解决这些问题，角叉胶有各种类型，组成和性质，或用途，特别是κ-2角叉胶。
WO 00/18365公开用于向口腔递送口腔脱臭剂、杀菌剂和唾液分泌刺激剂的快速口腔溶解消耗的膜。用来制造此发明膜的成膜剂据说选自普鲁兰多糖(pullulan)、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜耳胶、金合欢树胶、阿拉伯胶(Arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直链淀粉、高级直链淀粉、羟丙基化高级直链淀粉、糊精、果胶、壳多糖、壳聚糖、左聚糖、爱兰生(elsinan)、胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白离析物、酪蛋白以及它们的混合物。据说这些膜克服了在用于口腔护理的某些膜中保持精油相互作用和相对高的油含量的问题。但是，没有述及角叉胶，特别是使用κ-2角叉胶。
发明概述在第一种实施方式中，本发明涉及包含均质热可逆凝胶膜的输送系统，其中凝胶膜包含(i)成膜量的κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中的至少任选一种；(ii)活性物质。
在第二种实施方式中，本发明涉及制备上述均质凝胶膜输送系统的方法，所述方法包括如下步骤(i)在提供足够剪切力、温度和保留时间的设备中对κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中至少任选一种进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气，形成均质熔融组合物，其中温度等于或高于组合物的溶解温度；(ii)在形成熔融组合物之前或之后加入有效量的活性物质；(iii)冷却含活性物质的熔融组合物至等于或低于其胶凝温度，形成含活性物质的凝胶膜。
附图简述
图1是流体混合设备部分剖开的侧视主面图，所述设备用来使可用于本发明方法的第一和第二流体与蒸气混合。
发明详述角叉胶是在红色海藻中存在的一种商业重要的半乳聚糖多糖。所有角叉胶都含有通过交替的α1→3和β1→4配糖键连接的重复半乳糖单元，并能用硫酸处理到各种程度。角叉胶类型部分可根据其硫酸化程度和位置，以及得到角叉胶的海藻来区分。例如，ι角叉胶具有D-半乳糖-4-硫酸酯-3，6-脱水-D-半乳糖-2-硫酸酯重复单元，条件是硫酸酯含量约为25-34％。ι角叉胶可以从例如Eucheumadenticulatum(也称作“Spinosum”)获得。κ角叉胶具有D-半乳糖-4-硫酸酯-3，6-脱水-D-半乳糖重复单元，可从例如Kappaphycus alvarezii(也称作“Eucheumacottonii”)获得。相反，据R.Falshaw，H.J.Bixler和K.Johndro，κ-2角叉胶工业提取物的结构和性能，食品水胶体15(2001)441-452，和H.Bixler，KJohndro和R Falshaw，κ-2角叉胶工业提取物的结构和性能II，食品水胶体15(2001)619-630报道，κ-2角叉胶是在共聚物主链中含一定量共价键合的κ重复单元(3:6-脱水半乳糖(3:6-AG))和ι重复单元(3:6-脱水半乳糖-2-硫酸酯(3:6-AG-2-S))的共聚物，并能从一些Gigartinaceae藻类获得。前述参考文献指出，与κ和ι角叉胶的简单混合物相比，这样的κ-2角叉胶具有独特的性质。在这些出版物中讨论了论述κ-2角叉胶的其它参考文献。R.Falshaw，H Bixler和KJohndro，工业ι角叉胶的结构和性能III，食品水胶体17(2003)129-139报道了从Gigartina atropurpurea提取的κ-2角叉胶。虽然历史上对κ-2角叉胶的物理性能相当混乱，但是近来的研究如上面所述已经确定κ-2角叉胶是在共聚物主链中含共价键合的κ和ι重复单元的共聚物(以一定的κ和ι部分比值)，明确区别于κ和ι聚合物的物理混合物。
本文中，κ-2角叉胶的3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比为25-50％，ι角叉胶的3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比为80-100％，κ角叉胶的3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比小于κ-2角叉胶。例如，来自Eucheuma cottonii(通常已知用作κ角叉胶的海藻来源)的κ角叉胶的3:6AG2S与3:6AG含量的摩尔比小于约10％；来自Spinosum(通常已知用作ι角叉胶的海藻来源)的ι角叉胶的3:6AG2S与3:6AG含量的摩尔比大于约85％。这意味着κ-2角叉胶包含κ(3:6-AG)重复单元与ι(3:6-AG-2-S)重复单元的比值为1.0至3.0∶1，更好，1.5至3.0∶1(更好依据所需的应用)。κ-2角叉胶中3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比保持在25-50％，而与其改性程度和前体含量(如，μ和ν重复单元)无关。因此，任何满足3:6AG-2S与3:6AG含量的摩尔比为25-50％，与其改性程度无关的的κ-2角叉胶都在本发明范围之内。
