专利名称：10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤之光学纯非对映体以及使用所述非对映体的方法
技术领域：
本发明涉及包含10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤之变化形式的化合物和组合物以及其在治疗癌症和炎性疾病之方法中的应用。
背景技术：
10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤(包括“10-炔丙基-10-dAM”、“普拉曲 #”(“pralatrexate”)、“外消旋 PDX，，、“ (2S) _2_[ [4_[ (IRS) _1_[ (2，4_ 二氨基蝶啶 _6_ 基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戍二酸”、“(2RS) -2-[ [4-[ (IRS) _1_[ (2,4- 二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 -3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸”和“PDX”)是已被测试并发现可用于治疗癌症的化合物。外消旋形式的(2S)-2-[[4-[(lRS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸已被美国食品及药物管理局(FDA)批准用作复发性和难治性外周T细胞淋巴瘤的治疗。(2S)-2-[[4-[(lRS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸还被研究用于淋巴瘤、肺癌、膀胱癌和乳腺癌。该化合物(其具有图I所不的结构)由DeGraw等，"Synthesis and Anti tumorActivity of 10-Propargyl-10-deazaaminopterin, " J. Med. Chem. 36 :2228-2231 (1993)首次公开，并且被证明在鼠L1210细胞系中作为酶二氢叶酸还原酶(dihydrofolatereductase，“DHFR”)抑制剂以及作为生长抑制剂而发挥作用。此外，一些结果表明了使用E0771鼠乳腺肿瘤模型时该化合物的抗肿瘤特性。美国专利No. 6，028, 071和PCT公开No. WO 1998/02163公开了高度纯化的PDX组合物当在异种移植模型中测试时具有抗人肿瘤的效力。使用rox的后续研究表明所述rox可单独使用以及与其他治疗剂组合使用。例如，Sirotnak等，Clinical Cancer ResearchVol. 6，3705-3712 (2000)报道了共施用PDX和丙磺舒(一种cMOAT/MRP样质膜ATP酶抑制剂)大大增强了 PDX抗人实体肿瘤的效力。PDX以及PDX与基于钼化疗剂的组合表明可有效对抗间皮瘤。(Khokar 等，Clin. Cancer Res. 7 :3199-3205 (2001)。与吉西他滨(Gem)共施用用于治疗淋巴瘤已在W0/2005/117892中公开。(美国专利No. 6，323，205中公开了 PDX与紫杉醇(taxols)的组合是有效的。PDX还表明可有效治疗T细胞淋巴瘤，参见美国专利No. 7，622，470。另一些研究显示了通过测定样品所表达的还原性叶酸载体_1酶(reduced folate carrier-1 enzyme,RFC-1)之量来评价用PDX治疗淋巴瘤之敏感性的方法，其中较高水平表达的RFC-I指示对10-炔丙基-10-dAM的较大敏感性，这在PCT公开No. WO 2005/117892 中公开。本发明涉及克服上述一个或更多个问题。发明概述
在一个实施方案中，本发明包括10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤或其盐的基本上纯的非对映体，其中所述非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。在一个实施方案中，所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐。在另一个实施方案中，所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐。在一个方面中，所述盐是盐酸盐。在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含基本上纯的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐或者基本上纯的(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐，以及可药用载体。在一些实施方案中，本 发明包括药物组合物，其包含药学有效量的基本上纯的(2S)-2-[[4-[(IR)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐或者基本上纯的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐，以及可药用载体。在一些实施方案中，本发明的药物组合物可用在治疗癌症的方法中。待治疗的癌症包括前列腺癌、T细胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液恶性肿瘤(hematologic malignancy)、头颈癌、胃肠道的癌症、卵巢癌和骨肉瘤。在一些实施方案中，本发明的药物组合物可用在治疗炎性疾病的方法中。待治疗的炎性疾病包括类风湿性关节炎。在一些实施方案中，本发明的药物组合物被配制用于口服施用；在另一些实施方案中，本发明的药物组合物被配制用于静脉内施用。在另一个实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的基本上纯的非对映体或其盐，所述非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。在另一个实施方案中，本发明包括治疗炎症的方法，其包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的基本上纯的非对映体或其盐，所述非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。在一个实施方案中，所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸，其量按重量计大于10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤总量的约90%。在另一个实施方案中，所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 -3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸，其量按重量计大于10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤总量的约90%。本发明的方法还包括与本发明的基本上纯的非对映体一起使用可药用载体。可口服或静脉内施用本发明的所述基本上纯的非对映体。在一个实施方案中，本发明的基本上纯的非对映体可每周施用。在该实施方案中，可以以30mg/m2/剂量的量或以10至150mg/m2/剂量的量施用所述基本上纯的非对映体。
在一个实施方案中，本发明的基本上纯的非对映体可每两周施用。在该实施方案中，以100至275mg/m2/剂量的量或以10至275mg/m2/剂量的量施用所述基本上纯的非对映体。可以在一个或更多个周期中施用本发明的基本上纯的非对映体，每个周期包括以30至150mg/m2/剂量的量每周施用一次，施用6周，随后休息I周。任选地，施用本发明基本上纯的非对映体包括补充叶酸和维生素B12。在一个实施方案中，以0. 25至4mg/kg/剂量的量施用本发明的基本上纯的非对映体。在一个实施方案中，本发明包括本发明的基本上纯的非对映体在制备用于治疗癌症之药物组合物中的用途。本发明还包括本发明的基本上纯的非对映体在制备用于治疗炎性疾病之药物组合物中的用途。 附图
