一种s－型氯吡格雷及其盐的制备方法

专利名称：一种s－型氯吡格雷及其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是制备S-型氯吡格雷及其可药用盐的方法。
背景技术：
氯吡格雷[S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯](以下简称物质I或I)，结构式如下所示 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性的抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷最早由日本第一制药和法国赛洛菲(Sanofi)公司共同开发，1998年在美国上市。
欧洲专利EP281459具体描述了氯吡格雷硫酸氢盐右旋异构体的制备，它具有优异的抗血小板聚集活性，而左旋异构体的活性较低，耐受性差。制备方法是首先将氯吡格雷溶解在丙酮和L-10-樟脑磺酸，形成盐的结晶。再在丙酮中重结晶，得到旋光性一致的产品，用饱和的NaHCO3来释放该盐的右旋异构体。再将其用冰冷却的丙酮溶解，加入浓硫酸直到形成沉淀。沉淀经过滤分离，洗涤，得到氯吡格雷硫酸氢盐的白色晶体。其旋光度为+55.1°(c＝1.891/CH3OH)。
专利WO04/013147报道了用(-)-樟脑磺酸拆分消旋的氯吡格雷，以及R-型氯吡格雷异构体的消旋化。但是这篇专利也没有提到α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(以下简称物质II或II)的拆分或其异构体的再利用。氯吡格雷重硫酸盐多晶态的结晶通过氯吡格雷的光学活性形式中和反应制得。
专利US5204469报道了用α-氨基(2-氯苯基)乙酸甲酯(III)和2-(2-噻吩基)乙醇衍生物(IV)来制备α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯的方法。专利采用(+)-酒石酸进行拆分，得到的酒石酸盐需要在异丙醇中四次重结晶，才能最终获得右旋的II-酒石酸盐。但这篇专利没有提供任何将母液中的异构体混合物或任何它们的衍生物转变成物质II的方法。

专利WO2004/108665报道了一种方法将物质II的异构体或衍生物转变成为消旋的物质II，再重新循环制备物质II的右旋异构体。首先将物质II的盐酸盐依次用水和二氯甲烷溶解，加入碳酸钠中和，调节pH。将有机相减压浓缩，产物溶解在异丙醇中，加入L-(+)-酒石酸得到(S)II-酒石酸盐的结晶。将反应后的母溶液减压浓缩，残余物用甲醇溶解后，在65-70℃用甲醇钠连续处理。接着在5-10℃甲醇溶液中用盐酸处理，N，N-二甲亚砜催化，在5-15℃时加入氯化亚砜，然后升温至30-35℃，持续搅拌，浓盐酸酸化后得到消旋物质II的盐酸盐的晶体。同时，(S)-II以盐酸盐的形式从酒石酸盐中分离出来。在55℃甲醛中回旋浓缩，得到氯吡格雷的晶体。将氯吡格雷在丙酮溶液中用硫酸处理得到氯吡格雷的重硫酸盐。
这篇专利提出了一种可以将反应中间体物质II的异构体或衍生物重新循环利用的方法，但是此方法也存在一些缺陷1、需经历繁杂的升降温过程，所需时间长，全部反应需要30-36个小时完成，能耗大，成本高。2、在消旋过程中，母液的残余物与甲醇钠的甲醇溶液在65-70℃反应要2-3小时，反应条件苛刻，所得的产物杂质多颜色深，影响最终产品氯吡格雷的质量。3、在使用氯化亚砜酯化消旋的过程中易产生大量的盐酸和二氧化硫气体，腐蚀反应釜，毒害较大。

发明内容
本发明的目的在于提供一种路线简单，节约成本，节省时间，降低能耗，提高产品纯度，减少毒副作用的制备S-型氯吡格雷及其可药用盐的方法。
