专利名称：邻氨基苯丙醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种邻氨基苯丙醇的合成方法。
背景技术：
目前大量的生物活性化合物中都含有O，N等杂原子，而且在有机化合物中杂环化合物是数目最庞大的一类，许多在生理过程中起着重要作用的物质，如核酸的碱基，氨基酸，维生素和生物碱中都包含有杂环结构。人们根据需要设计的一些具有特别功能和用途的功能性杂环化合物，可用作药物，染料，生物模拟材料，有机导体，工程高分子材料等。所以杂环化学的发展对于社会的进步和发展功不可没。
直接连在苯环上的氨基具有一定的杀菌作用。另外邻氨基苯丙醇的化学活性也很高，是一种非常重要的合成杂环化合物的中间体，可以通过不同的方法合成大量的具有生理活性的药物，所以它的应用价值非常大。
目前报道的方法为数不多，其中一种方法是 此方法虽只有一步，但原料是邻硝基肉桂醇价格昂贵，而且反应用到氢气需要高压斧特殊的反应设备操作复杂。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种以价廉易得的邻硝基甲苯为原料，简便、高效的合成邻氨基苯丙醇的方法。
为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为
图1根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案一种邻氨基苯丙醇的合成方法，其特征在于，该方法具有如下步骤a.溴化反应以邻硝基甲苯、N-溴代丁二酰亚胺以及过氧化苯甲酰为原料，四氯化碳为溶剂回流，反应6～8小时；邻硝基甲苯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰的摩尔比为1∶1～1.2∶0.05；反应结束后，分离纯化，得淡黄色固体即邻硝基苄溴；b.加成反应以四氢呋喃为溶剂，加入叔丁醇钾和丙二酸二甲酯，在冰水浴下搅拌，在0.5～5小时内滴加用四氢呋喃溶解的邻硝基苄溴，邻硝基苄溴、叔丁醇钾和丙二酸二甲酯反应的摩尔比为1.0∶1.0～1.2∶1.0～1.2；再反应1～3小时；加入饱和食盐水洗去溶液的碱性，用乙酸乙酯淬取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋掉溶剂；c.脱羧反应在步骤b所得产物中加入浓盐酸和水。三者的摩尔比为1∶4～7∶8～15，加热搅拌回流3～10小时，用乙酸乙酯淬取，保留有机层，旋掉部分溶剂，再加入氢氧化钾，使让邻硝基苯丙酸全转化为钾盐，用水淬取，保留水层，加10％的稀盐酸至溶液PH值为5～7，用乙酸乙酯淬取，保留有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂，得纯的邻硝基苯丙酸；d.还原羧基冰水浴下，N2气保护下，将氢化锂铝加入四氢呋喃溶剂中搅拌至温度降到0℃，滴加用四氢呋喃溶解的邻硝基苯丙酸，滴加时间控制在15～50分钟，加完后继续反应半小时；邻硝基苯丙醇、氢化锂铝的摩尔比从1.0∶4.0～4.5；反应结束后加含结晶水的硫酸钠至无气泡产生，加水把硫酸钠全溶掉，用乙酸乙酯淬取，保留有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂得邻硝基苯丙醇；e.还原硝基以50％的乙醇为溶剂，加入邻硝基苯丙醇及铁粉加热至回流，再滴加已用乙醇稀释10倍的浓盐酸，三者的摩尔比为1∶3∶0.12；反应3～8小时，反应结束后，调节溶液PH值至7～8.5，抽滤，滤渣用水溶解，用乙酸乙酯，保留有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得产物邻氨基苯丙醇。
本发明方法的处理非常简单，除第一步的邻硝基苄溴少量时可以通过柱层析提纯，量大时可以经过重结晶来提纯外，其余几步只需调节溶液的酸碱性。例如邻硝基苯丙酸的提纯，因为羧酸在碱性条件下变成羧酸钠溶于水，可以碱性条件下先用有机溶剂淬掉没有反应完的原料和其它微量杂质，然后调到酸性用有机溶剂淬出邻硝基苯丙酸。邻氨基苯丙醇的提纯也很相似，只是它在酸性条件下溶于水，道理还是相同的。
本发明反应原料易得，五步反应操作简单，设备要求不高，虽经历五步反应，总产率为56～75％，还是较经济的制备邻氨基苯丙醇的方法。
具体实施例方式
