罗苏伐他汀的结晶铵盐的制作方法

专利名称：罗苏伐他汀的结晶铵盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及罗苏伐他汀(Rosuvastatin)的铵盐。
背景技术：
他汀(statins)是目前可供用于减低患心血管疾病危险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的最有效的治疗药物。因此，他汀被用于治疗高胆固醇血症，高脂蛋白血症和动脉粥样硬化症。血流中的高水平LDL与阻塞血流的冠状动脉病变的形成相关，并且能够使血栓破裂和促进血栓形成。Goodman和Gilman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第879页(1996年第9版)。
他汀类通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(“HMG-CoA”)还原酶来抑制人体中胆固醇的生物合成。HMG-CoA还原酶催化HMG转化为甲羟戊酸类物质，其是胆固醇生物合成中的限速步骤。胆固醇的形成减少引起了LDL受体数目的增加和LDL颗粒在血流中的浓度的相应减低。血流中的LDL水平的减低降低了冠状动脉疾病的危险。J.A.M.A.1984，251，351-74。
目前可获得的他汀类包括洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀和阿托伐他汀。洛伐他汀(公开在US专利No.4,231,938)和辛伐他汀(公开在US专利No.4,444,784)以内酯形式给药。在吸收后，内酯环在肝内通过化学和酶促水解被打开，产生了活性羟基酸。普伐他汀(公开在US专利No.4,346,227中)以钠盐形式给药。氟伐他汀(公开在US专利No.4,739,073中)和西立伐他汀(公开在US专利No.5,006,530和5,177,080中)也以钠盐形式给药，是完全合成化合物，在结构上部分不同于含有六氢萘环的这类真菌衍生物。阿托伐他汀和两种新的“超级他汀”罗苏伐他汀和匹伐他汀以钙盐形式给药。
罗苏伐他汀钙(7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酸)是HMG-CoA还原酶抑制剂，由Shionogi开发，用于每日一次口服治疗高脂血症(Ann Rep，Shionogi，1996；Direct communications，Shionogi，1999年2月8日和2000年2月25日)。罗苏伐他汀钙是所谓的超级他汀，与第一代药物相比，它能够更有效地降低LDL-胆固醇和甘油三酯。罗苏伐他汀钙具有以下化学式 罗苏伐他汀以CRESTOR的名称市售，用于治疗哺乳动物例如人。根据CRESTOR的制造商，它以每日大约5mg到大约40mg的日剂量给药。对于需要要求不高的LDL-C减低或具有肌病诱病因素的患者来说，推荐5mg剂量，而对于普通病人，推荐10mg剂量，对于具有显著的高胆固醇血症和要求高的脂质目标(＞190mg/dL)的患者，推荐20mg剂量，以及对于较低剂量没有反应的患者来说，推荐40mg剂量。
US专利No.5,260,440公开和要求保护罗苏伐他汀、它的钙盐(2∶1)和它的内酯形式。‘440专利的方法通过让4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)-5-嘧啶甲醛(pyrimidinecarbardehyde)与(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代-6-三苯基正膦叉基己酸甲酯在乙腈中在回流下反应来制备罗苏伐他汀。甲硅烷基然后用氟化氢裂解，随后用NaBH4还原，获得罗苏伐他汀的甲酯。
该酯然后在乙醇中在室温用氢氧化钠水解，随后除去乙醇，添加醚，获得罗苏伐他汀的钠盐。钠盐然后用多步方法转化为钙盐。将钠盐溶于水中，保持在氮气氛围下。然后将氯化钙加入到溶液中，导致罗苏伐他汀钙(2∶1)沉淀。在‘440专利中公开的制备该中间体的方法引入本文供参考。
US专利No.6,316,460公开了罗苏伐他汀的药物组合物。该药物组合物含有罗苏伐他汀或它的盐和多价三碱式磷酸盐。
WO 01/60804公开了罗苏伐他汀的各种铵盐、锂盐和镁盐。
即使罗苏伐他汀的铵盐不大可能用于病人的给药，但它们仍然提供了通过结晶提纯罗苏伐他汀的方法。本领域对于允许通过结晶提纯罗苏伐他汀的罗苏伐他汀的其它盐存在着需求，尤其因为如以CRESTOR的名称市售的罗苏伐他汀钙是高度无定形的。