本发明的目的是采用如下的技术方案实现的本发明提供的制备S-型氯吡格雷的方法，包括如下步骤1)将外消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(II)盐酸盐溶解在水中，加入二氯甲烷，搅拌下用碳酸氢钠或/和碳酸氢钾调节pH7-8，分液，合并有机相，用水洗涤，洗涤后的有机相用无水硫酸钠和/或无水硫酸钾干燥后减压蒸干，得油状物；2)将步骤1)所得的油状物用异丙醇溶解，加入L-酒石酸，搅拌升温至45-55℃，保温半小时，自然降温至30-40℃时加入晶种，在常温搅拌过夜，降温至15-20℃搅拌4小时，固体抽滤洗涤干燥得(+)II-L-酒石酸盐；3)将步骤2)所得的拆分后的母液减压蒸干得残余物，将残余物按照步骤1)处理，处理后的产物用无水甲醇溶解，冰浴下滴加甲醇钠溶液，自然升温至常温搅拌过夜；4)将步骤3)所得的混合溶液，冰浴滴加浓硫酸，回流反应6小时，反应液趁热倒入冰水中，加入二氯甲烷，按照步骤1)处理得产物，该产物用乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加浓盐酸成盐，固体抽滤，用冷乙酸乙酯洗后干燥，得(±)II-盐酸盐；5)重复步骤1)至步骤4)；6)将步骤2)所得的拆分后的(+)II-L-酒石酸盐用异丙醇溶解，降温析出，抽滤洗涤，干燥得精制的(+)II-L-酒石酸盐；7)将步骤6)所得的(+)II-L--酒石酸盐进一步制得S-型氯吡格雷。
在实际的生产过程中，采用常规方式将(+)II-L--酒石酸盐制得S-型氯吡格雷，例如将(+)II-L--酒石酸盐依次加入水和二氯甲烷，搅拌下以碳酸氢钠调pH至7-8，分液后水层用二氯甲烷洗涤，合并有机相，硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得无色油状物，与37％甲醛水溶液混合，酸化后，加热至70-80℃，反应2小时，降温至0-5℃，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层用碳酸氢钠溶液洗涤，再水洗，硫酸钠干燥后蒸干溶剂，得S-型氯吡格雷。
在制备方法的步骤2)中优选方案为加入L-酒石酸后，搅拌升温至50℃，保温半小时，自然降温至35℃时加入晶种，在常温搅拌过夜，降温至20℃搅拌4小时，固体抽滤洗涤干燥得(+)II-L-酒石酸盐。并且制得的(+)II-L-酒石酸盐的旋光度为[α]20＝+88°～+89°(c＝1.000/CH3OH)。
另外在步骤3)中制得的(+)II-L-酒石酸盐的旋光度为[α]20＝+90°～+91°(c＝1.000/CH3OH)。
本发明同时提供了一种S-型氯吡格雷盐的制备方法，通过制备S-型氯吡格雷的方法制得S-型氯吡格雷，再将上述S-型氯吡格雷与酸A成盐。其中酸A是硫酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，烷基硫磺酸盐，萘磺酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，2，5-二羟基苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，月桂基磺酸盐，氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐等。
在实际的生产过程中，氯吡格雷盐采用常规方式制得，例如将S-型氯吡格雷用丙酮溶解，冰浴滴加酸A，滴完后保持冰浴2-3小时，撤去冰浴水浴升温至25-35℃，搅拌缓慢析出晶体，搅拌过夜，抽滤洗涤干燥得氯吡格雷盐。
其中氯吡格雷盐优选为I型氯吡格雷硫酸盐。
本发明的有益效果包括1、本发明的拆分过程避免了繁杂的升降温过程，全程只需一次降温，操作简便省时，成本低。例如现有技术中拆分过程先要在65-70℃成盐2小时，在常温下搅拌18-20小时后再在3-4小时内将温度降到0-5℃，搅拌1-2小时后，又要在2小时内将温度升至15-20℃，搅拌3-4小时，如此繁杂的升降温过程，操作条件苛刻，在实际生产过程中不易控制。而本发明只需要在50℃成盐0.5小时，常温搅拌18-20小时后，一次降温到20℃搅拌3-4小时即可出料，在实际生产过程中操作简便省时，可节省近1/3的操作时间和人力成本，以及近一半的能源消耗。
