专利名称：氟伐他汀钠多晶型物的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗高胆固醇血症和抗脂血症试剂氟伐他汀，并且更涉及其单钠盐的固态性能。
背景技术：
例如心肌梗塞、中风和外周血管疾病的心血管疾病并发症是美国一半死亡人口的死因。血流中高水平的低密度脂蛋白(LDL)已经与冠状动脉损伤相关，其阻碍血液流动并可能断路和促进血栓形成。Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(1996年第9版)。在患有心血管疾病的患者和虽然没有心血管疾病却患有高胆固醇血症的患者中，降低血浆LDL浓度已经表明能够降低临床事件的风险。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group，1994；Lipid Research Clinics Program，1984a，1984b。
为降低有心血管疾病风险的患者的血流LDL浓度，抑制素药物为当前治疗上最有效的药物。这类药物尤其包括康白丁(compactin)、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐地汀。这些抑制素药物的作用机理已经相当详细地说明。通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)，这些抑制素药物破坏胆固醇和其它甾醇在肝脏中的合成。HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA到甲羟戊酸的转化，这在胆固醇的生物合成中为控制速率的步骤。因此，这种抑制导致肝脏中胆固醇形成速率的降低。-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸是一种抑制素药物。已知其通用名为氟伐他汀并具有以游离酸形式描述的分子式(I)
氟伐他汀氟伐他汀可以商品名Lescol在市场上买到。在含有相当于20和40毫克氟伐他汀的胶囊和含有相当于80毫克氟伐他汀的缓释片剂中，氟伐他汀以单钠盐提供。氟伐他汀及其单钠盐公开在US 4,739,073中。在US 4,739,073的实施例6(a)中，(±)氟伐他汀的甲酯前体在甲醇中用氢氧化钠水解，其在蒸发甲醇后得到粗氟伐他汀钠。在实施例6(b)中，氟伐他汀甲酯在乙醇中用氢氧化钠水解。蒸发乙醇后，残余物在水中处理并冷冻干燥。冷冻干燥产物具有194-197℃的熔点。如实施例6(b)中所述，在实施例8中，钠盐通过用氢氧化钠在乙醇中将氟伐他汀内酯开环制备。实施例8的产物在KBr薄片中产生在3413、2978、2936、1572和1216cm-1具有谱带的红外光谱。
根据US 6,124,340，在US 4,739,073实施例6(b)和8进行的氟伐他汀钠的冷冻干燥以晶形(将称为晶形A)和无定型物质的混合物形式得到固态氟伐他汀钠。US 6,124,340给出了氟伐他汀钠另一晶形的光谱特征，其被认为具有吸水性和耐光性。这种晶形在US 6,124,340称为晶形B。其特征在于在3343、2995、1587、1536、1386、1337、1042和1014cm-1具有谱带的红外光谱，以及以下粉末X射线衍射峰位和强度
氟伐他汀钠晶形A被认为具有以下粉末X射线衍射峰位和强度
美国专利申请公开号2003/0032666报道了称为C、D、E和F的四种氟伐他汀单钠晶形的存在。晶形的水分含量在3-32％之间。通过将样品在20-90％的相对湿度的大气下储存，得到了氟伐他汀钠的新晶形。
根据美国专利申请公开号2003/0032666，氟伐他汀钠晶形C的PXRD图谱具有在以下d值和定性强度的特征峰
其中(vs)表示非常强的强度；(s)表示强的强度；(m)表示中等强度；(w)表示弱的强度；(vw)表示非常弱的强度。
根据美国专利申请公开号2003/0032666，氟伐他汀钠晶形D的PXRD图谱具有在以下d值和定性强度的特征峰
根据美国专利申请公开号2003/0032666，氟伐他汀钠晶形E的PXRD图谱具有在以下d值和定性强度的特征峰
根据美国专利申请公开号2003/0032666，氟伐他汀钠晶形F的PXRD图谱具有在以下d值和定性强度的特征峰
还应当提及的是，国际公开WO02/36563公开了对映异构纯[3R，5S]和[3S，5R]氟伐他汀钠的晶形。
本发明还涉及氟伐他汀钠以及其在冷凝相所表现出的性质。不同晶形(多晶型现象)的出现为某些分子和分子络合物的性质。诸如式(I)氟伐他汀的单一分子或诸如氟伐他汀钠的盐络合物可产生具有不同物理性质(例如熔点、X射线衍射图、红外吸收图谱和NMR光谱)的多种固体。晶体形式可产生不同于无定型物质或其它晶体形式的热行为。热行为可在实验室中通过例如毛细管法熔点、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的方法测量，并可用于区分某些多晶形物与其它晶形。不同晶体形式物理性质的差异由块状固体(bulk solid)中相邻分子(络合物)的分子间相互作用和取向产生。因此，多晶型物为具有相同分子式然而与多晶形物系中的其它形式相比具有不同有利和/或不利物理性质的不同固体。这些性质可通过控制这些盐在以固态得到时的条件来影响。
示范性的固态物理性质包括磨碎固体的流动性。在将物料配制成药剂期间，流动性影响处理物料的容易程度。如果粉状化合物的颗粒不能彼此容易地流过，在研制片剂或胶囊制剂时，配制人员必须考虑助流剂的使用，助流剂例如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或三碱式磷酸钙。
药用多晶型物最重要的一个物理性质为其在水溶液中的溶解度，特别是其在患者胃液中的溶解度。例如当通过胃肠道缓慢吸收时，对于在患者的胃或肠条件不稳定的药物通常需要缓慢溶解，以使其不会在有害环境中累积。从另一方面说，在抑制素药物的情形，当药效与峰值血药浓度相关时，该方法并非有利。如果药物通过GI体系快速吸收，对于抑制素药物，对于可比较量的更加缓慢的溶解形式而言，更快速的溶解形式可能表现出增加的效果。