发明内容
在一个方面，本发明提供了结晶罗苏伐他汀异丙基铵盐。
在另一个方面，本发明提供了罗苏伐他汀异丙基铵盐的结晶形式，其X射线粉末衍射图在6.2、18.8、19.3、20.6和22.3±0.2度2-θ具有峰。
在另一个方面，本发明提供了制备以上罗苏伐他汀的结晶形式的方法，该方法包括将罗苏伐他汀酸在有机溶剂中的溶液与异丙基胺混合，沉淀出结晶形式和回收该结晶形式。
在另一个方面，本发明提供了制备以上结晶形式的方法，该方法包括将罗苏伐他汀酸在乙腈或乙酸乙酯中的溶液与异丙胺混合，随后在大约30℃的温度下搅拌，随后冷却到低于大约10℃的温度，以沉淀出该结晶形式和回收该结晶形式。
在另一个方面，本发明提供了提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括a)将罗苏伐他汀钙盐转化为罗苏伐他汀酸；b)将罗苏伐他汀酸转化为以上异丙基铵盐；c)将该异丙基铵盐转化为罗苏伐他汀钙。
在另一个方面，本发明提供了提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括
a)将罗苏伐他汀钙与水混合，获得混合物；b)将该混合物与酸混合，获得罗苏伐他汀酸的溶液；c)用水不混溶性溶剂萃取该溶液，获得有机相；d)蒸发该有机相，获得残留物；e)将该残留物与有机溶剂和异丙基胺混合，获得以上异丙基铵盐；f)将该有机溶剂冷却，以沉淀出异丙基铵盐；和g)将该异丙基铵盐转化为钙盐。
在另一个方面，本发明提供了结晶罗苏伐他汀环己基铵盐。
在另一个方面，本发明提供了罗苏伐他汀环己基铵盐的结晶形式，其X射线粉末衍射图特征在于在8.7、9.5、15.3、19.6和20.8±0.2度2-θ的峰。
在另一个方面，本发明提供了制备罗苏伐他汀环己基铵盐的结晶形式的方法，该方法包括将罗苏伐他汀酸在有机溶剂中的溶液与环己基胺混合，以沉淀出结晶形式和回收该结晶形式。
在另一个方面，本发明提供了制备以上结晶形式的方法，该方法包括将罗苏伐他汀酸在乙酸乙酯中的溶液与环己基胺混合，随后在大约30℃的温度下搅拌，随后冷却到低于大约10℃的温度，以沉淀出结晶形式和回收该结晶形式。
在另一个方面，本发明提供了提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括a)将罗苏伐他汀钙盐转化为罗苏伐他汀酸；b)将罗苏伐他汀酸转化为以上环己基铵盐；c)将异丙基铵盐转化为罗苏伐他汀钙。
在另一个方面，本发明提供了提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括a)将罗苏伐他汀钙与水混合，以获得混合物；b)将该混合物与酸混合，以获得罗苏伐他汀酸的溶液；c)用水不混溶性溶剂萃取该溶液，以获得有机相；d)蒸发有机相，以获得残留物；e)将该残留物与有机溶剂和环己基胺混合，以获得以上环己基胺盐；
f)冷却该有机溶剂以沉淀环己基铵盐；和g)将环己基铵盐转化为钙盐。
在另一个方面，本发明提供了提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括a)将罗苏伐他汀钙与水混合，以获得混合物；b)将该混合物与酸混合，以获得罗苏伐他汀酸的溶液；c)用水不混溶性溶剂萃取该溶液以获得有机相；d)蒸发有机相以获得残留物；e)将该残留物与有机溶剂和胺混合，以获得铵盐；f)将有机溶剂冷却以沉淀出铵盐；和g)将该铵盐转化为钙盐。


图1是罗苏伐他汀异丙基铵盐形式A1的X射线粉末衍射图。
图2是罗苏伐他汀环己基铵盐形式B的X射线粉末衍射图。
具体实施例方式
一种配制方法是采用结晶形式代替无定形形式，以便最大程度减少通常与无定形形式相关的问题。另一种配制方法是提纯无定形形式，使得该较高的纯度为无定形形式提供附加稳定性。
提纯无定形活性药物成分(“API”)的一种方法是采用结晶盐作为中间产物。结晶常常纯化了API，因为杂质在结晶后可能留在溶液中，或者在结晶之前作为不溶的杂质被洗掉。还可以通过洗涤晶体来除去另外的杂质。
本发明提供了罗苏伐他汀的异丙基铵盐和环己基铵盐以及它们的制备程序。这些盐是提纯最终产品的有用中间体，最终产品通常以钙盐形式给药。铵盐中间体是尤其有效的，因为它是结晶的，不像罗苏伐他汀钙那样是高度无定形的。例如，CRESTOR的制造商将CRESTOR说成是白色无定形粉末。活性药物成分的无定形形式常常表现了较低的稳定性和较高的反应性。无定形材料可以含有杂质，而以盐例如铵盐形式的结晶可以提纯该无定形材料。