2、改进了现有技术的消旋化过程，将母液的残余物用甲醇钠和甲醇处理时的温度控制在室温内，所得的产品杂质含量少，颜色浅。例如现有技术将消旋化过程中甲醇钠和甲醇溶液的温度控制在65-70℃反应2-3小时，此方法所得的产物杂质平均含量为3.4％，颜色深，影响最终产品氯吡格雷的质量。而本发明只需在20-25℃下反应过夜，所得的产品平均杂质含量为1.2％，明显少于前者，同时产品的颜色浅，纯度高。其原因是原料在强碱甲醇钠存在时，高温条件下副反应增多，使得有色杂质的含量增大，致使产品的颜色加深，而低温条件下副反应减少，产品质量高。
3、采用浓硫酸代替氯化亚砜作为酯化试剂，操作简便，无有害气体产生。氯化亚砜在实际生产中易发生如下反应，如下 从反应中可以看出，氯化亚砜易产生大量的盐酸和二氧化硫气体，腐蚀设备，影响工人身体健康，因此需要尾气处理，增加成本。而采用浓硫酸作为酯化试剂，反应中无有害气体产生，所得的硫酸还可循环利用，减低成本。反应过程如下CH3OH+H2SO4→CH3OSO3H+H2O 4、与现有技术相比，本发明改进的经济效益如下
表1 工艺改进方案成本分析表

经我公司生产实践，半年累计生产42次，约节省成本四万五千多元人民币，节省了尾气处理工艺，比现有技术更利于环保，取得了良好的社会效益。


图1为实例1制备的I型硫酸氯吡格雷的质谱2为实例1制备的I型硫酸氯吡格雷氢原子的核磁共振谱3为实例1制备的I型硫酸氯吡格雷碳原子的核磁共振谱4为实例1制备的I型硫酸氯吡格雷碳原子的红外谱5为实例1制备的I型硫酸氯吡格雷碳原子的X-衍射谱图
具体实施例方式实施例1称取14g(0.040mol)消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯的盐酸盐，加入30mL水和90mL二氯甲烷，搅拌下以碳酸氢钠调pH至7，分液后弃去水层，二氯甲烷层用30mL水洗3次，硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得油状物12g(0.039mol)。
将油状物用150mL异丙醇溶解后，加入4.9g(0.033mol)L-酒石酸，50℃搅拌保温0.5小时，自然降温至35℃时加入晶种，在常温搅拌过夜，降温至20℃搅拌4小时，固体抽滤洗涤干燥得产品，旋光度[α]20＝+88°～+89°。称取50g拆分后的(+)II-L-酒石酸盐，加入200mL异丙醇65℃搅拌溶解，降温自然析出，20℃搅拌2小时后抽滤洗涤，干燥得39.4g精制的(+)II-L-酒石酸盐，旋光度[α]20＝+90°～+91°。
将拆分后的母液50℃减压蒸干得残余物100g，加入200mL水和200mL二氯甲烷，搅拌下以碳酸氢钠调pH至7，分液后水层用二氯甲烷再提二次，合并二氯甲烷层水洗三次，硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得油状物60g。用120mL无水甲醇溶解，冰浴下滴加10.5g甲醇钠/120mL甲醇溶液，撤去冰浴，自然升至常温搅拌过夜。
将混和溶液冰浴滴加80mL浓硫酸，回流反应6小时，反应液趁热倒入冰水中，加入二氯甲烷，搅拌下以碳酸氢钠调pH至7，分液后水层用二氯甲烷再提二次，合并有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，加四倍量乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加浓盐酸成盐，固体抽滤，用冷乙酸乙酯洗后干燥，得(±)II-盐酸盐。
重复以上步骤。
称取拆分后的缩合物酒石酸盐50g，加入200ml水和200ml二氯甲烷，搅拌下以碳酸氢钠调pH至7-8，分液后水层用二氯甲烷再提两次，合并二氯甲烷层水洗三次，硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得无色油状物36g。得无色油状物，与100ml37％甲醛水溶液混合，加入30ml盐酸溶液，加热至70-80℃，反应2小时，降温至0-5℃，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层用碳酸氢钠溶液洗涤，再水洗，硫酸钠干燥后蒸干溶剂，得36gS-型氯吡格雷。所得碱基用丙酮溶解，冰浴滴加浓硫酸，滴完后保持冰浴两小时，撤去冰浴水浴升温至30℃，搅拌缓慢析出晶体，搅拌过夜，抽滤洗涤干燥得29g I型硫酸氯吡格雷。