本发明使用的κ-2角叉胶包含在许多海藻物种中，或从海藻中提纯或分离，海藻类别，例如，Gigartinaceae藻类如Gigartina radula，Gigartina corymbifera，Gigartina skottsbergii，Iridaea cordata，Sarcothalia crispata和Mazzaellalaminarioides。本发明中使用的κ-2角叉胶的海藻来源是能产生具有上述3:6AG-2S与3:6AG的摩尔含量κ-2角叉胶的任何海藻。本发明中使用的κ-2角叉胶可以在上述天然海藻中天然存在，或从上述海藻改性，以提高从其前体(如，在碱处理中从其前体ν改性的κ-2角叉胶中的3:6AG-2S部分，以及在碱处理中从其前体μ改性的κ-2角叉胶中的3:6AG部分)得到的κ-2角叉胶的3:6AG-2S和3:6AG部分的量。回收和改性方法为本领域熟知，包括列举的出版物(Falshaw，Bixler和Johndro)。例如，κ-2角叉胶可以在从某些Gigartinacean藻类回收期间，由于在升温下碱处理结果而发生改性。回收方法包括从原料任选地完全或部分滤除不溶物，或使用未过滤的原料。当κ-2角叉胶中的ν和μ前体被分别改性为3:6AG-2S和3:6AG时，这样的改性可以完全(即，κ-2角叉胶中100％的ν和μ前体被分别改性为3:6AG-2S和3:6AG部分)，或不够完全(即，κ-2角叉胶中小于100％的ν和μ前体被分别改性为3:6AG-2S和3:6AG部分)。应理解，在从上述海藻回收κ-2角叉胶的过程中，可能存在少量或痕量的其它角叉胶(如，λ角叉胶)，本发明中，这些角叉胶可以与κ-2角叉胶一起使用。
本发明一个令人惊奇的方面是，与κ角叉胶、ι角叉胶、以及含同样量的3:6-AG-2-S的κ角叉胶和ι角叉胶的简单干混物相比，κ-2角叉胶具有的功能。即，ι和κ角叉胶是胶凝角叉胶。不同的是，已知κ-2角叉胶胶凝很弱。结果，一直期望这样的弱胶凝角叉胶能形成弱凝胶膜。但是，令申请人惊奇的是，发现κ-2角叉胶形成令人惊奇的强凝胶膜。
不受理论的束缚，一般认为κ角叉胶的水凝胶强度随3:6-AG-2-S含量增加而明显下降(如，1％水溶液中从1,500g降至300g)，这是因为这些另外的酯硫酸酯螺旋聚集的结构干扰以及这样聚集的螺旋之间的氢键。对应κ-2(25-50％，更好，25-40％3:6-AG-2-S，对具体应用)仍然是这种趋势，水凝胶低至150g，并且很可能是因为其结构的可变性。然而，ι角叉胶(如，80-100％3:6-AG-2-S)的结构更有序，从而使该水凝胶的三维结构更一致，形成更强的水凝胶，如其断裂强度大于300g所示。虽然不受理论的束缚，但是认为κ和ι角叉胶的简单物理混合物对凝胶强度稍有相反作用，很可能是由于在冷却时不同温度下形成的理想凝胶结构的相互影响。κ和ι角叉胶基水凝胶的干混物理混合物的总凝胶强度值在水凝胶强度上仍比κ-2角叉胶高得多。通过分开水合和增溶κ和ι角叉胶，并且同时在高于其胶凝温度下保持其溶液，均匀混合这些溶液并浇铸，或使混合物冷却来引起胶凝，也能达到这种相反作用。这凝胶强度的下降(结构弱化)由于提取物粘度下降(较短分子)和二价加成而进一步加剧。因此，根据传统的凝胶强度和质地测试，不期望κ-2角叉胶能适合凝胶膜应用。然而，如本发明人发现的，当使用κ-2制备凝胶膜时，证明有令人惊奇的膜强度和机械完整性，大大超出根据对水凝胶的传统(现有技术)分子结构的期望值。还证明完全与传统薄膜成分如淀粉、保湿剂等相容。可以认为κ-2角叉胶在这样的凝胶膜和薄膜组合物中的无规共聚凝胶结构是理想的从胶凝一开始就提供了完全的结构稳定性，不需要或不会随时间或在膜干燥过程中进行改变。在κ-2角叉胶胶凝时保持这种结构，而κ角叉胶不同，其结构持续硬化，ι角叉胶弹性太高，不能紧密，并且κ/ι的物理混合物(与κ-2共聚物相反)显示结构的干扰。κ-2角叉胶这种令人惊奇的膜强度还使得能够控制角叉胶的分子量，以更好平衡机械加工工艺粘度和所需的膜强度，这种方法导致能够在低水分含量下对浇铸膜进行操作，同时保持其它主要的膜性能。
本发明中使用成膜量的κ-2角叉胶(如，使凝胶膜增加膜强度的量)，区别于痕量κ-2角叉胶，痕量κ-2角叉胶不能使薄膜增加膜性能。因此，例如，本发明含有下面讨论的第二成膜剂的凝胶膜中，κ-2角叉胶的成膜量是使整个薄膜增加膜强度的量。这样的成膜量根据所需的特性，一般至少为干凝胶膜重量的0.5％，较好0.5-90％，更好0.5-50％，还更好为0.5-25％，最好为1.5-25％。
这里所用“均质膜”是指这样的膜，用肉眼观察时，膜是均匀的，不含块状物、裂隙、应该溶解而未溶解的颗粒，不存在不溶颗粒分布不均匀等缺陷。“鱼眼”(液体和固体混合状态)或“凝胶球”(非均匀凝胶结构)不符合这里所用“均质”的定义。
本发明的凝胶膜是均质热可逆凝胶膜。它们可以浇铸并在各种应用中用作浇铸膜。
这里所用“热可逆膜”是指这样的膜，它具有熔化温度。这里所用熔化温度是指凝胶膜软化或流动时的温度或温度范围。
这里所用词组“凝胶膜”是指由有结构的κ-2角叉胶形成的薄膜或三维网。形成凝胶组合物的特征在于胶凝温度，熔融物质的凝胶组合物必须冷却到此温度以下才能形成自支撑结构。任选地，熔融物质可热浇铸，然后冷却，并干燥进一步浓缩固体(有控制地除去水分)，直到由凝胶组合物形成凝胶膜。热可逆凝胶膜的熔化温度高于其胶凝温度。
本发明的凝胶膜包含一种活性物质。能包含在凝胶膜中的活性物质的例子是口腔护理剂、呼吸清新剂、杀菌剂、冷却剂、药剂、营养剂、唾液分泌刺激剂、维生素、矿物质、着色剂、化妆品成分、农用活性物、甜味剂、调味剂、芳香剂或食品中的至少一种。调味剂例子包括糖、玉米糖浆、果糖、蔗糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)、三氯半乳蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇等，而不管是否存在其它组分，如增塑剂、填充剂、第二成膜剂等。本发明输送系统的一种实施方式，在高固体含量体系中，包含κ-2角叉胶、调味剂和水，例如固体含量超过50％，60％，65％，75％，80％，85％，90％。
