专利名称：11α－羟基－4－烯－3，17－雄甾二酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及一类化合物的制备方法，具体的说是11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮的制备方法。
背景技术：
雄甾化合物是一类甾族化合物，其甾族化合物包括含有环戊烷并[a]氢化菲骨架，或由它衍生的环结构雄甾化合物属于含有碳、氢、卤素或氧的正系甾族化合物，在位置17β未被碳原子取代。
雄甾化合物中的11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)是一种制备选择性醛固酮拮抗剂依普利酮重要的医药中间体，依普利酮已被美国FDA批准用于治疗高血压和心衰的药物。
所述的11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)的结构式如下 有文献报道(Steroids，1994，59190)，由表氢化可的松(II)与活性的MnO2反应可制得11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮，但收率只有46％。且成本高，不适合大规模生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)的制备方法，该方法的成本低，收率高，适合大规模生产。
上述11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)的制备方法是以表氢化可的松(II)为起始原料，经过与NaBH4和NaIO4反应降解而成，其反应式如下 本发明提供的11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)选用了一种廉价的起始原料表氢化可的松(II)，它是氢化可的松的副产物，其市场价格远远低于氢化可的松，因而成本很低。另外采用NaBH4和NaIO4来降解，较表氢化可的松(II)与活性的MnO2反应制得11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮工艺，其收率得到大大地提高。其收率在94％以上，因此使得本发明所提供的方法适合大规模生产。另外本发明还解决了在使用以氢化可的松为原料，与NaBH4和NaIO4反应得到11β-羟基-4-烯-3，17-二酮存在因大量使用苯而造成环境污染的问题。
具体实施例方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式
，进一步阐述本发明。
11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)的制备方法是以表氢化可的松(II)为起始原料，经过与NaBH4和NaIO4反应降解而成，其反应式如下 上述制备方法是将表氢化可的松(II)溶解在有机溶液中，接着加入NaBH4，反应0.5-10小时后加入酮溶液和水，然后再加入NaIO4反应5-40小时后生成11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)；其中反应温度为-20～50℃，反应的温度优选为-10～30℃。表氢化可的松(II)∶NaBH4∶NaIO4之摩尔比为1∶0.25∶2.0～1∶1.0∶10.0；表氢化可的松(II)∶NaBH4∶NaIO4之摩尔比优选为1∶0.4∶3.0。
在上述制备方法中，选用的有机溶液为二氯甲烷和乙醇混合溶液，二氯甲烷和乙醇之间是等比例混合的。当然也可以使用别的有机溶液，只要该有机溶液能够完全溶解表氢化可的松(II)即可，这对本领域技术人员来说是比较容易选择的。
其加入NaBH4后是在搅拌状态下进行反应的，加入NaBH4反应后，待温度升至室温后，再加入NaIO4并在搅拌状态下进行反应的，其搅拌速度对于本领域技术人员来说也是容易选择的。
酮溶液选用丙酮溶液，丙酮与水之间的比例为1∶1。当然也可以选用别的酮溶液。这对本领域技术人员来说也是比较容易实现的。
在加入NaIO4反应后，再加入水并用有机溶剂提取，所选用的有机溶剂为二氯甲烷。
以下通过实施例进一步说明本发明，但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限此。
实施例111α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)的制备表氢化可的松(II)535.0g(1.48mol)溶解在二氯甲烷和乙醇(1∶1)的混合溶液5L中，冷却至-20℃，加入NaBH424.0g(0.64mol)，搅拌3小时，再加入丙酮和水(1∶1)2.5L，温度升至室温，再加入NaIO4785.0g(3.69mol)，搅拌12小时，加入水10L，用二氯甲烷2L提取三次，合并提取液浓缩得到白色固体435.0g，该固体为11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)，收率97.3％，熔点218～220℃。
实施例211α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)的制备表氢化可的松(II)35.6g(0.lmol)溶解在二氯甲烷和乙醇(1∶1)的混合溶液350ml中，冷却至-10℃，加入NaBH43.0g(0.08mol)，搅拌2小时，再加入丙酮和水(1∶1)175ml，温度升至室温，再加入NaIO453.3g(0.25mol)，搅拌12小时，，加入水600ml，用二氯甲烷200ml提取三次，合并提取液浓缩得到白色固体27.0g，该固体为11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)，收率89.2％，熔点218～220℃。
实施例311α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)的制备表氢化可的松(II)35.6g(0.1mol)溶解在二氯甲烷和乙醇(1∶1)的混合溶液350ml中，室温下加入NaBH41.5g(0.04mol)，搅拌3小时，再加入丙酮和水(1∶1)175ml，再加入NaIO453.3g(0.25mol)，搅拌18小时，加入水600ml，用二氯甲烷200ml提取三次，合并提取液浓缩得到白色固体26.7g，该固体为11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)，收率88.4％，熔点218～220℃。
实施例411α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)的制备表氢化可的松(II)35.6g(0.1mol)溶解在二氯甲烷和乙醇(1∶1)的混合溶液350ml中，冷却至-10℃，加入NaBH41.5g(0.04mol)，搅拌3小时，再加入丙酮和水(1∶1)175ml，温度升至50℃，再加入NaIO435.0g(0.16mol)，搅拌10小时，加入水800ml，用二氯甲烷200ml提取三次，合并提取液浓缩得到白色固体25.0g，该固体为11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)，收率82.8％，熔点218～220℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(I)的制备方法，是以表氢化可的松为起始原料，经过与NaBH4和NaIO4反应降解而成。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中将NaBH4加入到表氢化可的松的有机溶液中，待反应0.5-10小时后加入酮溶液和水，然后再加入NaIO4反应5-40小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为-20～50℃，表氢化可的松∶NaBH4∶NaIO4之摩尔比为1∶0.25∶2.0～1∶1.0∶10.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，表氢化可的松∶NaBH4∶NaIO4之摩尔比优选为1∶0.4∶3.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-10～30℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所选用的有机溶液为二氯甲烷和乙醇混合溶液，二氯甲烷和乙醇之间是等比例混合的。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酮溶液选用丙酮溶液，丙酮与水之间的比例为1∶1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在加入NaIO4反应后，再加入水并用有机溶剂提取。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所选用的有机溶剂为二氯甲烷。
全文摘要
本发明公开的11α－羟基－4－烯－3，17－雄甾二酮的制备方法是以表氢化可的松为起始原料，经过与NaBH
文档编号C07J1/00GK101085800SQ20061002737
公开日2007年12月12日 申请日期2006年6月7日 优先权日2006年6月7日
发明者王显连, 钟静芬, 时惠麟 申请人:上海医药工业研究院