提纯可以用钙盐开始，随后将它转化为酸，再转化为铵盐。铵盐然后可以转化为高纯度钙盐。提纯还能够从罗苏伐他汀的其它盐或酸的形式开始，随后转化为铵盐，再转化为钙盐。例如参见WO04/014872。
两种结晶形式的XRD峰如下所示典型XRD峰-2θ±0.2度(下划线为主特性峰)

本发明提供了结晶的罗苏伐他汀异丙基铵盐。
本发明的结晶罗苏伐他汀异丙基铵盐(形式A1)的X射线粉末衍射图(图1)在6.2、18.8、19.3、20.6和22.3±0.2度2-θ具有主特性峰。其它特性峰在6.0、10.2、10.6、13.4、15.6、16.6、18.2、27.3和28.8±0.2度2-θ。该形式以前在本发明的优先权申请中称为形式A。
形式A1一般通过将罗苏伐他汀酸在有机溶剂中的溶液与异丙胺混合以沉淀结晶形式和回收结晶形式来制备。在混合后，反应混合物优选在大约20到大约40℃，更优选大约30℃的温度下搅拌几小时。如果不发生沉淀，优选将该溶液冷却到低于大约10℃的温度。优选地，该溶剂是乙腈或乙酸乙酯。
本发明提供了罗苏伐他汀环己基铵盐的结晶形式。
本发明的罗苏伐他汀环己基铵盐的结晶形式(形式B)的XRPD图(图2)在8.7、9.5、15.3、19.6和20.8±0.2度2-θ具有主峰。其它峰在10.7、14.3、14.7、17.4、18.0、22.1和28.1±0.2度2-θ。
形式B一般通过将罗苏伐他汀酸在适合的有机溶剂中的溶液与环己基胺混合以沉淀结晶形式和回收该结晶形式来制备。在混合后，反应混合物优选在大约20到大约40℃的温度，更优选在大约30℃的温度下搅拌几小时。如果不发生沉淀，该溶液优选被冷却到低于大约10℃的温度。优选地，该有机溶剂是乙酸乙酯。
形式B可以由如以上对于形式A1所述的罗苏伐他汀钙制备。
本发明包括了其中同时添加胺、罗苏伐他汀酸/钙和有机溶剂的实施方案，但优选的是首先获取酸/钙盐在溶剂中的溶液。
以上结晶形式可以通过常规技术例如过滤、滗析和离心来回收。所得盐任选可以干燥以除去残留溶剂，例如通过在减压下干燥(低于1个大气压或优选低于大约100mmHg)。
在本发明中用于获取盐的起始原料是罗苏伐他汀酸。该酸可以由罗苏伐他汀钙获得。该酸可以分离，随后使用，或在单罐(one pot)工序中使用，其中钙盐在不分离酸的情况下转化为胺。
在一个实施方案中，无定形性质的罗苏伐他汀钙通过转化为酸，再转化为以上铵盐，然后重新转化回无定形罗苏伐他汀钙来提纯。最后所获得的罗苏伐他汀钙具有比用作起始原料的罗苏伐他汀钙更高的纯度。也是无定形的罗苏伐他汀的其它药理学可接受的盐也可以采用该程序。
在一个实施方案中，罗苏伐他汀钙与水或水和水混溶性溶剂的混合物混合。优选的混合物是水和乙腈的大约1∶2到大约2∶1混合物，更优选1∶1混合物(按体积计)。钙盐的重量与体积比优选是大约1∶10到大约1∶40kg/L。该比率可以根据所使用的溶剂来改变，但应使得在酸形成后形成了溶液，并且浓度足以提供最佳萃取。酸形式可以通过添加酸例如HCl、HBr或硫酸由钙盐获得。在添加酸后，可以搅拌反应混合物。
所得溶液然后用水不混溶性溶剂萃取。优选地，水不混溶性溶剂是乙酸乙酯。罗苏伐他汀酸移动到有机相中。在萃取之后，有机相可以浓缩，优选通过在低于大约760mmHg的压力，更优选低于大约100mmHg的压力下蒸发。可以增高温度，以便加速蒸发过程。在该实施方案中，然后将所得残留物加入到有机溶剂中，随后添加胺，以沉淀铵盐。在添加后，反应混合物优选在大约20到大约40℃的温度，更优选大约30℃的温度下搅拌几小时。优选地，有机溶剂是乙酸乙酯。优选地，所述胺是异丙基胺或环己基胺。当该胺是异丙基胺时，铵盐是A1的结晶罗苏伐他汀异丙基铵盐。当该胺是环己基胺时，铵盐是B的结晶罗苏伐他汀环己基胺盐。沉淀优选通过如上所述冷却来诱发。
在获得以上铵盐之后，铵盐可以例如通过与氢氧化钠或氢氧化钾的碱性水溶液(大约8％)反应，随后与钙源例如氯化钙或氧化钙反应来转化为罗苏伐他汀钙。所述钙盐可以通过在减压下除去溶剂或通过沉淀而以固态回收。
本发明的许多方法涉及特定溶剂的结晶/沉淀，即，从溶液中获得固体材料。本领域技术人员会理解，与结晶有关的条件可以改变，而不会影响所得多形体的形状。例如，当在溶剂中混合罗苏伐他汀以形成溶液时，为了完全溶解起始原料，混合物的加温可能是必要的。如果加温没有使该混合物澄清，可以将该混合物稀释或过滤。为了过滤，热混合物可以通过纸、玻璃纤维或其它膜材料，或澄清剂例如硅藻土。取决于所使用的设备以及溶液的浓度和温度，可能需要预热过滤装置以避免过早结晶。