本发明的凝胶膜宜含有可溶解的胶凝阳离子，促进形成角叉胶结构；即形成凝胶。这样有益的阳离子包括钾、钠和铵。这些阳离子存在于κ-2角叉胶中，或可从其它有机或无机来源在该方法的任何时间加入，同时保持熔融物高于其胶凝温度。这些有益的阳离子在凝胶膜(包括水)中的量小于κ-2角叉胶干重量的20％。该量可根据体系中的组分、所需的熔化温度和密封温度，以及加工条件和设备选择来变化。
其它可溶性阳离子，如钙、镁、铝和铬对稳定性有不利影响，应当使其含量保持最低，如低于凝胶膜(包括水)中κ-2角叉胶干重的10％，低于5％，低于1％。可加入足量的螯合剂，使上述阳离子溶解最小(并参与活性)，只要胶凝体系不会受到螯合剂和形成的化合物的不利影响即可。
κ-2角叉胶的分子量，根据应用，一般大于100,000道尔顿，较好为100,000-1,000,000，更好为100,000-450,000，最好是100,000-350,000。
本发明某些应用中，需要降低κ-2角叉胶的胶凝温度。具有平均到高的分子量的κ-2角叉胶胶凝体系的胶凝温度，在钾/钙和钠形式时至少分别为59℃和35℃。因此，用钠阳离子替代钾阳离子是降低κ-2角叉胶胶凝温度的一种方式。一般认为，胶凝温度与κ-2角叉胶的分子量无关。然而，令人惊奇的是，本申请人还发现，在含有至少50％固体的高固体体系，使用降低分子量的κ-2角叉胶(如，在以溶液总重量为基准含1.5％减小分子量的角叉胶的0.10摩尔氯化钠溶液中测定时，75℃时粘度为19cp或更小，更好小于10cp；这种粘度测试采用Brookfield LVF(Brookfield Engineering Laboratories，Inc)粘度计，采用#1锭子，转速为60rpm，转6周后测定粘度)能进一步降低κ-2角叉胶的胶凝温度，例如，在钠形式中从35℃下降到25℃，在钾/钙形式中从59℃下降到57℃。降低产生κ-2角叉胶结构的胶凝温度对本发明的凝胶膜加工具有有益效果，例如通过减少制造过程中使用的热量并使干膜上的残余应力最小。
本发明的介质热可逆凝胶膜可任选包含增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中的至少一种。加入凝胶膜中的组分及其加入量可根据κ-2角叉胶凝胶膜输送系统的所需用途而变化。
这种增塑剂的例子包括多元醇，如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、聚葡萄糖、果糖、增溶油和聚亚烷基二醇，如丙二醇和聚乙二醇。增塑剂量可根据对凝胶膜输送系统所需的用途和弹性来改变。例如，根据对凝胶膜输送系统所需弹性，这种增塑剂的用量一般占干膜中包括水在内的所有组分的至少10重量％，宜为至少20重量％，更宜为至少30重量％。所述输送系统可以不含任何增塑剂。
可用于本发明的第二成膜剂的例子包括水胶体、烷基纤维素醚或改性烷基纤维素醚中的至少一种。水胶体的例子包括以下物质中的至少一种κ角叉胶；ι角叉胶；分子量降低的κ和ι角叉胶(在以溶液总重量为基准含1.5％减小分子量的角叉胶的0.10摩尔氯化钠溶液中测定时，75℃时粘度为19cps或更小，更好小于10cps；这种粘度测试采用Brookfield LVF(Brookfield EngineeringLaboratories，Inc)粘度计，采用#1锭子，转速为60rpm，转6周后测定粘度)，和其未完全改性的形式；藻酸盐，包括藻酸钾、藻酸钠、藻酸铵和藻酸丙二醇酯；低粘度多聚甘露糖胶(polymannan gum)(如，以1重量％水溶液，在25℃测定粘度一般小于1000mPs)如低粘度瓜耳胶；普鲁兰多糖，吉兰糖胶(gellan)(包括高酰基和低酰基吉兰糖胶)；右旋糖酐；果胶以及它们的组合。可用于本发明的烷基纤维素醚的一个例子是羟乙基纤维素。可用于本发明的改性烷基纤维素醚的例子包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。κ-2角叉胶可以是凝胶膜中唯一的成膜剂。当本发明的凝胶膜含有第二成膜剂时，κ-2角叉胶量可以是干凝胶膜中成膜剂总重量的至少10％，至少40％，至少60％，或至少80％。
干膜是有控制地去除浇铸膜中的水后留下的膜。进行处理的各种组分，如κ-2角叉胶和任选淀粉、多元醇、水组合后，在本发明所述可选处理条件下分散、水合、增溶和任选脱气。所得均匀物质以所需固体含量(形成目标终产物所需)浇铸或成形。浇铸体系通过重力或受控作用力成形，然后要么立即进一步加工(如制成软胶囊)，或者用各种方法进一步加工浇铸物，有控制地均匀除水，直至达到所需含水量。有控制地从浇铸体系中除水可进一步使均质膜组分硬化/对齐，形成更致密的结构，这可进一步增强膜的特性。所除去的水限于未结合在各种水胶体和糖类组分的分子表面上的水分。如果最初浇铸膜经去水/脱水工艺中所采用的各种干燥方法处理后重量不再减轻，则表明形成了干燥膜。含水量降低到恒量后，也使膜以及任选的其内含物(如包埋、被覆或夹在其中等)具有稳定性，因为该过程同时降低了水的活性。