化合物最快速溶解的固态通常是无定形的。由于不具有晶体形式中存在的多种起稳定作用的分子间相互作用，无定形通常不如晶体形式稳定。因此对于无定形而言，当化合物进入溶液时不必破坏其稳定的分子间相互作用，而且这样并不会减慢溶解速率。虽然其能够比晶体形式更快速的溶解，无定形化合物可能具有缺点。非晶形化合物通常要比相同化合物的晶体形式更加吸湿(虽然例外的例子很多，例如当晶体具有容许水分随着晶体外部水分浓度变化而进入和离开晶体的较宽的通道时)。水已经与药物稳定性问题相关。例如当旧阿司匹林瓶子被打开时，产生特有醋味的阿司匹林的分解就是水催化的水解反应。当选择固态形式的化合物用作药物并需要在封装和使用之间储存很长时间时，节俭的是选择低透水性的晶形。在氟伐他汀单钠的情形，与根据US 4,739,073的顺序步骤得到的部分结晶/部分无定形的盐相比，已经发现称为晶形B的晶体形式据称更不吸水。
虽然到目前为止已经报道了六种不同晶体形式的外消旋氟伐他汀钠，虽然至少其中一种已经声称比化合物发现最初报道的固态形式更不吸水，仍然需要发现其它晶体形式的氟伐他汀钠。通过扩展制剂学家用于设计的材料表，药物学上有用的化合物的新晶形和溶剂化物的发现提供了改善药剂性能特征的新机会。例如，新晶形可用于设计具有低吸水性、目标释放曲线、均匀配料(通过片剂组合物到片剂模子良好的流动实现)或其它所需特征的药物剂型。现在已经发现了氟伐他汀新的多晶形和溶剂化物。
附图的简要说明
图1描述氟伐他汀钠晶形XIV的粉末X射线衍射图。
图2描述氟伐他汀钠晶形XIV的DSC差示热分析图。
图3描述由4000到400cm-1扫描得到的氟伐他汀钠晶形XIV的红外光谱，图3a展开了4000到1500cm-1的光谱区，图3b展开了1500到400cm-1的光谱区。
图4描述了在12.4±0.2度的2θ角具有另外峰的氟伐他汀钠晶形XIV的粉末X射线衍射图。
发明概述本发明一方面提供了一种氟伐他汀钠晶形的制备方法，其中该氟伐他汀钠晶形的特征在于PXRD图谱在3.8、11.1、12.9、17.8和21.7±0.2度的2θ角具有峰，所述方法包括a)将氟伐他汀C1-C4烷基酯与乙腈以酯∶乙腈为约1∶4-6(Kg/L)的比、以及与水以酯∶水为约1∶1.3-1∶2(Kg/L)的比混合，得到混合物；b)将氢氧化钠与所得混合物混合以将酯水解，由此得到一种溶液，其中如果使用氢氧化钠水溶液，则含水率不超过步骤(a)提供的含水率；c)将另外的乙腈与所得溶液混合以使结晶氟伐他汀钠沉淀；和d)回收结晶氟伐他汀钠。
烷基酯与乙腈优选以约1∶5-6(Kg/L)的比混合。步骤(c)中加入乙腈优选使得比值为约1∶15-约1∶25(Kg/L)，更优选为约1∶19.5-1∶20.5(Kg/L)。酯与水的比值优选为约1∶1.3-1∶1.8(Kg/L)。加入乙腈后溶液优选保持约2-约24小时，更优选约5小时。
在与乙腈混合之前，混合物优选被加热到约30℃-约40℃的温度以促进溶解。混合物更优选被加热到约35℃的温度。加热后，优选将溶液冷却至室温。所述酯优选为叔丁酯。当不使用丁酯时，比例优选基于丁酯的重量计算。
本发明另一方面提供了一种氟伐他汀钠晶形的制备方法，其中该氟伐他汀钠晶形的特征在于PXRD图谱在3.8、11.1、12.9、17.8和21.7±0.2度的2θ角具有峰，所述方法包括a)制备氟伐他汀钠以氟伐他汀∶乙腈为约1∶4-6(Kg/L)的比在乙腈中、以及以氟伐他汀∶水为约1∶1.3-1∶2(Kg/L)的比在水中的溶液，其中比值基于氟伐他汀丁酯的摩尔量计；b)将所得溶液与另外量的乙腈混合以使结晶氟伐他汀钠沉淀；和c)回收结晶氟伐他汀钠。
氟伐他汀与乙腈的比优选为约1∶5-6(Kg/L)。步骤(b)中加入乙腈优选使得比值为约1∶15-1∶25(Kg/L)，更优选为约1∶19.5-1∶20.5(Kg/L)。氟伐他汀与水的比值优选为约1∶1.3-1∶1.8(Kg/L)。
本发明另一方面提供了一种包括有效量的氟伐他汀钠下述的晶形和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述氟伐他汀钠晶形具有在3.8、11.1、12.9、17.8和21.7±0.2度的2θ角的PXRD图谱(晶形XIV)。本发明还提供了得自这些组合物的药用剂型，例如片剂。本发明还提供了治疗患有高胆固醇血症或高脂血症的患者的方法，包括对患者给药有效量的此种药物组合物的步骤。
优选实施方案的详细说明在此说明书中，术语“高温”指的是高于环境温度或约25℃以上的温度。优选的高温为50℃及其以上的温度，当涉及与特定液体接触时，尤其优选的高温为这些液体的沸点。
术语“低级烷基”指的是C1-C4烷基。
术语“悬浮液”或“淤浆”指的是未发生完全溶解的非均匀混合物。
本发明提供了[R*，S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠(氟伐他汀钠)的一种晶形。氟伐他汀钠的该晶形称为晶形XIV。在这种情况下我们选择使用罗马数字用于标记晶形，用来代替本领域其他人员用以标记氟伐他汀钠其它晶形的罗马字母。
对于所有新晶形而言，[R*，S*-(E)-(±)氟伐他汀钠的两个对映体是否在单个晶胞中共结晶或是否在彼此为映像的分别的晶胞中结晶，仍然需要鉴定。因此，不管其由纯品制备或者富含[R*，S*-(E)]-(+)和[R*，S*-(E)]-(-)氟伐他汀钠或外消旋氟伐他汀钠制备，本发明的晶形将被认为包括显示与附图所示的那些基本相同PXRD图谱的晶体。
通过本发明的结晶法，得到基本上不含其它晶形的氟伐他汀钠晶形XIV，这意味着当通过X射线粉末衍射测量时含有小于5％所有其它晶形。晶形B的XRD图谱与新晶形的XRD图谱显著不同。晶形B的几个XRD峰与新晶形的XRD峰不重叠。晶形B可能在12.2、16.4和22.6±0.2°的2θ角检出。