简述图I显不可用于制备(2S) _2_[ [4_[ (IRS) _1_[ (2,4_ 二氨基蝶唳_6_基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸的合成方案。发明详述除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中所使用的表示成分、大小、反应条件等之量的所有数字均应理解为在所有情况下被术语“约”修饰。在本申请和权利要求中，除非另有具体说明，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。此外，除非另有说明，使用“或(或者)”意为“和/或”。此外，使用术语“包括”及其他形式(例如，“包含”和“含有”)是非限制性的。此外，除非另外具体说明，否则术语例如“要素”或“组分”包括包含一个单位的要素和组分以及包含超过一个单位的要素和组分。本发明涉及有效治疗癌症和炎性疾病的方法和组合物，其包含普拉曲沙的非对映体。普拉曲沙在碳IO(Cio)和碳19(C19)处含有非对称中心。在一个实施方案中，外消旋普拉曲沙包括ClO手性中心处R和S构型的约I : I的外消旋混合物，并且在C19手性中心处的S-非对映体> 98. 0%。本实施方案的两种ClO非对映体称为PDX_10a[S 构型]化学名:(2S) _2_[ [4_[ (IS) _1_[ (2，4_ 二氨基蝶啶 _6_ 基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。PDX-IOb[R-构型]化学名:(2S)-2-[[4-[(IR)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。在一个实施方案中，所述外消旋体可被描述为(2S)-2-[[4-[(IRS)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸，分子量477. 5，分子式C23H23N7O5,在ClO处非对映体的I I混合物。式I PDX-10a [S-构型]化学名(2S) _2_[ [4_[ (IS) _1_[ (2，4_ 二氨基蝶
啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。
权利要求
1.一种化合物，其包含10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的基本上纯的非对映体或其盐，其中所述非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。
2.根据权利要求I的化合物，其中所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐。
3.根据权利要求I的化合物，其中所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐。
4.根据权利要求I至3中任一项的化合物，其中所述盐是盐酸盐。
5.一种药物组合物，其包含基本上纯的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐，或者基本上纯的(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐，以及可药用载体。
6.一种药物组合物，其包含药学有效量的基本上纯的(2S)-2-[[4-[(IR)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐或者基本上纯的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐，以及可药用载体。
7.根据权利要求5或6的药物组合物，其用在治疗癌症的方法中。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述癌症选自前列腺癌、T细胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液恶性肿瘤、头颈癌、胃肠道的癌症、卵巢癌和骨肉瘤。
9.根据权利要求5或6的药物组合物，其用于治疗炎性疾病。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
11.根据权利要求5或6的药物组合物，其中所述组合物配制用于口服施用。
12.根据权利要求5或6的药物组合物，其中所述组合物配制用于静脉内施用。
13.一种治疗癌症的方法，包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的基本上纯的非对映体或其盐，所述非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。
14.权利要求13的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、T细胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液恶性肿瘤、头颈癌、胃肠道的癌症、卵巢癌和骨肉瘤。
15.—种治疗炎症的方法，包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的基本上纯的非对映体或其盐，所述非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。
16.权利要求15的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
17.根据权利要求13至16中任一项的方法，其中所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸，其量按重量计超过10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤总量的约90 %。
18.根据权利要求13至16中任一项的方法，其中所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸，其量按重量计超过10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤总量的约90%。
19.根据权利要求13至18中任一项的方法，其中所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐。
20.根据权利要求13至18中任一项的方法，其中所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐。
21.根据权利要求13至20中任一项的方法，其中所述盐是盐酸盐。
22.根据权利要求13至21中任一项的方法，其中所述方法还包括将所述基本上纯的非对映体与可药用载体一起使用。
23.根据权利要求13至22的方法，其中口服施用所述基本上纯的非对映体。
24.根据权利要求13至22的方法，其中静脉内施用所述基本上纯的非对映体。
25.根据权利要求13至24的方法，其中每周一次施用所述基本上纯的非对映体。
26.权利要求25的方法，其中以每剂量30mg/m2的量施用所述基本上纯的非对映体。
27.权利要求25的方法，其中以每剂量10至150mg/m2的量施用所述基本上纯的非对映体。
28.根据权利要求24的方法，其中每两周一次施用所述基本上纯的非对映体。
29.权利要求28的方法，其中以每剂量100至275mg/m2的量施用所述基本上纯的非对映体。
30.权利要求28的方法，其中以每剂量10至275mg/m2的量施用所述基本上纯的非对映体。
31.根据权利要求13至24中任一项的方法，其中在一个或更多个周期中施用所述基本上纯的非对映体，每个周期包括以每剂量30至150mg/m2的量每周施用一次，施用6周，随后停用I周。
32.根据权利要求13至31中任一项的方法，还包括补充叶酸和维生素B12。
33.根据权利要求13至32中任一项的方法，其中以每剂量0.25至4mg/kg的量施用所述基本上纯的非对映体。
34.根据权利要求I至4中任一项的化合物在制备用于治疗癌症之药物组合物中的用途。
35.根据权利要求34的用途，其中所述癌症选自前列腺癌、T细胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液恶性肿瘤、头颈癌、胃肠道的癌症、卵巢癌和骨肉瘤。
36.根据权利要求I至4中任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病之药物组合物中的用途。
37.根据权利要求36的用途，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
全文摘要
本发明涉及10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的非对映体、包含10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤之光学纯非对映体(尤其是C10位的两种(R，S)非对映体)的组合物。还公开了制备这些非对映体的方法、含有所述非对映体的组合物以及其用于治疗与炎性疾病和癌症相关之病症的用途。
文档编号A61K31/495GK102753175SQ201080062923
公开日2012年10月24日 申请日期2010年3月4日 优先权日2010年2月2日
发明者海斯贝图斯·J·普龙克 申请人:艾洛斯治疗学有限公司