填充剂的例子包括非胶体(植物来源)的纤维素、微晶(植物来源)纤维素、微晶淀粉、改性和未改性淀粉、淀粉衍生物和分开的部分、菊粉、淀粉水解产物(hydrozylate)、糖、玉米糖浆和聚葡萄糖。在本说明书和权利要求中所用术语“改性淀粉”包括这样一些淀粉，如羟丙基化淀粉、酸稀释淀粉等。可用于本发明的改性淀粉的例子包括Pure CoteTMB760、B790、B793、B795、M250和M180，Pure-DentTMB890和Pure-SetTMB965(全部购自Grain ProcessingCorporation，Muscatine，Iowa)，以及C AraTexTM75701(购自Cerestar，Inc.)。淀粉水解产物(hydrozylate)的例子包括麦芽糖糊精，亦称糊精。未改性淀粉，如马铃薯淀粉，当与本发明范围内的水胶体组合使用时，也可增加膜强度。一般，改性淀粉是对淀粉进行化学处理得到的产品，例如酸处理淀粉、酶处理淀粉、氧化淀粉、交联淀粉和其它淀粉衍生物。改性淀粉宜为这样的衍生物，即侧链用亲水或憎水基团进行改性，从而形成侧链之间存在强相互作用的更为复杂的结构。
本发明中填充剂的用量通常占干膜重量的0-20重量％，但若需要，根据输送系统的用途，也可用更多的量，例如至少为干膜的20重量％，更宜为至少30重量％。
注意，淀粉、淀粉衍生物和淀粉水解产物可以具有多重功能。也就是说，除了用作填充剂外，它们也可用作第二成膜剂。如果像这样用作填充剂和第二成膜剂，根据其用途，它们的用量通常占干凝胶膜重量的至少10重量％，宜为至少20重量％。
可任选用于本发明的pH调节剂的例子包括碱如氢氧化物、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐，它们的混合物和其盐(如柠檬酸钠)。pH调节剂可以选择作为加入的有益阳离子源，如钾或钠。对于某些组合物，pH调节剂可用来提高凝胶膜的稳定性。pH调节剂的用量占通常为0-4％，更宜为0-2％。
研究发现，本发明干凝胶膜(例如含80％或以上的固体)的断裂力为(例如)至少250g，至少1000g，至少2500g，至少4000g，至少5000g，至少6000g，可用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig测定。用同样的方法测定，发现低固体时，凝胶膜的断裂力至少为50g，至少100g，至少200g。
研究发现，本发明膜的固体含量占凝胶膜中所有组分的至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％。可以理解，干凝胶膜中仍有多达15％，10％，5％的水强结合在固体上。
本发明膜可以包含非热可逆性树胶。但是，为了不对本发明凝胶膜的均质性和热可逆性造成不利影响，这种非热可逆性树胶的含量应当少于κ-2角叉胶重量的50重量％，宜少于40重量％，更宜少于30重量％。这种非热可逆性树胶的例子包括交联的树胶，如钙固化(例如交联的)果胶和/或藻酸盐。若不存在二价阳离子，钙活性藻酸盐和果胶，以及它们精炼程度稍差的形式可考虑作为热可逆树胶。其它非热可逆树胶如黄蓍胶提供给κ-2角叉胶热可逆性，是通过在其结构中吸收水，从而使κ-2角叉胶形成更致密的三维结构，当其增溶在少量水中，提供了和没有第二成膜剂时增加κ-2角叉胶量同样的效果。另外的成膜剂，如多聚甘露糖可通过在活化和浇铸过程中它们本身或与其它组分协同形成连续的网。
本发明的κ-2角叉胶凝胶膜通常用这样的方法制备，该方法采用能提供足够高的剪切力、温度(高于胶凝温度)和足够长的停留时间的设备，以得到均质熔融组合物，冷却后形成凝胶。这种设备包括但不限于Ross混合器、Stephan处理机、普通高压喷气蒸煮锅、挤出机和图1所示流体混合设备。Ross混合器、Stephan处理机、挤出机和普通高压喷气蒸煮锅很容易购得。在冷却之前，可将熔融物送入泵、混合器或挥发室中的至少一个。可完成这些功能中任何一个的设备的例子是挤出机。可将挤出熔融物送入成膜或成形设备(例如展涂箱)，以有助于均匀浇铸连续膜，或者通过模具使挤出熔融物，由熔融物输送设备直接形成膜或成形挤出物。必须注意，在受限流动/凝胶结构开始形成之前，要保持熔融物的状态。可采用绝热和预热(用以维持合适的温度)转移软管，确保熔融物能够流动，直到所需的凝胶膜成形开始。可以用其它处理方法(如预热出料/活塞状头(plunger-like head)，像在Ross处理系统中所看到的那样)迫使(通过压力)熔融物通过上面提到的转移软管。其它绝热措施也可帮助维持熔融物的温度，如移走混合设备后立即在熔融物表面盖上特氟隆片。注意，作为本发明另一个方面，熔融物不必在步骤(i)达到完全均质。即，当使用另外设备如混合器、泵和/或排气室时，可以在将熔融组合物送入混合器，泵或排气室中至少一个之前或之后，使熔融物达到均质，只要熔融物在胶凝前达到均质即可。
步骤(i)中设备的例子包括但不限于Ross混合器、挤出机、Stephan处理机、喷气蒸煮锅、挤出机或如图1所示的流体混合设备。Stephan处理机、Ross混合器、挤出机都容易购得。
这里所用“流体混合设备”是指图1中的设备。图1所示为流体混合设备10。流体混合设备10用来混合蒸气2与第一流体或浆液4和第二流体或浆液6，产生熔融物或混合浆料8。
流体混合设备10包含第一室20，室中配有让蒸气2进入室20的第一进口22，使蒸气2离开室20的喷嘴端部24，安置在喷嘴端部24上的喷嘴阀门或阀杆26。传动机构30与第一室20相连，用以控制第一流体2在喷嘴端部24的出口速率或出口压力。传动机构30可以是Fisher Controls U.S.A.生产的类型。
流体混合设备10还包含第二混合室40，它在第一室20的喷嘴端部24与第一室20相连。第二室40包含让第一流体4进入第二室40的第二进口42和让第二流体6进入第二室40的第三进口44。进口42和44位于第一进口22的下游。如图1所示，第二进口42和第三进口44位于同一平面内，在径向上彼此相隔，最好是对于混合设备10的中心轴Y正好相反(即相差180°)。第二室40构成了总体圆柱形的混合室52，它又构成沿混合室52轴向长度延伸的流动通道，从混合室52的进口端54开始，到室52的出口端56为止。传动机构30可使进口端54上的喷嘴阀门26在密封位置和开启位置之间移动，以控制蒸气2进入混合室52的流动速率。