氟伐他汀晶形XIV为氟伐他汀钠的水合形式。氟伐他汀钠中的含水量通过使用本领域已知方法Karl Fisher法测定。部分氟伐他汀钠新晶形含有除水之外的残余溶剂，这可通过TGA重量损失值明显大于Karl Fisher值的事实看出。某些溶剂化的晶形仅仅含有少量的残余溶剂。氟伐他汀钠晶形XIV可发现处于以下水合状态一水合物、倍半水合物、二水合物(含水量约7-8％)、三水合物(含水量约11-13％)、四水合物(含水量约14-16％)、二倍半水合物，五水合物(含水量17-18％)；晶形XIV可以小于约6％的水得到，甚至低至约3重量％的水。
氟伐他汀为已知化合物，其可购自商业来源或通过例如US4,739,073中公开的方法合成，以其全文引用于此作为参考。此处特别并入US 4,739,073中制备氟伐他汀和氟伐他汀钠的内容。在本发明方法中使用氟伐他汀钠作为原材料，除非另有说明氟伐他汀钠晶形B为优选的起始物料。
氟伐他汀钠晶形XIV产生在3.8、11.1、12.9、17.8和21.7±0.2°的2θ角具有特征峰、在9.2、14.8、15.7、18.3、20.3、25.5和26.9±0.2°的2θ角具有其它峰的PXRD衍射图(图1)。某些晶体具有与晶形XIV相关的所有峰并显示出许多晶形XIV的特征，然而在12.4±0.2°的2θ角具有附加峰(图4)。氟伐他汀钠晶形XIV产生如图2所示的DSC差示热分析图，其中在低于90℃和约110℃可以看出两个主吸热峰。样品中的含水量为约7.1重量％。通过TGA干燥的重量损失为7.5重量％。氟伐他汀钠晶形XIV在暴露于0-100％RH的相对湿度下8天后保持稳定，并且平衡在约3-17％的含水量。氟伐他汀钠晶形XIV为一水合物、倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、四水合物和五水合物形式。氟伐他汀钠晶形XIV的红外光谱如图3、3a和3b所示。
晶形XIV具有白色到浅黄色粉状外观。稳定性研究已经表明，在40℃储存3个月后其外观没有变化。
本发明进一步提供了一种氟伐他汀钠晶形XIV，其在25、40和55℃储存至少3个月后至多约5％转化成晶形B(参见表1)。
表1晶形XIV的稳定性研究X射线粉末衍射分析的多晶形含量
氟伐他汀钠晶形XIV可如下制备将氟伐他汀钠悬浮在由甲苯和例如己烷的C5-C7直链或支链饱和烃的混合物中以得到淤浆，亦即非均匀混合物，经过完成转化所需时间，然后从所得混合物中分离晶形XIV。晶形XIV也可通过将晶形XII在100％RH储存11天制备。
氟伐他汀钠晶形XIV也可直接由氟伐他汀的直链或支链低级烷基酯制备。在选自下述的溶剂体系中，将原材料溶于含有约1摩尔当量的氢氧化钠的溶液中，溶剂体系选自乙醇、由水和乙醇的混合物、丙-2-醇、由水和丙-2-醇的混合物、由THF和水的混合物，以及由丙-1-醇和水的混合物。除了THF∶水混合物中优选含有约5％的水外，优选的混合物中含有约8-9％的水和91-92％的有机溶剂。起始物料优选在高温下溶解，例如在溶剂体系的回流温度下溶解。在高温下，选自乙腈、己烷、二氯甲烷和MTBE的抗溶剂加入到所得溶液中，以产生晶形XIV的沉淀。或者也可不使用抗溶剂，而沉淀通过冷却从某些溶剂体系产生，所述溶剂体系例如丙-2-醇∶水混合物。在所得混合物冷却后，晶形XIV可通过例如过滤、滗析、离心分离等的常规方法从溶剂体系和抗溶剂中分离，优选在例如氮气的惰性气氛下过滤。分离的晶形XIV可被干燥。合适的干燥条件为真空下50℃。
根据可供选择的方法，在含有水和选自甲醇、乙醇和THF的有机溶剂的溶剂体系中，通过在含有约1摩尔当量的氢氧化钠的溶液中水解起始物料，晶形XIV由氟伐他汀的直链或支链低级烷基酯制备。水解后蒸发有机溶剂，并任选加入更多的水，水溶液可用例如乙酸乙酯和甲基叔丁基醚(MTBE)的与水不混溶的溶剂萃取。然后蒸发水分并将残余物在乙腈中处理，并从乙腈中结晶得到晶形LXXXVII。如果蒸发后剩余的水量太低，则得到晶形B。蒸发后，剩余水量优选至少为每克氟伐他汀钠约1毫升。晶形LXXXVII可通过例如过滤、滗析、离心分离等的常规方法从乙腈中分离，优选在例如氮气的惰性气氛下过滤。分离的晶形LXXVII然后可被干燥以得到晶形XIV。合适的干燥条件为约30-约60℃，例如约40℃或约50℃，更优选在真空干燥。优选的真空压力低于约100毫米汞柱，更优选低于约50毫米汞柱。
晶形XIV还可如下制备向氟伐他汀钠在作为溶剂的乙醇、丙-2-醇或四氢呋喃的溶液中分批加入MTBE、己烷、乙腈或二氯甲烷，其中溶液在加入之前、期间或之后将溶液加热，并回收晶形。分批加入的实例为滴加。在一个实施方案中，抗溶剂滴加加入，然后加热，然后冷却并搅拌以回收晶形。溶剂中可含有水，优选小于约10体积％的水。在另一实施方案中，晶形XIV通过将氟伐他汀钠水溶液与异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或丙酮混合制备。加入后，反应混合物可被搅拌并通过常规方式回收晶体。
通过上述步骤，晶形XIV可以高纯度制备。除了多晶形纯化外，氟伐他汀钠到晶形XIV的结晶在除去杂质方面尤为有效。例如晶形XIV样本的HPLC表明其中通常含有少于0.5％的氟伐他汀羟基表异构体和总计少于1％的杂质。HPLC根据Pharmacopeial Previews，1999，24，8420中的方法进行。
晶形XIV还可由氟伐他汀的直链或支链低级烷基酯，例如C1-C4烷基酯直接制备。酯的例子包括甲酯、乙酯、I-丙酯和叔丁酯。酯与水和乙腈混合，然后加入氢氧化钠。酯与水的比优选为约1∶1.3-1∶2(Kg/L)，最优选为约1∶1.3-1∶1.8(Kg/L)。酯与乙腈的比优选为约1∶4-6(Kg/L)，更优选为约1∶5-6(Kg/L)。重量基于酯计算，优选基于丁酯计算。加入氢氧化钠后，酯进行水解并且溶液最终形成。
使用的氢氧化钠可为水溶液或为固体。当使用氢氧化钠水溶液时，这种水溶液中存在的水也应该计算在比例之内。