还可以改变条件以诱发沉淀。诱发沉淀的优选方式是降低溶剂的溶解度。溶剂的溶解度例如可以通过冷却溶剂而降低。
在一个实施方案中，将抗溶剂加入到溶液中以降低其对于特定化合物的溶解度，因此导致了沉淀。加速结晶的另一种方式是用产物晶体接种或用玻璃棒刮结晶容器的内表面。其它时候，结晶可以在没有任何诱发的情况下自发进行。本发明包括了其中特定形式的罗苏伐他汀的结晶自发进行或被诱发/加速的实施方案，除非如果这种诱发对于获得特定形式是关键的。
药物组合物可以作为口服、非肠道、直肠、透皮、口腔含化或鼻部给药的药剂制备。适合的口服给药形式包括片剂，压缩或包衣药丸，糖衣丸，小袋，硬或明胶胶囊，舌下含片剂，糖浆和悬浮液。适合的非肠道给药形式包括水或非水溶液或乳液，而对于直肠给药，适合的给药形式包括具有亲水或疏水载体的栓剂。对于局部给药，本发明提供了本领域已知的适合的透皮输送体系，而对于鼻部输送，提供了本领域已知的适合的气溶胶输送体系。
本发明的药物制剂含有固态的罗苏伐他汀的药理学可接受的盐。除了活性成分以外，本发明的药物组合物可以含有一种或多种赋型剂或助剂。赋型剂的选择和用量可以容易地由配方设计师根据经验以及考虑本领域的标准工序和参考著作来决定。
稀释剂增加了固体药物组合物的体积，并且可以制备患者和护理人员容易处理的含有该组合物的药物剂量形式。固体组合物的稀释剂例如包括微晶纤维素(例如Avicel)，超细纤维素，乳糖，淀粉，预胶化淀粉，碳酸钙，硫酸钙，糖，葡聚糖混合剂，糊精，右旋糖，磷酸氢钙二水合物，正磷酸钙，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糖糊精，甘露醇，聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)，氯化钾，粉状纤维素，氯化钠，山梨醇和滑石。
压缩成剂量形式例如片剂的固体药物组合物可以包括赋型剂，其功用包括促进压缩后的活性成分与其它赋型剂的混合。固体药物组合物的粘结剂包括阿拉伯树胶，海藻酸，卡波姆(例如卡巴浦尔)，羧甲基纤维素钠，糊精，乙基纤维素，明胶，瓜尔胶，氢化植物油，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如Klucel)，羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)，液体葡萄糖，硅酸铝镁，麦芽糖糊精，甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon，Plasdone)，预胶化淀粉，海藻酸钠和淀粉。
压缩固体药物组合物在病人胃中的溶解速率可以通过将崩解剂加入到组合物中来增加。崩解剂包括海藻酸，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠(例如，Ac-Di-Sol，Primellose)，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon，Polyplasdone)，瓜尔胶，硅酸铝钠，甲基纤维素，微晶纤维素，波尔阿克里林(polacrilin)钾，粉状纤维素，预胶化淀粉，海藻酸钠，淀粉羟基乙酸钠(例如Explotab)和淀粉。
可以添加助流剂以改进非压缩固体组合物的流动性和改进剂量准确性。可以用作助流剂的赋型剂包括胶体二氧化硅，三硅酸镁，粉状纤维素，淀粉，滑石和正磷酸钙。
当通过压缩粉状组合物制备剂量形式例如片剂时，由冲压机和染料对该组合物施加压力。一些赋型剂和活性成分具有附着于冲压机和染料表面的倾向性，这能够引起产品具有凹坑和其它的表面不规则性。可以将润滑剂加入到该组合物中以减少附着和使产品容易从染料中释放出来。润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，棕榈硬脂酸甘油酯，氢化蓖麻油，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，月桂基硫酸钠，硬脂基富马酸钠，硬脂酸，滑石和硬脂酸锌。矫味剂和增香剂使该剂量形式更合乎病人口味。可以在本发明的组合物中包含的药品的普通矫味剂和增香剂包括麦芽酚，香草醛，乙基香草醛，薄荷醇，柠檬酸，富马酸，乙基麦芽酚，和酒石酸。