权利要求
1.一种S-型氯吡格雷(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)将外消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(II)盐酸盐溶解在水中，加入二氯甲烷，搅拌下用碳酸氢钠或/和碳酸氢钾调节pH 7-8，分液，合并有机相，用水洗涤；洗涤后的有机相用无水硫酸钠和/或无水硫酸钾干燥后减压蒸干，得油状物；2)将步骤1)所得的油状物用异丙醇溶解，加入L-酒石酸，搅拌升温至45-55℃，保温半小时，自然降温至30-40℃时加入晶种，在常温搅拌过夜，降温至15-20℃搅拌4小时，固体抽滤洗涤干燥得(+)II-L-酒石酸盐；3)将步骤2)所得的拆分后的母液减压蒸干得残余物，将残余物按照步骤1)处理，处理后的产物用无水甲醇溶解，冰浴下滴加甲醇钠溶液，自然升温至常温搅拌过夜；4)将步骤3)所得的混合溶液，冰浴滴加浓硫酸，回流反应6小时，反应液趁热倒入冰水中，加入二氯甲烷，按照步骤1)处理得产物，该产物用乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加浓盐酸成盐，固体抽滤，用冷乙酸乙酯洗后干燥，得(±)II-盐酸盐；5)重复步骤1)至步骤4)；6)将步骤2)所得的拆分后的(+)II-L-酒石酸盐用异丙醇溶解，降温析出，抽滤洗涤，干燥得精制的(+)II-L-酒石酸盐；7)将步骤6)所得的(+)II-L-酒石酸盐进一步制得S-型氯吡格雷。
2.一种S-型氯吡格雷盐的制备方法，其特征在于通过如权利要求1中步骤1)至步骤7)所述的方法制备获得S-型氯吡格雷，再将上述S-型氯吡格雷与酸A成盐。其中酸A包括硫酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，烷基硫磺酸盐，萘磺酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，2，5-二羟基苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，月桂基磺酸盐，氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中加入L-酒石酸后，搅拌升温至50℃，保温半小时，自然降温至35℃时加入晶种，在常温搅拌过夜，降温至20℃搅拌4小时，固体抽滤洗涤干燥得(+)II-L-酒石酸盐。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中制得的(+)II-L-酒石酸盐，旋光度[α]20＝+88°～+89°(c＝1.000/CH3OH)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中制得的(+)II-L-酒石酸盐，旋光度[α]20＝+90°～+91°(c＝1.000/CH3OH)。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，制得的氯吡格雷硫酸盐为I型硫酸氯吡格雷。
全文摘要
本发明提供了一种化合物的制备方法，尤其是制备S－型氯吡格雷及其可药用盐的方法。过程包括四步1.拆分消旋的α－(2－噻吩乙胺基)－α－(2－氯苯基)乙酸甲酯(II)或其盐获得(+)－II和(－)－II或其盐，2.将(－)－II或其盐消旋化得到消旋的物质II，3.重复第1和第2步，4.采用第1步得到的(+)－II制备成为S－型氯吡格雷，将所得到的S－型氯吡格雷制成相应的盐。本发明提供的方法路线简单，循环周期短，成本低，所得的产品纯度高，用浓硫酸代替氯化亚砜减少了反应的毒副作用和生产设备的腐蚀。
文档编号C07D211/00GK101045731SQ200610062880
公开日2007年10月3日 申请日期2006年9月29日 优先权日2006年9月29日
发明者叶澄海 申请人:深圳信立泰药业有限公司