然后另外的乙腈与溶液混合以将氟伐他汀钠沉淀。氟伐他汀与乙腈的最终比例优选为1∶15-1∶25(Kg/L)，更优选为约1∶19.5-1∶20.5(Kg/L)。
在提供的具体实施例中，沉淀在加入乙腈后自然形成，但是保持溶液以增加产量。溶液优选保持约2-约24小时，更优选约5小时。本发明方法包括在向溶液中加入乙腈后非自然沉淀。晶形XIV可通过常规方式从反应混合物中回收，例如过滤、滗析、离心等等，优选在真空下过滤。回收的晶形XIV可被洗涤，优选使用乙腈洗涤并干燥。合适的干燥条件为真空下约40℃。
除了使用酯开始外，本发明方法还可由氟伐他汀钠在水和乙腈混合物的溶液进行。
晶形XIV尤其可用于氟伐他汀的纯化。其还可用作药物组合物。
晶形的粒经分布(PSD)可通过几种方法研究。最常用的PSD技术包括筛分、沉积、electozone sensing(库尔特粒度仪)、显微镜和小角度激光散射(LLALLS)。氟伐他汀钠晶形XIV的最大粒经优选小于约400微米，更优选小于约300微米，更优选小于约200微米，更有选小于约100微米，更优选小于约50微米。最大粒经可在光学显微镜下读出。
含有新氟伐他汀钠晶形的药物组合物和剂型-以及使用新氟伐他汀钠晶形的医疗方法氟伐他汀在哺乳动物，尤其是人中发挥抗高胆固醇血症和抗高脂血症的效果。因此，氟伐他汀钠晶形XIV能够用于将氟伐他汀递送到患有粥样动脉硬化或有该风险的人及其它哺乳动物的胃肠道、血流和肝脏中。其特别可用作药物组合物和剂型中的活性组分。为此目的，其可配制成给药到人和动物的各种组合物和剂型。
本发明药物组合物中含有氟伐他汀钠晶形XIV，或其与氟伐他汀钠其它晶形的混合物，在混合物中任选含有一种或多种其它活性组分。除活性组分外，本发明药物组合物中还可含有一种或多种赋形剂。赋形剂以各种目的加入到组合物中。
稀释剂增加固态药物组合物的体积，并使得含有该组合物的药物剂型对于病人和护理者而言更容易处理。用于固态组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如Avicel)、微粒型纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、二碱磷酸钙二水合物、三碱磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石。
压缩成例如药片的剂型的固态药物组合物中可包括赋形剂，赋形剂功能包括在压缩后有助于将活性组分和其它赋形剂粘合在一起。用于固态药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如卡巴普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、液状葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚烯吡酮(例如Kollidon、Plasdone)、预胶凝淀粉、藻酸钠和淀粉。
挤压成型的固态药物组合物在患者胃中的溶解速率可通过在组合物中加入崩解剂增加。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波尔阿克里林钾、粉状纤维素、预胶凝淀粉、藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠(例如Explotab)和淀粉。
加入助流剂可改善未挤压成型的固态组合物的流动特性并提高剂量精确度。起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和三碱磷酸钙。
当例如药片的剂型通过粉状组合物的挤压成型制造时，组合物经受来自冲模(punch and die)的压力。某些赋形剂和活性组分具有粘到冲模表面的倾向，这可能导致产品具有凹痕或其它表面不规则。可以向组合物中加入润滑剂以减少粘合力并使产品易于从模具中离开。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
增香剂和调味剂使得剂型对患者更加可口。可以包括在本发明组合物中的药剂中常用的增香剂和调味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
固态和液态组合物还可使用药物上可接受的着色剂染色，以改善其外观和/或利于患者对产品和单位剂量水平的识别。
在本发明液态药物组合物中，氟伐他汀钠晶形XIV和所有其它固态赋形剂溶解或悬浮在例如水、植物油、酒精、聚乙二醇、丙二醇或甘油的液态载体中。
液态药物组合物中还可含有乳化剂，以使得不溶于液态载体的活性组分或其它赋形剂均匀分散在组合物中。本发明液态组合物中可以使用的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、干酪素、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜胶(chondrus)、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和鲸蜡醇。
本发明的液态药物组合物中还可含有粘度提高剂以改善产品的口感和/或涂布在胃肠道的内侧。这种粘度提高剂包括阿拉伯胶、藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚烯吡酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠、淀粉黄芪胶和黄原胶。
可以加入例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖的甜味剂以改善味道。
可以以摄取安全水平加入例如酒精、苯甲酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸的防腐剂和螯合剂以改善储存稳定性。