固体和液体组合物还可以使用任何药理学可接受的着色剂染色，以改进它们的外观和/或有利于病人识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药物组合物中，将那格列奈(nateglinide)和任何其它固体赋型剂溶于或悬浮于液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液体药物组合物可以含有乳化剂以便将不溶于液体载体的活性成分或其它赋型剂均匀分散在整个组合物中。可以在本发明的液体组合物中使用的乳化剂例如包括明胶，蛋黄，酪蛋白，胆固醇，阿拉伯树胶，黄芪胶，角叉菜，果胶，甲基纤维素，卡波姆，鲸蜡醇硬脂醇混合物(cetostearyl alcohol)和鲸蜡醇。
本发明的液体药物组合物还可以含有粘度增强剂以改进产品的口感和/或覆盖胃肠道的内层。这种药剂包括阿拉伯树胶，海藻酸，膨润土，卡波姆，羧甲基纤维素钙或钠，鲸蜡醇硬脂醇混合物，甲基纤维素，乙基纤维素，明胶，瓜尔胶，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，麦芽糖糊精，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，丙二醇海藻酸酯，海藻酸钠，淀粉羟乙酸钠，淀粉，黄芪胶和黄原胶。
可以添加甜味剂例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴特、果糖、甘露醇和转化糖以改进味道。可以按摄取安全的水平添加防腐剂和螯合剂例如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸以改进储存稳定性。根据本发明，液体组合物还可以含有缓冲剂例如葡糖酸(guconic acid)，乳酸，柠檬酸或乙酸，葡糖酸(guconate)钠，乳酸钠，柠檬酸钠或乙酸钠。
赋型剂及其用量的选择可以很容易地由配方设计师根据经验并考虑本领域的标准工序和参考著作来决定。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集物和压缩组合物。剂量包括适于口服、口腔含化、直肠、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入剂和眼部给药的剂量。虽然在任何既定情况下大多数适合的给药将取决于所要治疗病情的性质和严重性，但本发明的最优选的途径是口服。剂量可以适当地以单位剂型表示，并且通过药物领域公知的任何方法来制备。
剂型包括固体剂型如片剂，粉末，胶囊，栓剂，小袋，锭剂和losenges以及液体糖浆、悬浮液和酏剂。
本发明的剂型可以是在硬或软壳内含有组合物，优选本发明的粉状或颗粒固体组合物的胶囊。该壳可以由明胶制备，任选含有增塑剂例如甘油和山梨醇以及不透明剂或着色剂。
活性成分和赋型剂可以根据本领域已知的方法配制成组合物和剂型。用于制片或胶囊填充的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，将粉末形式的一些或全部活性成分和赋型剂共混，然后进一步在液体通常水的存在下混合，这使粉末聚集成颗粒。将颗粒筛分和/或研磨，干燥，然后筛分和/或研磨至所需粒度。然后可以将颗粒制片，或在制片之前添加其它赋型剂，例如助流剂和/或润滑剂。
制片组合物通常可以通过干混来制备。例如，可以将活性成分和赋型剂的共混组合物压缩成条块或板，然后粉碎为压缩颗粒。随后可以将压缩颗粒压制成片剂。作为干法制粒的供选方案，可以采用直接压缩技术将共混组合物直接压制成压缩剂型。直接压缩形成了没有颗粒的更均匀的片剂。尤其适合于直接压片的赋型剂包括微晶纤维素，喷雾干燥乳糖，磷酸二钙二水合物和胶体硅石。这些和其它赋型剂在直接压片中的适当使用是在直接压片的特定配制难题中具有经验和技术的本领域人员所已知的。
本发明的胶囊填充物可以包括任何以上关于制片所述的共混物和颗粒，然而，它们不进行最终制片步骤。
优选的剂量是每日大约5mg到大约80mg，更优选每日大约5mg到大约40mg，其中每日一次的5mg、10mg、20mg、40mg和80mg片剂是优选的。这些片剂可以具有以下非活性成分微晶纤维素NF，乳糖一水合物NF，正磷酸钙NF，交联聚乙烯吡咯烷酮NF，硬脂酸镁NF，羟丙甲纤维素(hypromellose)NF，甘油三醋酸酯NF和二氧化钛USP。
还提供了高纯度罗苏伐他汀的钙盐的制剂及其给药方法。
通过采用安装了固态检测器的XTRA型SCINTAG粉末X射线衍射计的常规方法获得X射线粉末衍射数据。使用1.5418λ的铜辐射。使用具有零背景的圆形铝样品夹。所有峰位置是在0.2度2θ范围内。