实例一(1)在25毫升装有回流冷凝管的二颈圆底烧瓶中，加入邻硝基甲苯0.137克(1毫摩尔)，N-溴代丁二酰亚胺0.1851克(1.04毫摩尔)，过氧化苯甲酰0.122克(0.05毫摩尔)，四氯化碳10毫升，搅拌加热回流6个小时。反应结束后，用热的四氯化碳(2×10毫升)洗涤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸掉溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得淡黄色固体即邻硝基苄溴。
(2)25毫升的二颈瓶装5毫升的滴液漏斗，加叔丁醇钾0.1234(1.1毫摩尔)，8毫升四氢呋喃，冰水浴下搅拌，温度降下来后加入用2毫升四氢呋喃溶的丙二酸二甲酯0.1585克(1.2毫摩尔)，搅拌半小时。慢慢滴加用5毫升四氢呋喃溶的邻硝基苄溴0.216克(1毫摩尔)半小时加完，再反应2小时。加15毫升饱和食盐水洗去溶液的碱性，用25毫升的乙酸乙酯淬两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂。
(3)将(2)所得的产物加入到5毫升的单颈瓶，再加0.7毫升水和1.5毫升浓盐酸加热回流3小时。用10毫升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，旋掉部分溶剂，剩余约5毫升。在有机层中加氢氧化钾0.112克(2毫摩尔)，让邻硝基苯丙酸全转化为钠盐，用10毫升水分两次淬取，合并水层，加10％的稀盐酸至微酸性，用20毫升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂，得纯的邻硝基苯丙酸。
(4)25毫升的二颈瓶装5毫升的恒压漏斗，把空气用N2气置换掉，N2气保护下加氢化锂铝0.1518克(4毫摩尔)，10毫升四氢呋喃冰水浴下搅拌20分钟。用注射器把溶在5毫升四氢呋喃的邻硝基苯丙酸0.193克(1毫摩尔)注入到恒压漏斗，5分钟滴加完，继续反应15分钟。反应结束后加含结晶水的硫酸钠至无气泡产生，加水把硫酸钠全溶掉，用25毫升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂得邻硝基苯丙醇。
(5)在25毫升装有回流冷凝管的二颈圆底烧瓶中，加邻硝基苯丙醇0.179克(1毫摩尔)，铁粉0.168克(3毫摩尔)，10毫升50％乙醇加热至回流。回流后，把0.0017毫升(0.12毫摩尔)的浓盐酸用50％乙醇稀释10倍滴加到反应瓶中，继续反应三个半小时。加含15％氢氧化钾的乙醇至碱性，抽滤，滤液旋掉乙醇，加5毫升水，用10毫升乙酸乙酯淬取两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干得邻氨基苯丙醇。
实例二(1)在50毫升装有回流冷凝管的二颈圆底烧瓶中，加入邻硝基甲苯1.37克(10毫摩尔)，N-溴代丁二酰亚胺1.851克(10.4毫摩尔)，过氧化苯甲酰1.22克(0.5毫摩尔)，四氯化碳25毫升，搅拌加热回流6个小时。反应结束后，用热的四氯化碳(2×20毫升)洗涤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸掉溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得淡黄色固体即邻硝基苄溴。
(2)50毫升的二颈瓶装10毫升的滴液漏斗，加叔丁醇钾1.234(11毫摩尔)，25毫升四氢呋喃，冰水浴下搅拌，温度降下来后加入用3毫升四氢呋喃溶的丙二酸二甲酯1.585克(12毫摩尔)，搅拌半小时。慢慢滴加用8毫升四氢呋喃溶的邻硝基苄溴2.16克(10毫摩尔)2小时加完，再反应2小时。加25毫升饱和食盐水洗去溶液的碱性，用30毫升的乙酸乙酯淬两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂。
(3)将(2)所得的产物加入到50毫升的单颈瓶，再加7毫升水和15毫升浓盐酸加热回流5小时。用25毫升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，旋掉部分溶剂。在有机层中加氢氧化钾1.12克(20毫摩尔)，让邻硝基苯丙酸全转化为钠盐，用25毫升水分两次淬取，合并水层，加10％的稀盐酸至微酸性，用40毫升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂，得纯的邻硝基苯丙酸。
(4)50毫升的二颈瓶装10毫升的恒压漏斗，把空气用N2气置换掉，N2气保护下加氢化锂铝1.518克(40毫摩尔)，25毫升四氢呋喃冰水浴下搅拌至0℃。用注射器把溶在8毫升四氢呋喃的邻硝基苯丙酸1.93克(10毫摩尔)注入到恒压漏斗，15分钟滴加完，继续反应半小时。加含结晶水的硫酸钠至无气泡产生，加水把硫酸钠全溶掉，用30毫升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂得邻硝基苯丙醇。