本发明的液态组合物中还可含有例如guconic acid、乳酸、柠檬酸或乙酸、sodium guconate、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠的缓冲剂。
配制人员基于经验并根据本领域的标准方法和工具书，可以很容易地选择赋形剂并确定其用量。
本发明的固态组合物包括粉状、粒状、聚集体和挤压成型组合物。剂型包括适于口服、口腔、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼部给药的剂型。虽然在所有情况下最合适的给药途径将根据治疗疾病的种类和严重程度确定，本发明最优选的给药途径为口服。药剂可以便利地存在于单位剂型中并可通过药物领域公知的方法制备。
剂型包括例如片剂、粉剂、胶囊、栓剂、药囊(sachet)、锭剂和糖锭的固体剂型以及液浆、悬浮液和酏剂的液体剂型。
本发明尤其优选的剂型为在硬或软外壳内含有组合物的胶囊，组合物优选为本发明的粉状或粒状固态组合物。胶囊壳可由明胶制成，并任选含有例如甘油和山梨醇的增塑剂以及遮光剂或着色剂。除一种或多种本发明的氟伐他汀钠晶形外，尤其优选的胶囊装料中另外含有赋形剂硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶凝淀粉、十二烷基硫酸钠和滑石。
本发明另一尤其优选的剂型为挤压成型片，其中除一种或多种本发明的氟伐他汀钠晶形外，另外含有赋形剂微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钾、聚烯吡酮、硬脂酸镁、氧化铁黄、二氧化钛和聚乙二醇8000。
活性组分和赋形剂可根据本领域已知的方法配制成组合物和剂型。
用于片剂或胶囊装料的组合物可通过湿法成粒制备。在湿法成粒中，部分或全部粉状活性组分和赋形剂混合在一起，然后在通常为水的液体的存在下进一步混合，这使得粉末结成颗粒。颗粒被筛分和/或研磨、干燥，然后再筛分和/或研磨至所需粒经。然后将颗粒压片，或者在压片之前可以加入例如助流剂和/或润滑剂的其它赋形剂。
片剂组合物可通过干混合常规制备。例如，活性组分和赋形剂的混合组合物可以压缩成棒条或薄片，然后分割成压紧的颗粒。压紧的颗粒随后可以压制成片剂。
作为干法成粒的代替，共混组合物可使用直接压制技术直接压制成挤压成型的剂型。直接压制产生更加均匀的没有颗粒的片剂。特别适于直接压制片剂的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾无水乳糖、二水磷酸二钙和胶态氧化硅。对于本领域的具有直接压制片剂专门配制工作的经验和技能的人员来说，在直接压制片剂中适当的应用这些以及其它赋形剂是公知的。
本发明胶囊装料可包括片剂中所述的所有上述共混物或颗粒，只是其不进行最后的压片步骤。
胶囊、片剂和糖锭以及其它单位剂型中优选含有相当于约10-约100毫克氟伐他汀的剂量。优选剂量相当于约20-约80毫克氟伐他汀。尤其是，直接或非受控释放剂型优选含有相当于约20-约40毫克的氟伐他汀，缓释剂型优选含有相当于约60-约100毫克的氟伐他汀，更优选约80毫克的氟伐他汀。
如此已经参照某些特定优选实施方案描述了本发明，本发明氟伐他汀钠晶形XIV的生产方法以及适用于其鉴定的技术将通过以下实施例进一步说明。这些实施例仅仅用于说明性目的，而无意以任何方式限制本发明。
实施例一般性说明粉末X射线衍射数据使用本领域已知方法在装有固态检测器的X′TRA型SCINTAG粉末X射线衍射仪上得到。使用1.5418的铜射线。使用具有零基准线的圆形铝样品夹具。检测极限约5％晶形B。
DSC分析在Mettler 821 Star e上进行。样品重量约5毫克；样品以10℃/分钟的速率由30℃扫描到200℃。烘箱持续不断地用氮气以40毫升/分钟的流率吹扫。使用标准40微升铝坩埚，其盖有具有3个孔的盖子。
TGA分析使用Mettler M3仪进行。样品重量约10毫克；样品以10℃/分钟的速率由25℃扫描到200℃。烘箱持续不断地用氮气以40毫升/分钟的流率吹扫。使用标准70微升铝坩埚，其盖有具有1个孔的盖子。
IR分析使用Perkin Elmer“Spectrum One”FT-IR光谱仪在DRIFTt模式进行。样品在4000-400cm-1的区间以4.0cm-1分辨率扫描16次。
氟伐他汀钠的含水量通过本领域已知方法测定，例如Karl Fisher或热重分析。
本领域技术人员将认可说明书中使用的缩写，因为这些缩写在医药化学和有机化学领域广泛使用。使用的缩写包括以下ACN 乙腈DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜EtOH乙醇Et2O 二乙醚EtOAc 乙酸乙酯IPA 异丙醇MeOH甲醇MTBE 甲基叔丁基醚MEK 甲乙酮THF 四氢呋喃制备除非另有说明，如下所述所有制备均以氟伐他汀钠晶形B进行。氟伐他汀钠晶形XIV的制备实施例1氟伐他汀钠(3.0克)在回流温度下悬浮在甲苯(60毫升)和己烷(60毫升)的混合物中19小时。然后将混合物冷却至室温。产物在氮气下通过过滤分离，用己烷洗涤(2×10毫升)并在真空烘箱中在50℃干燥22小时，得到1.2克(39％)氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例2将氟伐他汀甲酯(3.0克)加入到氢氧化钠(1eq.)在水(0.75毫升)和乙醇(7.5毫升)的溶液中。将混合物加热至回流并搅拌，直到通过HPLC再不能检出起始物料。然后在1.5小时内，向溶液中滴加58毫升MTBE。在溶液中出现浑浊。将混合物缓慢冷却至室温并搅拌整夜。产物在氮气下通过过滤分离，用MTBE洗涤(50毫升)并在真空烘箱中在50℃干燥24小时，得到2.21克(72.3％)氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例3氟伐他汀甲酯(2.0克)加入到氢氧化钠(1eq.)在乙醇(15毫升)中的溶液中。