第一室20的喷嘴端24将蒸气2导入混合室52的进口端54。第二进口42和第三进口44在径向分别将第一流体4和第二流体6导入混合室52。蒸气2、第一流体4和第二流体6在混合室52中混合，形成熔融物或混合物8，然后从混合室52出来。接下来，熔融物8可形成成形制品或形成膜，例如将混合物8浇铸到冷却鼓上，或者让混合物8通过挤出机。
流体混合设备10适合制备用于成膜的混合物，特别是用来制备可食条或输送系统的可食膜。一般将不相容的膜组分放在不同的流体进气中，在流体混合设备的混合室52内，这些不相容的组分首先在蒸气喷射界面上汇合。虽然图1示出了蒸气、第一和第二流体的三个进口，但也可以再提供一个或多个进口，供一个或多个其它流体使用。流体混合设备10的室20、40和其它部件宜由高级不锈钢制造。
也可用凝胶膜改变输送系统的溶解性质。例如，本发明的凝胶膜可以形成输送系统，该输送系统在口中迅速溶解或在口中不易溶解以供活性物质随时间缓释之用。该输送系统一旦摄入，具有立即释放、肠道释放或延缓释放的能力。“立即释放”、“延缓释放”和“肠道释放”的定义可在美国药典中找到，在此引为参考。
下面通过实施例更详细地描述本发明，但应当理解，本发明不受限于这些实施例。除非另有说明，所有的份、百分数、比例等都就重量而言。
实施例除非另有说明，下面的步骤是用来制备和测定实施例1-4中的材料和膜的。Stephan UMC5处理机是实验室用混合设备，可对将在实验室中浇铸成膜的制剂进行适当的高剪切混合、加热和脱气。Stephan UMC5处理机的合适批量处理规模是1500g。
这样制备淀粉的水分散体将任何所需的盐/缓冲剂和pH调节剂溶解在去离子水中，加入淀粉和/或麦芽糖糊精(M100)，混合，直到它们溶解/分散。PureCoteB760和B790淀粉可购自Grain Processing Corporation，Muscantine，Iowa。
在Stephan UMC5处理机中制备水胶体混合物预混合增塑剂直至均匀，分批加入预混合干燥水胶体，每次加入后以200rpm的速度搅拌约30秒。用Sorbitol Special和甘油作增塑剂。Sorbitol Special是山梨糖醇与山梨糖醇酐(Sorbitol anhydride)的水溶液，固体含量为76％，由SPI Poiyols，Inc.(New Castle，DE)提供。
在非水水胶体混合物中加入淀粉分散体，以300rpm的速度搅拌5分钟。机械搅拌速度增加到2100rpm，在搅拌下将混合物加热到85-95℃。当达到目标温度后，搅拌混合物30分钟，然后在搅拌下将样品保持在真空下(50-60巴)45分钟。
在真空和目标温度下的保持时间结束后，将样品倒入经过预热的广口1夸脱玻璃罐中。记录温度和pH。用Brookfield LVF粘度计测定热样品的粘度。
取出小部分样品，一般冷藏过夜，然后用Atago E系列手持式折射仪(Gardco，Pompano Beach，FL)测定凝胶/熔体性质和固体含量。将一小块经过冷藏的凝胶放在丝线支架上，支架固定在试管中，使凝胶块接触不到试管壁，由此测定凝胶的熔化温度。用铝箔覆盖试管，铝箔上开一小孔，以便用数字温度探头测定凝胶的温度。将试管浸没在加热槽中，使凝胶块处在大约100℃的热水浴表面以下。对于熔化温度高于90℃的样品，采用硅油浴。当凝胶样品看上去变湿、变软并能够搅动时，记录熔化温度(记下温度范围)。样品一旦熔化，将试管转移到装有冷自来水(15℃)的第二个烧杯中。在样品冷却的过程中，用温度探头测定温度，并检查样品表面，确定样品是否开始胶凝。胶凝温度是样品在冷却的过程中无法再流动，不能将用探头戳出的凹痕填上时的温度。
接下来，用设定带有3mm宽间隙的刮板将热样品浇铸到177mm×177mm×5mm金属板上，金属板上预先喷有PAM(卵磷脂)，以方便取下膜材料。盖上涂有凝胶的金属板，以防浇铸膜中的水分散失。浇铸膜一般要冷藏(低于8℃)至少半小时，然后将膜取下进行测试。成膜的过程中不需要冷藏。在40℃强制鼓风烘箱中干燥涂层板，制备干燥膜条。膜在40℃干燥2小时，得到中值固体含量约为60％，而膜在40℃干燥过夜，则得到80％或以上的固体含量。除非另有说明，在室温下(约20℃)测定样品性质。干膜的固体百分数通过配制固体含量的浇铸膜与干膜的重量差来确定。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film TestRig测定浇铸膜条和干膜条的断裂力(BF)。
除非另有说明，Maitrin M100购自Grain Processing Corporation，PureCote B760购自Grain Processing Corporation，Sorbitol Special购自SPIPolyols，甘油购自VWR(EP/USP级)。
实施例1如下面所示，Cgn A作为杉藻(Gigartina skottsbergii)(主要的单倍体(配子体)植物)碱处理后的澄清提取物，并通过用醇沉淀获得。还存在少量(总量小于5％)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ和θ-角叉胶。