(5)在50毫升装有回流冷凝管的二颈圆底烧瓶中，加邻硝基苯丙醇1.79克(10毫摩尔)，铁粉1.68克(30毫摩尔)，25毫升50％乙醇加热至回流。回流后，把0.017毫升(1.2毫摩尔)的浓盐酸用50％乙醇稀释10倍滴加到反应瓶中，继续反应三个半小时。加含15％氢氧化钾的乙醇至碱性，抽滤，滤液旋掉乙醇，加20毫升水，用40毫升乙酸乙酯淬取两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干得邻氨基苯丙醇。
实例三(1)在1升装有回流冷凝管的二颈圆底烧瓶中，加入邻硝基甲苯137克(1摩尔)，N-溴代丁二酰亚胺185.1克(1.04摩尔)，过氧化苯甲酰122克(0.05摩尔)，四氯化碳600毫升，搅拌加热回流7个小时。反应结束后，用热的四氯化碳(2×200毫升)洗涤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸掉溶剂，加溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)重结晶得淡黄色固体即邻硝基苄溴。
(2)1升的二颈瓶装200毫升的滴液漏斗，加叔丁醇钾123.4(1.1摩尔)，500毫升四氢呋喃，冰水浴下搅拌，温度降下来后加入用50毫升四氢呋喃溶的丙二酸二甲酯158.5克(1.2摩尔)，搅拌1小时。慢慢滴加用100毫升四氢呋喃溶的邻硝基苄溴216克(1摩尔)4小时加完，再反应四个半小时。加300毫升饱和食盐水洗去溶液的碱性，用500毫升的乙酸乙酯淬两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂。
(3)将(2)所得的产物加入到2升的二颈瓶，再加330毫升水和750毫升浓盐酸加热回流8小时。用1.5升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，旋掉部分溶剂。在有机层中加氢氧化钾112克(2摩尔)，让邻硝基苯丙酸全转化为钠盐，用1升水分两次淬取，合并水层，加10％的稀盐酸至微酸性，用1.5升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂，得纯的邻硝基苯丙酸。
(4)1升的二颈瓶装200毫升的恒压漏斗，把空气用N2气置换掉，N2气保护下加氢化锂铝151.8克(4摩尔)，500毫升四氢呋喃冰水浴下搅拌至0℃。用注射器把溶在150毫升四氢呋喃的邻硝基苯丙酸193克(1摩尔)注入到恒压漏斗，45分钟滴加完，继续反应半小时。加含结晶水的硫酸钠至无气泡产生，加水把硫酸钠全溶掉，用800毫升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂得邻硝基苯丙醇。
(5)在1升装有回流冷凝管的二颈圆底烧瓶中，加邻硝基苯丙醇179克(1摩尔)，铁粉168克(3摩尔)，500毫升50％乙醇加热至回流。回流后，把1.7毫升(0.12摩尔)的浓盐酸用50％乙醇稀释10倍滴加到反应瓶中，继续反应五个半小时。加含15％氢氧化钾的乙醇至碱性，抽滤，滤液旋掉乙醇，加500毫升水，用1升乙酸乙酯淬取两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干得邻氨基苯丙醇。
实例四(1)在2升装有回流冷凝管的二颈圆底烧瓶中，加入邻硝基甲苯342.5克(2.5摩尔)，N-溴代丁二酰亚胺462.8克(2.6摩尔)，过氧化苯甲酰305克(0.75摩尔)，四氯化碳1200毫升，搅拌加热回流8个小时。反应结束后，用热的四氯化碳(2×250毫升)洗涤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸掉溶剂，加溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)重结晶得淡黄色固体即邻硝基苄溴。
(2)2升的二颈瓶装500毫升的滴液漏斗，加叔丁醇钾308.5(2.75摩尔)，1000毫升四氢呋喃，冰水浴下搅拌，温度降下来后加入用100毫升四氢呋喃溶的丙二酸二甲酯396.2克(3摩尔)，搅拌1.5小时。慢慢滴加用200毫升四氢呋喃溶的邻硝基苄溴540克(2.5摩尔)5小时加完，再反应五个小时。加600毫升饱和食盐水洗去溶液的碱性，用1000毫升的乙酸乙酯淬两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂。