将混合物在约70℃搅拌1.75小时，然后通过HPLC不能再检出起始物料。然后向溶液中滴加40毫升MTBE。将混合物缓慢冷却至室温并搅拌整夜。产物不能过滤，所以另外加入100毫升MTBE并将混合物搅拌过周末。产物在氮气下通过过滤分离，并在真空烘箱中在50℃干燥24小时，得到1.45克(71.2％)氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例4氟伐他汀甲酯(2.0克)加入到氢氧化钠(1eq.)在丙-2-醇(15毫升)中的溶液中。将混合物在约70℃搅拌2小时，然后通过HPLC不能再检出起始物料。然后向混合物中滴加乙腈(40毫升)。将混合物缓慢冷却至室温并搅拌整夜。产物在氮气下通过过滤分离，用乙腈洗涤(50毫升)并在真空烘箱中在50℃干燥24小时，得到1.54克(75.5％)氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例5将氟伐他汀甲酯(3.0克)加入到氢氧化钠(1eq.)在水(0.75毫升)和丙-2-醇(7.5毫升)的溶液中。将混合物加热至回流并加入1毫升丙-2-醇。2小时后将混合物冷却至室温并搅拌2小时。在20分钟内向溶液中滴加MTBE(60毫升)，并将所得混合物另外搅拌1.5小时。产物在氮气下通过过滤分离，用MTBE洗涤并在真空烘箱中在50℃干燥24小时，得到1.9克(62％)氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例6氟伐他汀钠(3.0克)在回流温度下溶于丙-2-醇(50毫升)和水(5毫升)的混合物中。滴加MTBE(50毫升)并将混合物在回流温度下搅拌1/2小时。然后将混合物冷却至室温并在此温度下搅拌16小时。加入另一份MTBE(50毫升)以得到其它沉淀。5小时后，产物在氮气下通过过滤分离，用MTBE洗涤(2×10毫升)并在真空烘箱中在50℃干燥24小时，得到氟伐他汀钠晶形XIV(1.4克，48％)。
实施例7氟伐他汀钠(30.0克)在回流温度下溶于丙-2-醇(500毫升)和水(50毫升)的混合物中。所得溶液在回流温度下搅拌1.5小时。然后将混合物冷却至室温并在此温度下搅拌16小时。产物在氮气下通过过滤分离，用丙-2-醇洗涤(2×100毫升)并在真空烘箱中在50℃干燥23小时，得到氟伐他汀钠晶形XIV(14.8克，49％)。
实施例8氟伐他汀钠(3.0克)在回流温度下溶于丙-1-醇(30毫升)和水(3毫升)的混合物中。滴加MTBE(60毫升)并将混合物在回流温度下搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温并在此温度下搅拌3小时。产物在氮气下通过过滤分离，用MTBE洗涤(2×15毫升)并在真空烘箱中在50℃干燥20小时，得到氟伐他汀钠晶形XIV(2.2克，74％)。
实施例9氟伐他汀钠(4.0克)在回流温度下溶于THF(20毫升)和水(1毫升)的混合物中。滴加MTBE(40毫升)并将混合物在回流温度下搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温并在此温度下搅拌4.5小时。产物在氮气下通过过滤分离，用MTBE洗涤(2×20毫升)并在真空烘箱中在50℃干燥24小时，得到氟伐他汀钠晶形XIV(1.9克，47％)。
实施例10氟伐他汀钠(4.0克)在回流温度下溶于THF(20毫升)和水(1毫升)的混合物中。滴加二氯甲烷(40毫升)并将混合物在回流温度下搅拌40分钟。然后将混合物冷却至室温并在此温度下搅拌24小时。产物在氮气下通过过滤分离，用二氯甲烷洗涤(2×20毫升)并在真空烘箱中在50℃干燥24小时，得到氟伐他汀钠晶形XIV(3.8克，94％)。
实施例11氟伐他汀钠(4.0克)在回流温度下溶于THF(20毫升)和水(1毫升)的混合物中。滴加己烷(40毫升)并将混合物在回流温度下搅拌40分钟。然后将混合物冷却至室温并在此温度下搅拌4小时。产物在氮气下通过过滤分离，用二氯甲烷洗涤(2×20毫升)并在真空烘箱中在50℃干燥24小时，得到氟伐他汀钠晶形XIV(2.6克，66％)。
实施例12250毫升圆底烧瓶装有氟伐他汀(20.0克，47毫摩尔)、水(60毫升)、乙醇(100毫升)和氢氧化钠(1.94克)。混合物变得透明，搅拌直到通过HPLC不能再检出起始物料。将溶液过滤并馏出乙醇。向浆状混合物中加入水(157毫升)，将其用EtOAc萃取(2×100毫升)。将透明溶液分成6份。
实施例13将如实施例12所述制备的氟伐他汀钠溶液(42毫升)浓缩，直到水体积约为1.5毫升，然后加入IPA(68毫升)并将混合物在室温下搅拌18小时。产物在氮气下通过过滤分离，用IPA洗涤(20毫升)并在真空烘箱中在40℃干燥24小时，得到1.12克(约33％)氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例14将如实施例12所述制备的氟伐他汀钠溶液(42毫升)浓缩，直到水体积约为1.8毫升，然后加入乙腈(68毫升)并将混合物在室温下搅拌17.5小时。产物在氮气下通过过滤分离，用乙腈洗涤(20毫升)并在真空烘箱中在40℃干燥24小时，得到2.18克(约64％)氟伐他汀钠晶形XIV(晶形B不能检出)。
实施例15将如实施例12所述制备的氟伐他汀钠溶液(42毫升)浓缩，直到水体积约为0.8毫升，然后加入丙酮(68毫升)并将混合物在室温下搅拌24.5小时。产物在氮气下通过过滤分离，用丙酮洗涤(20毫升)并在真空烘箱中在40℃干燥22小时，得到2.65克(约78％)氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例16向如实施例12所述制备的氟伐他汀钠溶液(30毫升)中加入乙腈(30毫升)和盐水(15毫升)。进行相分离并将有机相用盐水萃取(15毫升)，然后向有机相中加入乙腈(30毫升)，其在室温下搅拌整夜。产物在氮气下通过过滤分离，用乙腈洗涤(30毫升)并在真空烘箱中在40℃干燥24小时，得到1.99克(约80％)氟伐他汀钠晶形XIV(+NaCl残余物)。