Cgn B是通过下面方法获得，将Cgn A溶解在水中，并通过醇沉淀回收后干燥。通过溶解的角叉胶与氧化剂反应，获得不同分子量的样品，为Cgn C-F。在氧化步骤之后，但在醇沉淀之前，在样品Cgn C-E中加入氢氧化钠，以控制最终产物的pH。κ-2角叉胶性能列于表1。使用Brookfield LVF粘度计，采用合适速度和锭子，在75℃测定有1.5重量％固体的水溶液的粘度。使用TXTMTexture分析仪，测定使用2重量％样品Cgn A-F但没有加入阳离子制备的2％水凝胶(#1)，加入0.2重量％KCl(#2)的和加入0.2％KCl和0.2％CaCl2(#3)的2％水凝胶性能。在25℃测试凝胶，记录断裂力(克)和穿透(cm)。
下面Cgn A-F是可用于本发明的κ-2角叉胶的例子。
表1κ-2角叉胶A-F的性能
*在75℃，1.5％固体的去离子水溶液中测定粘度下表II中，按照所示配制Cgn D和E并浇铸成膜。制剂和膜性能列于表II。所有制剂都被认为在本发明范围之内，尽管对特定用途某些可以更优于另一种。
表II.κ-2角叉胶制剂和膜性能
上面表中数据表明实施例1-2和实施例1-1中，通过将Cgn D分子量降低到Cgn E(表示为粘度分别为24mPas和14mPas)，并且对膜性能没有明显影响下，控制在加工温度下熔体的粘度(分别为13,700mPas和4000mPas)。
对一定的制剂，浇铸材料随固含量增加其熔化温度升高(实施例1-2、1-3和1-4)，胶凝温度随固体增加而升高，直到胶凝温度接近熔体温度。浇铸之前，胶凝在实施例1-4中表现为浇铸膜的凝胶强度下降以及高熔融状态的粘度(＞50,000mpa)，原因是胶凝温度接近熔体温度。这表明，如果需要更大强度的膜，则在加工期间需要将熔体的温度保持在高于胶凝温度。在低于胶凝温度下搅拌会导致断裂的凝胶结构并降低强度。适用于充分水合的加工设备能均匀混合并方便地将进一步加工的熔体传送到另外的操作中，如成形或浇铸膜。
实施例2κ-2角叉胶作为杉藻和Sarcothalia crispata，主要单倍体(配子体)植物的碱处理后的澄清提取物获得。还存在约10-20％(总)的来自二倍体(四分孢子体)植物的λ-和θ角叉胶。回收该提取物，随后离子交换，提供低二价的κ-2角叉胶。低二价阳离子的κ-2角叉胶(Cgn G-J)的性能示于表III。可以认为Cgn G-J在本表III低二价阳离子κ-2角叉胶性能
使用低二价阳离子含量的κ-2角叉胶样品Cgn G-J的膜组合物及其相应的膜性能列于表IV。下面所有制剂都被认为在本发明范围之内，尽管对特定用途某些可以更优于另一种。
表IV使用低二价阳离子κ-2角叉胶的膜
离子交换κ-2角叉胶(I和J)与多元醇和麦芽糖糊精(作为填充剂)混合提供相对较弱的浇铸凝胶膜，其40％固体时断裂力可忽略。相信这是由于钾阳离子的量不足，需要钾阳离子来更完全促进角叉胶在使其作为初级结构化剂的温度下形成双螺旋(double helix)(即胶凝)。实施例2-1和2-2是具有相对较低熔化温度和胶凝温度的凝胶膜。即使不能被胶凝的可能性最大(由于钾含量较低)，实施例2-1和2-2也分别显示3468和3697的断裂力。实施例2-3证明在Cgn J中对κ-2角叉胶形成的结构加入钾离子的作用，浇铸强度虽然较软，但提供了足以从浇铸板取下膜所需的强度。与实施例2-1相比，确定实施例2-3中由加入钾离子的Cgn J形成的结构提高了熔化温度和胶凝温度。此干膜的断裂力仍和实施例2-1和2-2类似。
实施例2-4证明由改性淀粉(B790)替代麦芽糖糊精(实施例2-3)中的效果。虽然粘度提高，但胶凝温度和熔化温度仍类似于包含麦芽糖糊精的实施例2-3。实施例2-4的浇铸膜强度也与实施例2-3相当。与实施例2-3相比，实施例2-4的干膜强度为两倍以上。这清楚地表明，当淀粉和κ-2角叉胶都与钾阳离子(即，对κ-2角叉胶的胶凝离子)一起存在时淀粉和κ-2角叉胶之间的结构协同作用。可以通过直接加入无机盐、有机盐或它们的组合来提供钾离子，或钾离子可包含在其它组分中。使用含残余加工盐的κ-2角叉胶能促进所需的凝胶形成状况，使凝胶结构和淀粉的协同最大。通过在足够高的温度下浇铸熔融物来形成均匀的κ-2角叉胶/淀粉凝胶结构，以防止预胶凝。
下面列出本发明的另一些制剂。
表Vκ-2角叉胶膜
制备实施例2-5样品，使之具有和实施例1-1样品相等的阳离子含量。两个样品都显示同样的凝胶熔体性能。与实施例2-5中的Cgn H(6cp)相比，实施例1-1中较高分子量的Cgn E(14cps)对凝胶膜提供更多的结构支撑，如干膜的较高断裂力所示。实施例2-7较高的干膜强度表明使用改性淀粉与低分子量的κ-2角叉胶组合，提供整体膜结构并表明κ-2角叉胶与淀粉配位。
实施例3表VI给出包含混有藻酸盐的κ-2角叉胶膜制剂及膜性能。KAHG是一种藻酸钾，具有较高含量的古洛糖醛酸(G)单元。Protanal酯BV4830是一种藻酸丙二醇酯，可从FMC BioPolymer(Philadelphia，PA)获得。
表VIκ-2角叉胶和藻酸盐混合物
实施例3-1中，钾离子由藻酸钾提供。实施例3-2表明，藻酸丙二醇酯提高了κ-2角叉胶的强度并降低加工粘度。
实施例4表VII列出使用κ-2角叉胶与Edicol ULV 50(一种低粘度的瓜耳胶，来自Indian Gum Industries)的混合物制成的膜。
Cgn K是作为杉藻，主要单倍体(配子体)植物的碱处理后的澄清提取物获得κ-2角叉胶。还存在少量(总量小于5％)的来自二倍体(四分孢子体)植物的λ-和θ角叉胶。Cgn K具有低的二价阳离子含量和低的钾阳离子含量，列于表I。
Cgn L是作为杉藻和Sarcothalia crispata，主要单倍体(配子体)植物混合物的碱处理后的澄清提取物获得κ-2角叉胶。还存在约10-20％(总量)的来自二倍体(四分孢子体)植物的λ-和θ角叉胶。Cgn K和L的性能如下。
表VIIκ-2角叉胶性能
表VIII列出使用低粘度瓜耳胶与κ-2角叉胶组合制备的制剂的的组成及膜性能。