(3)将(2)所得的产物加入到4升的二颈瓶，再加710毫升水和1430毫升浓盐酸加热回流8小时。用3升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，旋掉部分溶剂。在有机层中加氢氧化钾280克(5摩尔)，让邻硝基苯丙酸全转化为钠盐，用2升水分两次淬取，合并水层，加10％的稀盐酸至微酸性，用3升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂，得纯的邻硝基苯丙酸。
(4)2升的二颈瓶装500毫升的恒压漏斗，把空气用N2气置换掉，N2气保护下加氢化锂铝379.5克(10摩尔)，1000毫升四氢呋喃冰水浴下搅拌至0℃。用注射器把溶在300毫升四氢呋喃的邻硝基苯丙酸482.5克(2.5摩尔)注入到恒压漏斗，50分钟滴加完，继续反应半小时。加含结晶水的硫酸钠至无气泡产生，加水把硫酸钠全溶掉，用1500毫升乙酸乙酯分两次淬取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂得邻硝基苯丙醇。
(5)在2升装有回流冷凝管的二颈圆底烧瓶中，加邻硝基苯丙醇447.5克(2.5摩尔)，铁粉420克(7.5摩尔)，1000毫升50％乙醇加热至回流。回流后，把4.25毫升(0.3摩尔)的浓盐酸用50％乙醇稀释10倍滴加到反应瓶中，继续反应六个半小时。加含15％氢氧化钾的乙醇至碱性，抽滤，滤液旋掉乙醇，加1000毫升水，用2升乙酸乙酯淬取两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干得邻氨基苯丙醇。
权利要求
1.一种邻氨基苯丙醇的合成方法，其特征在于，该方法具有如下步骤a.溴化反应以邻硝基甲苯、N-溴代丁二酰亚胺以及过氧化苯甲酰为原料，四氯化碳为溶剂回流，反应6～8小时；邻硝基甲苯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰的摩尔比为1∶1～1.2∶0.05；反应结束后，经柱层析或重结晶，分离纯化，得淡黄色固体即邻硝基苄溴；b.加成反应以四氢呋喃为溶剂，加入叔丁醇钾和丙二酸二甲酯，在冰水浴下搅拌，在0.5～5小时内滴加用四氢呋喃溶解的邻硝基苄溴，邻硝基苄溴、叔丁醇钾和丙二酸二甲酯反应的摩尔比为1.0∶1.0～1.2∶1.0～1.2；再反应1～3小时；加入饱和食盐水洗去溶液的碱性，用乙酸乙酯淬取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋掉溶剂；c.脱羧反应在步骤b所得产物中加入浓盐酸和水。三者的摩尔比为1∶4～7∶8～15，加热搅拌回流3～10小时，用乙酸乙酯淬取，保留有机层，旋掉部分溶剂，再加入氢氧化钾，使让邻硝基苯丙酸全转化为钾盐，用水淬取，保留水层，加10％的稀盐酸至溶液PH值为5～7，用乙酸乙酯淬取，保留有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂，得纯的邻硝基苯丙酸；d.还原羧基冰水浴下，N2气保护下，将氢化锂铝加入四氢呋喃溶剂中搅拌至温度降到0℃，滴加用四氢呋喃溶解的邻硝基苯丙酸，滴加时间控制在15～50分钟，加完后继续反应半小时；邻硝基苯丙醇、氢化锂铝的摩尔比从1.0∶4.0～4.5；反应结束后加含结晶水的硫酸钠至无气泡产生，加水把硫酸钠全溶掉，用乙酸乙酯淬取，保留有机层，无水硫酸镁干燥，旋掉溶剂得邻硝基苯丙醇；e.还原硝基以50％的乙醇为溶剂，加入邻硝基苯丙醇及铁粉加热至回流，再滴加已用乙醇稀释10倍的浓盐酸，三者的摩尔比为1∶3∶0.12；反应3～8小时，反应结束后，调节溶液PH值至7～8.5，抽滤，滤渣用水溶解，用乙酸乙酯，保留有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得产物邻氨基苯丙醇。
全文摘要
本发明涉及一种邻氨基苯丙醇的合成方法。该方法的具体步骤包括溴化反应、加成反应、脱羧反应、还原羧基以及还原硝基。本发明反应原料易得，五步反应操作简单，设备要求不高，虽经历五步反应，总产率为56～75％，还是较经济的制备邻氨基苯丙醇的方法。
文档编号C07C215/68GK1760173SQ20051003074
公开日2006年4月19日 申请日期2005年10月27日 优先权日2005年10月27日
发明者郝健, 葛凤莲, 刘义平, 钱云芳 申请人:上海大学