实施例17向如实施例12所述制备的氟伐他汀钠溶液(32毫升，含有约3克氟伐他汀钠)中加入EtOAc(32毫升)和盐水(16毫升)。进行相分离并将有机相用盐水萃取(10毫升)，然后向有机相中加入EtOAc(32毫升)，其在室温下搅拌整夜。产物在氮气下通过过滤分离，用EtOAc洗涤(90毫升)并在真空烘箱中在40℃干燥24小时，得到2.43克(约80％)氟伐他汀钠晶形XIV(+NaCl残余物)。
实施例18250毫升圆底烧瓶装有氟伐他汀叔丁酯(3.0克，6.4毫摩尔)、水(27毫升)、THF(7.5毫升)和氢氧化钠(0.29克)。将混合物搅拌1.5小时然后加入THF(2.5毫升)。另外0.5小时后，再次加入THF(2.5毫升)并且溶液变得透明。将溶液另外搅拌5小时，然后用EtOAc萃取(2×20毫升)。将透明溶液分成2份。
实施例19将如实施例18所述制备的氟伐他汀钠溶液浓缩直到重量为1.51克，然后加入乙腈(30毫升)并将混合物在室温下搅拌整夜。产物在氮气流下通过过滤分离，用乙腈洗涤并在真空烘箱中在40℃干燥24小时，得到0.56克(约40％)氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例20将如实施例18所述制备的氟伐他汀钠溶液浓缩直到重量为1.5克，然后加入丙酮(30毫升)并将混合物在室温下搅拌整夜。产物在氮气流下通过过滤分离，用丙酮洗涤并在真空烘箱中在40℃干燥24小时，得到1克(约72％)氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例21
向1升搅拌反应器中加入水(56毫升)、乙腈(200毫升)和FDE-tBu(40克)。在25℃加入7.5克47％的氢氧化钠溶液，并将混合物加热到35℃。在水解期间混合物变得透明。通过HPLC确定反应终点(约3-4小时)。然后将混合物冷却至25℃。向混合物中加入乙腈(600毫升)。将混合物搅拌约5小时以增加产量，然后将所得沉淀真空过滤。湿产物用120毫升乙腈洗涤。湿产物在真空烘箱中在40℃干燥以得到FLV Na晶形XIV结晶(收率87％)。
制备在XRD图谱中在12.4±0.2°的2θ角具有峰的氟伐他汀钠晶形XIV实施例22100毫升圆底烧瓶装有氟伐他汀叔丁酯(4.0克，8.56毫摩尔)、MeOH(24毫升)和在水(2毫升)中的氢氧化钠(0.35克)。将混合物加热到35℃。2小时后加入水(10毫升)并将混合物另外搅拌4.5小时，然后蒸发MeOH。水的体积达到8体积，并将混合物用EtOAc萃取(24毫升)。将水溶液蒸发以含有约1体积水并加入ACN(60毫升)。将溶液在室温下搅拌整夜。产物在氮气下通过过滤分离，用ACN洗涤(15毫升)并在真空烘箱中在40℃干燥24小时，得到3.18克(85.7％)在XRD图谱中在12.4±0.2°的2θ角具有峰的氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例23100毫升圆底烧瓶装有氟伐他汀叔丁酯(4.0克，8.56毫摩尔)、MeOH(24毫升)和在水(2毫升)中的氢氧化钠(0.31克)。将混合物加热到35℃并搅拌4.5小时，然后加入水(10毫升)并蒸发MeOH。水的体积达到8体积，并将混合物用EtOAc萃取(25毫升)。将水溶液蒸发以含有约1体积水并加入ACN(60毫升)。将溶液在室温下搅拌整夜。产物在氮气下通过过滤分离，用ACN洗涤并在真空烘箱中在40℃干燥24小时，得到1.06克(28.6％)在XRD图谱中在12.4±0.2°的2θ角具有峰的氟伐他汀钠晶形XIV。
通过晶形LXXXVII制备氟伐他汀钠晶形XIV实施例24向装有机械搅拌器和温度计的1L反应器中加入40克氟伐他汀二醇叔丁酯和240毫升MeOH。加入溶解在20毫升水中的3.54克NaOH，然后将混合物加热到35℃。1小时后溶液变得透明并加入100毫升水。在4小时内，将反应溶液在搅拌下保持在35℃。将MeOH在40℃于真空馏出，并且加入水(230毫升)以使体积达到1克氟伐他汀二醇叔丁酯对8体积。将含水混合物用240毫升MTBE萃取。真空过滤后，将水在60℃于真空馏出。在室温下在强烈搅拌下加入ACN(120毫升)，以达到最大程度的溶解。透明溶液中的含水量通过Karl Fisher法确定并计算为1.6体积，然后加入680毫升ACN。反应溶液在25℃搅拌整夜。产物在氮气流下通过真空过滤分离，用ACN洗涤(100毫升)(晶形LXXXVII)并在真空烘箱中在40℃干燥25小时，得到29.2克(78.8％)氟伐他汀钠晶形XIV。
实施例25将氟伐他汀二醇叔丁酯(80克)、甲醇(480毫升)、47％氢氧化钠溶液(14.87克)和水(32.1毫升)加入到搅拌反应器中并加热到35℃。当溶液变得透明(约1小时)时，加入另外的水(80毫升)。溶液在35℃另外搅拌2小时。甲醇在60mmHg和40℃的夹套温度通过真空蒸馏馏出。当蒸馏结束时，加入ACN(240毫升)和水(54毫升)直到发生溶解。在25℃向一半溶液(193克)中加入ACN(680毫升)。产物在ACN加入期间沉淀。混合物在25℃另外搅拌12小时，然后真空过滤并将湿产物用ACN(120毫升)洗涤。XRD检测表明湿产物为晶形LXXXVII(晶形B不能检出)。湿产物在真空烘箱中在40℃干燥12-15小时。XRD检测表明干产物为晶形XIV。
实施例26将氟伐他汀二醇叔丁酯(40克)、甲醇(240毫升)、47％氢氧化钠溶液(7.44克)和水(16.1毫升)加入到搅拌反应器中并加热到35℃。当溶液变得透明(约1小时)时，加入另外的水(40毫升)。溶液在35℃另外搅拌2小时。甲醇在60mmHg和40℃的夹套温度通过真空蒸馏馏出。当蒸馏结束时，加入ACN(120毫升)和水(30毫升)直到发生溶解。在25℃向溶液中再次加入ACN(680毫升)。产物在ACN加入期间沉淀。混合物在25℃另外搅拌12小时，然后真空过滤并将湿产物用ACN(120毫升)洗涤。XRD检测表明湿产物为晶形LXXXVII。湿产物在真空烘箱中在40℃干燥12-15小时。XRD检测表明干产物为晶形XIV。