表VIII使用瓜耳胶与κ-2角叉胶的制剂和膜
实施例5以下实施例说明用图3所示流体混合设备制备的膜。在这些实施例中，部分A和部分B在室温下从各自储存容器以两股分开的物流4、6泵入两个不同的入口42、44，从这两个入口可将物流注射到流体混合设备10中。两股独立的物流4、6在流体混合设备10的混合区52中的蒸气界面上混合。部分A和部分B的分开溶液容易泵入流体混合设备10并与蒸气2混合。蒸气2以120psi的压力进入混合区。所得熔融物或混合浆料8从流体混合设备10的出口56流出。将混合物8倒到光滑表面上，并刮涂成均质膜9。
为测定混合物8的粘度，从出口56收集约500ml混合物8的样品，倒入罐中。在95℃测定此样品的温度、pH和粘度。用Brookfield LVF粘度计测定粘度。采用合适的速度和轴组合，以便取得读数。将表盘上的读数转换为动态粘度(cP)。
为测定膜强度和固体含量，从出口56收集熔融物8，用间隙设定为3mm的刮板浇铸到不锈钢板上。收集初始膜9或“新鲜膜”。将几份新鲜膜9放入40℃强制空气烘箱中，使新鲜膜9干燥。用Texture Analyzer TA-108S Mini FilmTest Rig测定新鲜膜条和干燥膜条的断裂力。测定新鲜膜的初始重量和干燥膜的最后重量，通过它们的差确定固体百分含量。
为测定胶凝温度，从混合设备10的出口56收集一部分熔融物8，放入试管，试管有一半是空的。将玻璃温度计插入熔融物8。在室温条件下让材料8冷却。每冷却一度，将温度计从材料8中取出。当观察到材料8的表面上有一个小小的临时凹痕，记录此温度。将温度计重新插入材料8，让材料进一步冷却。每冷却一度就将温度计取出，然后再插入，直到材料8上形成永久性凹痕，即凹痕不会再被填满。记录形成永久性凹痕时的温度。所报道的胶凝温度是记录的两个温度之间的范围。
表IX-含κ-2角叉胶的混合物
表X-含κ-2角叉胶和PGA的混合物
表XI-含κ-2角叉胶和LV瓜耳胶的混合物
下面表XII和XIII进一步描述了本实施例中所述组分。
表XII组分说明
表XIII对角叉胶的描述
实施例6κ-2角叉胶(离子交换/钠)输送膜用以下方法制备将麦芽糖糊精MaltrinM100(Grain Processing Corp.，Muscatine，Iowa)和κ-2角叉胶干混合。在1.2升不锈钢烧杯中称量加入去离子水和甘油。在充分搅拌下将干燥预混物加入水中，然后加热到90℃，并在90-95℃范围内保持15分钟，以使树胶充分水合。补充因蒸发而损失的水后，加入输送成分，搅拌2分钟以进行分散。用于实验的输送成分有(1)天然和人造草莓香料(Dragoco，0.1％)，(2)二氧化钛，(3)咖啡因。将热溶液快速倒入容器。将浇铸在培养皿中的溶液冷却到室温，形成膜，然后在45℃强制通风炉中干燥过夜至恒重。将样品冷却，然后冷藏(低于8℃)过夜，再用Atago E系列手持式折射仪(Gardco，Pompano Beach，FL)测定凝胶/熔体性质和固体含量。将一小块经过冷藏的凝胶放在丝线支架上，支架固定在试管中，使凝胶块接触不到试管壁，由此测定凝胶的熔化温度。用铝箔覆盖试管，铝箔上开一小孔，以便用数字温度探头测定凝胶的温度。将试管浸没在加热槽中，使凝胶块处在约100℃的热水浴表面以下。对于熔化温度高于90℃的样品，采用硅油浴。当凝胶样品看上去变湿、变软并能够搅动时，记录熔化温度(记下温度范围)。样品一旦熔化，将试管转移到装有冷自来水(15℃)的第二个烧杯中。在样品冷却的过程中，用温度探头测定温度，并检查样品表面，确定样品是否开始胶凝。胶凝温度是样品在冷却的过程中无法再流动，不能将用探头戳出的凹痕填上时的温度。用Texture Analyzer TA-108S MiniFilm Test Rig测定浇铸膜条和干膜条的断裂力(BF)。断裂力除以穿透性，就可计算出硬度(rigidity)。
表XIVκ-2角叉胶输送系统
如上面所述表明，按照本发明制造的膜可用来制造含各种活性物质的输送系统。
虽然已经结合具体实施方式
详细描述了本发明，但本领域的技术人员不难理解，在不偏离本发明精神和范围的前提下，可以做出各种变化和改进。
权利要求
1.一种包含均质、热可逆凝胶膜的输送系统，其特征在于，所述凝胶膜包含(i)成膜量的κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中的至少任选一种；和(ii)活性物质。
2.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述活性物质是下组中的至少一种口腔护理剂、呼吸清新剂、杀菌剂、冷却剂、药剂、营养剂、唾液分泌刺激剂、化妆成分、农用活性成分、维生素、矿物质、着色剂、甜味剂、调味剂、芳香剂或食物。
3.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述凝胶膜还包含少于凝胶膜中κ-2角叉胶干重20％的量的钾、钠或铵阳离子中的至少一种。
4.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述κ-2角叉胶的含量占凝胶膜干重的至少0.5％。
5.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述κ-2角叉胶的含量占凝胶膜干重的0.5-25％。
6.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述κ-2角叉胶的含量占凝胶膜干重的1.5-25％。
7.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述κ-2角叉胶的含量占凝胶膜中成膜剂总干重的至少10％。