操作程序实施例1罗苏伐他汀异丙基铵盐在ACN中的制备在设有机械搅拌器的100mL三颈烧瓶内添加罗苏伐他汀钙盐(3g)、水(30mL)和乙腈(30mL)。在室温分批添加6ml 1N HCl。将该混合物在室温下搅拌1小时。透明溶液然后用3份20mL乙酸乙酯萃取。有机相在10-100mm Hg的减压下在45℃浓缩，获得含有罗苏伐他汀酸的残留物(4g)。
将乙腈(30mL)加入到该残留物中，将该溶液在室温搅拌5分钟。滴加0.36g的异丙基胺，并将该溶液在30℃搅拌90分钟，然后在0-2℃(冰水浴)冷却和搅拌2小时。通过在减压下过滤收集异丙基铵盐，以获得晶体形式A1的白色晶体(1.6g，49.4％)。
实施例2罗苏伐他汀异丙基铵盐在乙酸乙酯中的制备在设有机械搅拌器的100mL三颈烧瓶内添加罗苏伐他汀钙盐(3g)、水(30mL)和乙腈(30mL)。在室温分批添加6ml 1N HCl。将该混合物在室温下搅拌1小时。透明溶液然后用3份20mL乙酸乙酯萃取。将6g的无水Na2SO4加入到有机相中，然后将该混合物搅拌5分钟，过滤和在10-100mm Hg的减压下在45℃浓缩，获得含有罗苏伐他汀酸的残留物(4g)。
将15ml的乙酸乙酯加入到该残留物中，将该溶液在室温搅拌5分钟。滴加0.36g的异丙基胺，并将该溶液在30℃搅拌90分钟，然后在0-2℃(冰水浴)冷却和搅拌2小时。通过在减压下过滤收集异丙基铵盐并用10ml乙酸乙酯洗涤，以获得晶体形式A1的白色晶体(2.0g，61.7％)。
实施例3除了制备罗苏伐他汀酸以外与实施例2相同在设有机械搅拌器的100mL三颈烧瓶内添加罗苏伐他汀钙盐(3g)和水(30mL)。在室温分批添加6ml 1N HCl。将该混合物在室温搅拌1小时。添加20ml乙酸乙酯，同时搅拌10分钟，以获得透明溶液。分离各相，水相然后用2份20mL乙酸乙酯萃取。将6g的无水Na2SO4加入到有机相中，然后将该混合物搅拌5分钟，过滤和在10-100mm Hg的减压下在45℃浓缩，获得含有罗苏伐他汀酸的残留物(4g)。
将15ml的乙酸乙酯加入到该残留物中，将该溶液在室温搅拌5分钟。滴加0.36g的异丙基胺，并将该溶液在30℃搅拌90分钟，然后在0-2℃(冰水浴)冷却和搅拌2小时。通过在减压下过滤收集异丙基铵盐，并且用10mL乙酸乙酯洗涤，以获得晶体形式A1的白色晶体(2.5g，77.2％)。
实施例4罗苏伐他汀环己基铵盐(ROSU-CHA)在乙酸乙酯中的制备在设有机械搅拌器的100mL三颈烧瓶内添加罗苏伐他汀钙盐(3g)、水(30mL)和乙腈(30mL)。在室温分批添加6ml 1N HCl。将该混合物在室温搅拌1小时。透明溶液然后用3份20mL乙酸乙酯萃取。将6g的无水Na2SO4加入到有机相中，然后将该混合物搅拌5分钟，过滤和在10-100mm Hg的减压下在45℃浓缩，获得含有罗苏伐他汀酸的残留物(4g)。将15ml的乙酸乙酯加入到该残留物中，将该溶液在室温搅拌5分钟。滴加0.75ml环己基胺，并将该溶液在30℃搅拌90分钟，然后在0-2℃(冰水浴)冷却和搅拌2小时。通过在减压下过滤收集Rosu-CHA盐，用10mL乙酸乙酯洗涤，以获得晶体形式B的白色晶体(2.9g，83.5％)。
实施例5通过使用异丙基铵盐作为中间体提纯罗苏伐他汀钙在设有机械搅拌器的100mL三颈烧瓶内添加罗苏伐他汀钙盐(3g)和水(30mL)。在室温分批添加1N HCl(6ml)。将该混合物在室温搅拌1小时。添加乙酸乙酯(20ml)，同时搅拌10分钟，以获得透明溶液。分离各相。水相然后用2份乙酸乙酯(20mL)萃取。将无水Na2SO4(6g)加入到有机相中。然后将该混合物搅拌5分钟，过滤和在减压在45℃浓缩，获得含有罗苏伐他汀酸的残留物(4g)。将乙酸乙酯(15ml)加入到该残留物中，将该溶液在室温搅拌5分钟。将异丙基胺(0.36g)滴加到该溶液中，并将该溶液在30℃搅拌90分钟。所得混合物在0-2℃(冰水浴)冷却和搅拌2小时。通过在减压下过滤收集异丙基铵盐，并且用乙酸乙酯(10mL)洗涤，以获得晶体形式A1的白色晶体(2.5g，77.2％)。在环境温度，在设有机械搅拌器的100mL三颈烧瓶内加入基本上根据以上工序制备的罗苏伐他汀异丙基铵盐(2.2g)、水(30mL)、乙醇(22mL)和氢氧化钠(0.2g)。将反应混合物搅拌2小时，并在减压下过滤该透明溶液。混合物在减压在50℃浓缩以获得残留物。然后，添加水(22mL)，水相用EtOAc(2×10mL)洗涤。在减压在50℃蒸馏掉在水相中的痕量EtOAc。在蒸发结束时补充水(10mL)。向该溶液添加CaCl2(0.45g)。然后将该反应混合物在环境温度搅拌2小时，过滤和洗涤，获得1.5g(73.6％)的罗苏伐他汀钙。
