专利名称：糠酸莫美他松中间体21－羟的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物糠酸莫美他松的中间体，尤其涉及9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的制备方法。
背景技术：
糠酸莫美他松(Mometasone Furoate，Sch 32088)，学名9α，21-二氯-17α-(2-糠酰基)-11β-羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是二十世纪八十年代发展起来的一种新药，由美国Schering公司生产。1987年首先在美国上市，加拿大Schering-Plough公司1995年获得该药进入我国市场许可。1997年上海Schering-Plough公司获我国卫生部批准开始生产软膏制剂，所需原料全部进口。该药品的最大特点是一强效的外用皮质激素制剂，美国银屑病基金会推荐该产品为治疗银屑病的首选药物。该药很少发生皮质激素引起的毛细管扩张和皮肤萎缩副作用，因而Schering-Plough公司在我国推荐用于儿童。
1982年，Shapiro首先报道了糠酸莫美他松的两种合成方法。
方法一以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(简称化合物4)为原料，第一步使用甲基磺酰氯、吡啶、二氯甲烷、氯化锂等试剂进行21-位羟基氯代；第二步在4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷存在下，以糠酰氯为酰化试剂进行17-位酰基化；第三步在冰醋酸、浓盐酸存在下进行9，11-位开环，所得终产物收率为83％。此法缺点是溶剂量大，各步收率较低，难分离。
方法二则是以16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮21-醋酸酯为原料。经过第一步，在4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷存在下的17-位糠酰化，得到中间产物16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17-糠酸酯21-醋酸酯。第二步21-位氯化。17-酯溶在甲醇中，滴加70％高氯酸得到16α-甲基-1，4，9-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17酯，随后在吡啶中滴加甲基磺酰氯得到16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-17-糠酯21-甲基磺酸酯。此化合物以DMF为溶剂，进行氯化锂21-位氯代，得到21-氯-16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17-糠酸酯。
第三步得到的化合物溶在THF中，滴加70％高氯酸和水，快速加入DDH，反应得到终产物。
1999年，Draper提出了一条新的合成的路线，两步法。第一步9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物4)在二氯甲烷中与甲基磺酰氯，4-DMAP反应，处理得到21-位氯化物。第二步21-位氯化物在二氯甲烷中，在三乙胺、4-DMAP、糠酰氯存在下，完成17-位糠酰化而后直接加入HCl-HAc进行9，11-位开环得到糠酸莫美他松。其优点是降低了21-位氯化时副产物含量，同时使17-位糠酰化时副产物在开环时亦转变为产物，大大提高了产品收率。
1998和1999年，Kwok报道了其对糠酸莫美他松的最新研究成果，他提出了迄今为止对原糠酸莫美他松合成方法的最大改进，不仅大大提高了其产品收率，而且减少了副产物的种类及含量。他亦以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物4)为初始原料，首先在TsCl、TBA、CH2Cl2/CH3OH存在下进行21-位氯化，其次是在TEA、2-Fu-Cl存在下的17-位糠酰化，最后用HCl-HAc进行开环，终产品收率可高达95％。
由以上可见，目前国外对糠酸莫美他松的合成方法大多是以化合物4为原料，而该化合物的具体结构及理化特性均未见报道，因此国内生产糠酸莫美他松的原料药只能依靠进口。如何找到化合物4的生产方法已成为生产糠酸莫美他松国产化的关键。
发明内容本发明的目的是寻找合成糠酸莫美他松药物的中间体的生产方法，即提供一种化合物9β，11β-环氧-17α，21-二羟基16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的制备方法。实现糠酸莫美他松药物生产的国产化。
本发明提供的化合物9β，11β-环氧-17α，21-二羟基16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮由9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯[化合物3]经水解制得，具体过程如下加入0.5g化合物3、甲醇8-20mL并开启搅拌，继续加入甲醇至化合物3全溶，降温于0-5℃滴加NaOH-MeOH溶液，以TLC跟踪反应，至反应完全后停止滴加，停止搅拌，过滤，滤液浓缩析出白色固体，过滤，干燥，制得成品化合物。
将制得的成品化合物过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝10∶3，制得精品化合物。
上述化合物3由9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-碘代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮[化合物2]经置换得到，具体过程如下在室温下将3.0g碘化物(化合物2)，3.0-9.0g醋酸钾溶解在9-30mLDMF中，然后按梯度升温1小时升温至30℃→1小时升温至40℃→1小时升温至50℃，于50℃再反应1小时降温进行后处理，即得化合物3的粗产品。
化合物3粗产品过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最终精品产物化合物3。
上述化合物2由9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)碘代制得，具体过程如下其中加入4-8mL甲醇，0.5-2g氯化钙，搅拌使之溶解，然后加入12-25mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降温至6-10℃加入氧化钙，继续降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液，滴毕继续保温搅拌1-1.5小时。再降至0℃以下，加入已预冷的氯化铵水溶液，加完静止25-35分钟，将氯仿层过滤，水层用10-20mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，浓缩至近干，加入1-3mL甲醇，继续浓缩，过滤得浅黄色固体。