实施例27
向10升反应器中加入500克氟伐他汀二醇叔丁酯和3000毫升甲醇并在室温下搅拌。加入45.5克100％的氢氧化钠和250毫升水的溶液。通过将夹套温度设定在40℃将混合物加热到35-36℃。当混和物变成澄清溶液(约60分钟)时，根据KF结果，向含有2.7体积水(每克氟伐他汀二醇叔丁酯)的溶液中加入1250毫升水。在90分钟后通过HPLC确定反应终点。甲醇在40℃的夹套温度和小于60mmHg的真空馏出。加入2680毫升水，将混合物冷却至5℃并搅拌整夜。早晨加入3000毫升MTBE。将混合物加热到25℃并搅拌20分钟。停止搅拌以便相分离。将水相蒸馏，以在60℃的温度和小于60mmHg的真空除去水份。在25℃加入1500毫升ACN，此后混合物变成透明溶液。向溶液中加入1500毫升ACN，并将混合物在25℃搅拌整夜(约16小时)。在ACN加入期间发生沉淀。将产物抽吸过滤并用1500毫升ACN洗涤。得到610克湿产物(通过XRD检测为晶形87)。湿产物在真空烘箱中在40℃干燥24小时。得到380克干产物(通过XRD检测为晶形XIV)。
稳定性试验实施例28氟伐他汀钠晶形XIV在暴露于0-100％RH的相对湿度下7天后保持稳定，并平衡在3-16％的含水量。结果列于下表。氟伐他汀钠晶形XIV为一水合物、倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、四水合物和五水合物形式。
在不同相对湿度下平衡7天后氟伐他汀钠晶形XIV的水分吸收(％)和晶形
虽然本发明已经根据特定的优选实施方案得到了描述并根据其实施例得到了说明，然而在不偏离如下所述的权利要求所限定的本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以对所叙述并举例说明的本发明作出修改。
权利要求
1.一种氟伐他汀钠晶形的制备方法，其中该氟伐他汀钠晶形的特征在于PXRD图谱在3.8、11.1、12.9、17.8和21.7±0.2度的2θ角具有峰，所述方法包括a)将氟伐他汀的C1-C4烷基酯与乙腈以酯∶乙腈为约1∶4-6(Kg/L)的比、以及与水以酯∶水为约1∶1.3-1∶2(Kg/L)的比混合，得到混合物；b)将氢氧化钠与所得混合物混合以将酯水解，由此得到一种溶液，其中如果使用氢氧化钠水溶液，则含水率不超过步骤(a)提供的含水率；c)将另外的乙腈与所得溶液混合以将结晶氟伐他汀钠沉淀；和d)回收结晶氟伐他汀钠。
2.根据权利要求1所述的方法，其中烷基酯与乙腈以约1∶5-6(Kg/L)的比混合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(c)中乙腈的加入导致约1∶15-约1∶25(Kg/L)的比。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述比为约1∶19.5-1∶20.5(Kg/L)。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述的酯与水的比为约1∶1.3-1∶1.8(Kg/L)。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中在加入乙腈后将所述溶液保持约2-约24小时。
7.根据权利要求6所述的方法，其中将所述溶液保持约5小时。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的方法，其中在与乙腈混合之前，将所述混合物加热到约30℃-约40℃的温度以促进溶解。
9.根据权利要求8所述的方法，其中将所述混合物加热到约35℃。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中在加热后将所述溶液冷却至室温。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述酯为叔丁酯。
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中不使用叔丁酯，但比例基于叔丁酯重量计算。
13.一种氟伐他汀钠晶形的制备方法，其中该氟伐他汀钠晶形的特征在于PXRD图谱在3.8、11.1、12.9、17.8和21.7±0.2度的2θ角具有峰，所述方法包括a)制备氟伐他汀钠以氟伐他汀∶乙腈为约1∶4-6(Kg/L)的比在乙腈中、以及以氟伐他汀∶水为约1∶1.3-1∶2(Kg/L)的比在水中的溶液，其中比值基于氟伐他汀丁酯的摩尔量计；b)将所得溶液与另外量的乙腈混合以使结晶氟伐他汀钠沉淀；和c)回收结晶氟伐他汀钠。
14.根据权利要求13所述的方法，其中氟伐他汀与乙腈的比为约1∶5-6(Kg/L)。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中步骤(b)中乙腈的加入导致约1∶15-1∶25(Kg/L)的比。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述比为约1∶19.5-1∶20.5(Kg/L)。
17.根据权利要求13、14、15或16所述的方法，其中氟伐他汀与水的比为约1∶1.3-1∶1.8(Kg/L)。
全文摘要
本发明提供了一种在3.8、11.1、12.9、17.8和21.7±0.2°的2θ角具有PXRD峰的氟伐他汀钠多晶型形式的制备方法。
文档编号C07D209/24GK1886371SQ200480035532
公开日2006年12月27日 申请日期2004年8月17日 优先权日2003年10月3日
发明者G·弗伦克尔, E·吉尔博亚 申请人:特瓦制药工业有限公司