8.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述κ-2角叉胶的含量占凝胶膜中成膜剂总干重的至少20％。
9.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述κ-2角叉胶的含量占凝胶膜中成膜剂总干重的至少50％。
10.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述κ-2角叉胶的含量占凝胶膜中成膜剂总干重的至少80％。
11.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述κ-2角叉胶是凝胶膜中的唯一成膜剂。
12.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述第二成膜剂选自下组淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、纤维素胶、κ角叉胶、ι角叉胶、藻酸盐、藻酸丙二醇酯、多聚甘露糖胶、右旋糖酐、普鲁兰多糖、吉兰糖胶、果胶、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚。
13.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述增塑剂是选自下组中的至少一种甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、果糖、蔗糖和聚亚烷基二醇；所述第二成膜剂是选自下组中的至少一种淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、纤维素胶、κ角叉胶、ι角叉胶、藻酸盐、藻酸丙二醇酯、多聚甘露糖胶、吉兰糖胶、普鲁兰多糖、右旋糖酐、果胶、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚；所述填充剂是选自下组中的至少一种微晶纤维素、糖、玉米糖浆、聚葡萄糖、淀粉、淀粉衍生物、菊粉和淀粉水解产物。
14.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少2500g的断裂力强度。
15.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少4000g的断裂力强度。
16.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少5000g的断裂力强度。
17.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少6000g的断裂力强度。
18.一种制备权利要求1-17中任一项所述的均质凝胶膜输送系统的方法，所述方法包括如下步骤(i)在提供足够剪切力、温度和保留时间的设备中，对所述κ-2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中的至少任选一种进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气，以形成均质熔融组合物，其中所述温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)在形成熔融组合物之前或之后加入有效量的活性物质；和(iii)冷却含所述活性物质的所述熔融组合物至等于或低于其胶凝温度，以形成含所述活性物质的所述凝胶膜。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述活性物质是选自下组中的至少一种口腔护理剂、呼吸清新剂、杀菌剂、冷却剂、药剂、营养剂、唾液分泌刺激剂、维生素、矿物质、化妆成分、农用活性成分、着色剂、甜味剂、调味剂、芳香剂或食物。
20.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少250g的断裂力强度。
21.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少1000g的断裂力强度。
22.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器、Stephan处理机、挤出机、喷气蒸煮器或流体混合设备。
23.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统的固体含量至少为50％，其中当在含1.5％固体物质的0.10摩尔氯化钠溶液中测定时，所述κ-2角叉胶在75℃具有小于10cps的提取物粘度。
24.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统还包含调味剂，且所述输送系统的固体含量至少为50％。
全文摘要
本发明涉及包含均质热可逆凝胶膜的输送系统，其中凝胶膜包含(i)成膜量的κ－2角叉胶，以及增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中的至少任选一种；(ii)活性物质。本发明还涉及所述输送系统的制备方法。
文档编号C07H1/08GK1871016SQ200480015167
公开日2006年11月29日 申请日期2004年4月14日 优先权日2003年4月14日
发明者J·J·莫德里奇斯基, A·D·巴拉德, C·J·休厄尔, W·R·布莱克摩尔, P·J·利雷 申请人:Fmc有限公司