虽然参考特定优选实施方案说明了本发明，并且用实施例进行了举例说明，但本领域的技术人员能够认识到不偏离如在说明书中所公开的本发明的主旨和范围的所描述和举例说明的发明的各种变化。给出实施例是为了有助于理解本发明，但不是意图，并且不应该被认为以任何方式限制本发明的范围。实施例不包含常规方法的详细说明。
权利要求
1.结晶罗苏伐他汀异丙基铵盐。
2.罗苏伐他汀异丙基铵盐的结晶形式，其X射线粉末衍射图在6.2、18.8、19.3、20.6和22.3±0.2度2-θ具有峰。
3.如权利要求2所述的结晶形式，其进一步在6.0、10.2、10.6、13.4、15.6、16.6、18.2、27.3和28.8±0.2度2-θ具有峰。
4.如权利要求3所述的结晶形式，其中该结晶形式具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
5.制备权利要求2的结晶形式的方法，该方法包括将罗苏伐他汀酸在有机溶剂中的溶液与异丙基胺混合，沉淀出结晶形式，再回收该结晶形式。
6.如权利要求5所述的方法，其中沉淀通过将该溶液冷却到低于大约10℃的温度来诱发。
7.如权利要求5所述的方法，其中该混合在大约20到大约40℃的温度下进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中该温度是大约30℃。
9.如权利要求5所述的方法，其中该溶剂是乙腈或乙酸乙酯。
10.制备权利要求2的结晶形式的方法，该方法包括将罗苏伐他汀酸在乙腈或乙酸乙酯中的溶液与异丙胺混合，随后在大约30℃的温度下搅拌，随后冷却到低于大约10℃的温度，以沉淀出该结晶形式和回收该结晶形式。
11.用于提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括a)将罗苏伐他汀钙盐转化为罗苏伐他汀酸；b)将罗苏伐他汀酸转化为权利要求2的异丙基铵盐；c)将该异丙基铵盐转化为罗苏伐他汀钙。
12.提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括将权利要求2的异丙基铵盐转化为罗苏伐他汀钙。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中钙盐通过将异丙基铵盐与碱水溶液混合以获得钠或钾盐的溶液，蒸发该溶液以获得残留物，将该残留物与水和钙源混合以沉淀出钙盐来提纯。
14.提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括a)将罗苏伐他汀钙与水混合，获得混合物；b)将该混合物与酸混合，获得罗苏伐他汀酸的溶液；c)用水不混溶性溶剂萃取该溶液，获得有机相；d)蒸发该有机相，获得残留物；e)将该残留物与有机溶剂和异丙基胺混合，获得罗苏伐他汀异丙基铵盐的结晶形式，该结晶形式的X射线粉末衍射图在6.2、18.8、19.3、20.6和22.3±0.2度2-θ具有峰；f)将该有机溶剂冷却，以沉淀出异丙基铵盐；和g)将该异丙基铵盐转化为钙盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中在步骤a)中获得的混合物进一步包括水混溶性溶剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中水混溶性溶剂是乙腈。
17.如权利要求16所述的方法，其中水和乙腈之间的体积比是大约1∶2到大约2∶1。
18.如权利要求17所述的方法，其中水与乙腈的比是大约1∶1。
19.如权利要求14所述的方法，其中钙盐的重量与体积比是大约1∶10到大约1∶40Kg/L。
20.如权利要求14所述的方法，其中所述酸选自盐酸，氢硫酸和氢溴酸。
21.如权利要求14所述的方法，其中步骤c)中的水不混溶性溶剂是乙酸乙酯。
22.如权利要求14所述的方法，其中蒸发在低于大约760mmHg的压力下进行。
23.结晶罗苏伐他汀环己基铵盐。
24.罗苏伐他汀环己基铵盐的结晶形式，其X射线粉末衍射图特征在于在8.7、9.5、15.3、19.6和20.8±0.2度2-θ的峰。
25.如权利要求24所述的结晶形式，其进一步在10.7、14.3、14.7、17.4、18.0、22.1和28.1±0.2度2-θ具有峰。