本发明的优点和积极效果本发明首次提供了合成糠酸莫美他松药物的中间体即前述化合物4的生产方法，彻底改变了合成糠酸莫美他松药物的原料完全依赖进口的局面，实现了原料药及糠酸莫美他松药物的国产化。
具体实施例实施例1本发明提供的化合物9β，11β-环氧-17α，21-二羟基16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮由9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯[化合物3]经水解制得，具体过程如下加入0.5g化合物3、甲醇13mL并开启搅拌，继续加入甲醇至化合物3全溶，降温于0-5℃滴加NaOH-MeOH溶液，以TLC跟踪反应，至反应完全后停止滴加，停止搅拌，过滤，滤液浓缩析出白色固体，过滤，干燥，制得成品化合物。
将制得的成品化合物过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝10∶3，制得精品化合物。
实施例2上述化合物3由9β，11β-环氧-17α-羟基16α-甲基21-碘代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮[化合物2]经置换得到，具体过程如下在室温下将3.0g碘化物(化合物2)，4.0g醋酸钾溶解在15mLDMF中，然后按梯度升温1小时升温至30℃→1小时升温至40℃→1小时升温至50℃，于50℃再反应1小时降温进行后处理，即得化合物3的粗产品。
化合物3粗产品过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最终精品产物化合物3。
化学反应式为
化合物3的结构表征元素分析C24H30O6实测值(％)C69.42，H7.14；计算值(％)C69.56，H7.24。
经元素分析(MS(FAB))、红外光谱(IR(KBr，漫反射))、核磁共振(1HNMR(CDCl3))谱图分析证明了所述结构。
实施例3上述化合物2由9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)碘代制得，具体过程如下加入6mL甲醇，0.5g氯化钙，搅拌使之溶解，然后加入氯仿使3.56g化合物1溶解，待溶清后降温至10℃以下加入氧化钙，继续降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液2.55g，滴毕继续保温搅拌1小时。再降至0℃以下，加入已预冷的氯化铵水溶液，加完静止30分钟，将氯仿层过滤，水层用12mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，浓缩至近干，加入1.5mL甲醇，继续浓缩，过滤得浅黄色固体化合物2。
化学反应式为 化合物2的结构表征元素分析C22H27I2O4实测值(％)C 43.19，H4.16；
计算值(％)C 43.42，H4.27。
经元素分析(MS(FAB))、红外光谱(IR(KBr，漫反射))、核磁共振(1HNMR(CDCl3))谱图分析证明了所述结构。
所用仪器SHIMADZU UV-250型紫外-可见分光光度计SHIMADZU SPD-10AVP高压液相色谱仪X-4型数字显示显微熔点仪Bio-Rad FTS135傅立叶红外光谱仪BRUKER AC-P200 NMR仪VGZAB-HS质谱仪YANACO CHN CORDER MT-3型元素分析仪
权利要求
1.一种化合物9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的制备方法，其特征是该化合物由9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯[化合物3]经水解制得，具体过程如下加入0.5g化合物3、甲醇8-20mL并开启搅拌，继续加入甲醇至化合物3全溶，降温于0-5℃滴加NaOH-MeOH溶液，以TLC跟踪反应，至反应完全后停止滴加，停止搅拌，过滤，滤液浓缩析出白色固体，过滤，干燥，制得成品化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征是将制得的成品化合物过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝10∶3，制得精品化合物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征是化合物3由9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-碘代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮[化合物2]经置换得到，具体过程如下在室温下将3.0g碘化物(化合物2)，3.0-9.0g醋酸钾溶解在9-30mLDMF中，然后按梯度升温1小时升温至30℃→1小时升温至40℃→1小时升温至50℃，于50℃再反应1小时降温进行后处理，即得化合物3的粗产品。
4.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征是上述化合物3粗产品过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最终精品产物化合物3。
5.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征是上述化合物2由9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)碘代制得，具体过程如下其中加入4-8mL甲醇，0.5-2g氯化钙，搅拌使之溶解，然后加入12-25mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降温至6-10℃加入氧化钙，继续降至0℃(0℃±2℃)；滴加碘液，滴毕继续保温搅拌1-1.5小时；再降至0℃以下，加入已预冷的氯化铵水溶液，加完静止25-35分钟，将氯仿层过滤，水层用10-20mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，浓缩至近干，加入1-3mL甲醇，继续浓缩，过滤得浅黄色固体即化合物2。
全文摘要
一种化合物9β，11β－环氧－17α，21－二羟基－16α－甲基－1，4－孕甾二烯－3，20－二酮的制备方法。目的是寻找合成糠酸莫美他松药物的中间体的生产方法，即提供实现糠酸莫美他松药物生产的国产化。本发明提供的化合物由9β，11β－环氧－17α，21－二羟基－16α－甲基－1，4－孕甾二烯－3，20－二酮，21－酯[化合物3]经水解制得，过程如下加入0.5g化合物3、甲醇8－20mL并开启搅拌，继续加入甲醇至化合物3全溶，降温于0－5℃滴加NaOH－MeOH溶液，以TLC跟踪反应，至反应完全后停止滴加，停止搅拌，过滤，滤液浓缩析出白色固体，过滤，干燥，制得成品化合物。
文档编号C07J75/00GK1810825SQ200510122249
公开日2006年8月2日 申请日期2005年12月9日 优先权日2005年12月9日
发明者李平, 卢俊瑞, 李霞, 郭建龙 申请人:天津理工大学