26.如权利要求25所述的结晶形式，其中该结晶形式具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。
27.制备权利要求24的结晶形式的方法，该方法包括将罗苏伐他汀酸在有机溶剂中的溶液与环己基胺混合，沉淀出结晶形式，再回收该结晶形式。
28.如权利要求27所述的方法，其中沉淀通过将该溶液冷却到低于大约10℃的温度来诱发。
29.如权利要求27所述的方法，其中该混合在大约20到大约40℃的温度下进行。
30.如权利要求28所述的方法，其中该温度是大约30℃。
31.如权利要求27所述的方法，其中该有机溶剂是乙酸乙酯。
32.制备权利要求24的结晶形式的方法，该方法包括将罗苏伐他汀酸在乙酸乙酯中的溶液与环己基胺混合，随后在大约30℃的温度下搅拌，随后冷却到低于大约10℃的温度，以沉淀出该结晶形式和回收该结晶形式。
33.用于提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括a)将罗苏伐他汀钙盐转化为罗苏伐他汀酸；b)将罗苏伐他汀酸转化为权利要求24的环己基铵盐；c)将该环己基铵盐转化为罗苏伐他汀钙。
34.提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括将权利要求24的环己基铵盐转化为罗苏伐他汀钙。
35.如权利要求33或34所述的方法，其中钙盐通过将环己基铵盐与碱水溶液混合以获得钠或钾盐的溶液，蒸发该溶液以获得残留物，将该残留物与水和钙源混合以沉淀出钙盐来制备。
36.提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括a)将罗苏伐他汀钙与水混合，以获得混合物；b)将该混合物与酸混合，以获得罗苏伐他汀酸的溶液；c)用水不混溶性溶剂萃取该溶液，以获得有机相；d)蒸发有机相，以获得残留物；e)将该残留物与有机溶剂和环己基胺混合，以获得权利要求24的环己基胺盐；f)冷却该有机溶剂以沉淀环己基铵盐；和g)将环己基铵盐转化为钙盐。
37.如权利要求36所述的方法，其中在步骤a)中获得的混合物进一步包括水混溶性溶剂。
38.如权利要求37所述的方法，其中水混溶性溶剂是乙腈。
39.如权利要求38所述的方法，其中水和乙腈之间的体积比是大约1∶2到大约2∶1。
40.如权利要求39所述的方法，其中水与乙腈的比是大约1∶1。
41.如权利要求36所述的方法，其中钙盐的重量与体积比是大约1∶10到大约1∶40Kg/L。
42.如权利要求36所述的方法，其中所述酸选自盐酸，氢硫酸和氢溴酸。
43.如权利要求36所述的方法，其中步骤c)中的水混溶性溶剂是乙酸乙酯。
44.如权利要求36所述的方法，其中蒸发在低于大约760mmHg的压力下进行。
45.提纯罗苏伐他汀钙的方法，该方法包括a)将罗苏伐他汀钙与水混合，以获得混合物；b)将该混合物与酸混合，以获得罗苏伐他汀酸的溶液；c)用水不混溶性溶剂萃取该溶液以获得有机相；d)蒸发有机相以获得残留物；e)将该残留物与有机溶剂和胺混合，以获得铵盐；f)将有机溶剂冷却以沉淀出铵盐；和g)将该铵盐转化为钙盐。
46.如权利要求45所述的方法，其中在步骤a)中获得的混合物进一步包括水混溶性溶剂。
47.如权利要求45所述的方法，其中步骤a)中的水混溶性溶剂是乙腈。
48.如权利要求47所述的方法，其中水和乙腈之间的体积比是大约1∶2到大约2∶1。
49.如权利要求48所述的方法，其中水与乙腈的比是大约1∶1。
50.如权利要求45所述的方法，其中钙盐的重量与体积比是大约1∶10到大约1∶40Kg/L。
51.如权利要求45所述的方法，其中所述酸选自盐酸，氢硫酸和氢溴酸。
52.如权利要求45所述的方法，其中步骤c)中的水不混溶性溶剂是乙酸乙酯。
53.如权利要求45所述的方法，其中蒸发在低于大约760mmHg的压力下进行。
54.如权利要求45所述的方法，其中步骤e)中的有机溶剂是乙酸乙酯。
55.如权利要求45所述的方法，其中胺是异丙胺或环己基胺。
56.制备罗苏伐他汀钙的药物制剂的方法，该方法包括将权利要求11、12、14、33、34、36或45的罗苏伐他汀钙转化为药物制剂。
全文摘要
本发明提供了罗苏伐他汀的烷基铵结晶盐，该结晶盐可用于提纯罗苏伐他汀及其药理学可接受的盐。
文档编号C07D239/42GK1906175SQ200480040800
公开日2007年1月31日 申请日期2004年11月24日 优先权日2003年11月24日
发明者V·尼达姆希尔德谢姆, J·阿伦希密, K·陈 申请人:特瓦制药工业有限公司