专利名称：含有氯吡格雷药学可接受的盐的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及包含氯吡格雷药学可接受的盐的药物组合物及其制备方法。所述的组合物彻底消除了氯吡格雷药学上可接受的盐因多晶型对治疗效果及产品质量带来的不利影响，生物利用度得以提高，生产工艺更适宜工业化生产。
背景技术：
硫氢酸氯吡格雷是由法国赛诺菲制药公司(Sanofi)研制的新一代抗血小板聚集药物，氯吡格雷必须经CYP450酶转化后才能产生活性代谢产物进而发挥抗血小板聚焦作 用。其活性代谢产物可选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及由ADP介导的糖蛋白GP II b/IIIa复合物的活化，抑制血小板聚。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。临床上用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，2001年8月在中国上市，商品名为波立维，目前临床应用较为广泛。氯吡格雷的化学名为(+)-(s)-a-(2_氯苯基)一 6，7-二氢噻吩并-[3，2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯，其结构式如下
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因氯吡格雷碱为油状液体，且在制备过程中溶媒残留过高，难于满足药典对溶媒残留的要求，故常将其与药学上可接受的酸反应制成相应的盐，以满足制药工业要求。在US4847265中具体公开了氯吡格雷的盐酸盐、硫氢酸盐、氢溴酸盐和牛磺胆酸盐。EP281459专利中最早公开了硫氢酸氯吡格雷的制备方法及所获得的晶型I。W099/65915还公开了硫氢酸氯吡格雷的晶型II及其制备方法。U. S. 2003/0114479公开了硫氢酸氯吡格雷的晶型III、IV、V和非晶型的制备方法。U. S. 2003/0225129公开了硫氢酸氯吡格雷的晶型III、IV、V、VI和非晶型的制备方法。W02005/080890则公开了氢溴酸氯吡格雷的晶型A、B、C、D、E、F ； (+)-⑶-萘磺酸
氯吡格雷两种新晶型A、B以及苯磺酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷的盐的制备方法。W02005/103059 则公开了 (+) _ (S) - a - (2_ 氯苯基)_6，7_ 二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5 (4H)乙酸甲酯萘-1，5- 二磺酸盐存在着A、B、C、D、E、F等多种晶型制备方法及用途。W02008/134600则公开了包含以游离碱或其药学可接受的盐的形式存在的氯吡格雷、以及磺基烷醚环糊精(SAE-CD)的组合物。
从目前的公开资料可知，氯吡格雷的盐存在着多晶型现象。以硫氢酸氯吡格雷为例，因其分子间的排列方式不同，目前已知有6种晶型，临床上广泛应用的则是晶型I和晶型II，II型有明显的熔点与熔程，其熔点为175 177°C，而I型没有明显的熔程，只有初熔点，其初熔点在180°C以上，全熔会随条件而变化，最高可达199 °C。晶型I在一定条件下可以转变为晶型II，而要把晶型II转变成晶型I则比较困难。晶型II的粉末比晶型I的粉末更致密和带更少静电，故更适于固体制剂的生产，目前赛诺菲公司制备波立维的原料就是晶型II。氯吡格雷因其结构中含有酯键，因此在与某些辅料(如硬脂酸镁等)在制粒或干燥过程中导致快速降解，致使润滑剂的选择受到限制，给固体制剂带来诸多挑战。尽管美国专利US4591592则公开了防止硫氢酸氯吡格雷降解的方法，包括使用抗坏血酸、富马酸、安息 香酸、柠檬酸、酒石酸等，但真实效果仍不理想，同时也给制剂过程带了新的挑战。氯吡格雷药学上可接受的盐的颗粒表面因带有静电，易吸附在金属表面，受到摩擦和挤压时则迅速粘结在冲头和模具上，引起粘冲进而导致片面不规则，成品质量差。另夕卜，氯吡格雷盐的晶型因制粒、干燥、压片等过程也可能导致晶型发生变化，进而影响氯吡格雷的溶解特性，生物利用度也随之改变，最终影响临床治疗效果。这正是氯吡格雷盐在固体制剂生产过程中遇到的最大的挑。中国专利201010106188. X则公开了公开了一种硫氢酸氯吡格雷片剂的制备方法，通过加入微粉硅胶做为抗粘剂/覆盖剂，达到减少冲压过程中的粘冲现象，以提高成品率。但微粉硅胶给物料混合及压片过程的防尘及防止分层带来了新的挑战。另外，目前硫氢酸氯吡格雷片剂中规定除主晶型外，其它晶型的量不得超过5%，因此不管生产过程如何控制，在生产或贮存在过程中转晶现象依然会发生，从而给产品质量及临床疗效带来重大影响。综上所述，公开文献表明，因氯吡格雷药学上可接受的盐存在着多晶型的原因，力口工工艺如粉碎、湿法制粒、烘干、压片及贮存是转晶的主要因素，因此迫切需要开发氯吡格雷药学上可接受的盐的新的药物组合物，以彻底解决因多晶型及静电因素给产品质量带来的不利影响，从而确保临床疗效稳定。
发明内容
本发明突破了氯吡格雷药学上可接受的盐的多晶型及静电特性给制备质量稳定、生物利用度高的制剂带来的限制。通过创造性地将其与适宜的可药用介质组成新的药物组合物，彻底消除了氯吡格雷的盐(以下称之为活性成分)因制备过程所致的转晶对产品质量及临床治疗效果可能带来的不利影响，生物利用度也显著提高。该药物组合物适宜工业化制备成软胶囊或液体硬胶囊。在研制过程中，发明人研究了氯吡格雷药学上可接受的盐，如硫氢酸盐、盐酸盐、牛磺胆酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲磺酸盐等在20°C下可药用液体辅料中的溶解性，采用超声2h后放置过夜，然后检测。详见表I。表I氯吡格雷主要药学上可接受的盐在不同介质中的溶解特性
权利要求
1.一种以(+)-(s)-a-(2-氯苯基)一6,7-二氢噻吩并-[3，2_c]吡啶 _5 (4H)乙酸甲酯药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物，其特征在于含有1.4%-10%的(+)-(s)-a-(2_氯苯基)一 6，7-二氢噻吩并-[3，2-c]吡啶_5(4H)乙酸甲酯药学上可接受的盐，90%-98. 6%为药学上可接受的介质。
2.按照权利要求I所述的药学上可接受的介质，其特征在于含有溶剂、助溶剂及表面活性剂，其中溶剂与氯吡格雷的盐的质量比为8-68:1 ;助溶剂在介质中的质量百分数为2-15% ;表面活性剂在介质中的质量百分数为0. 1-5%。
3.按照权利要求2所述的溶剂，其特征在于是分子量为20(T800道尔顿的聚乙二醇，任选其中的一种或任意组合。
4.按照权利要求2所述的助溶剂，其特征在于选自乙醇，丙二醇，甘油中的一种或任意组合。
5.按照权利要求2所述的表面活性剂，其特征在于但不限于(a)-(h)的一种或任意组合 Ca)天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应物； (b)吐温； (C)聚氧乙烯脂肪酸； (d)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物(泊洛沙姆)，优选泊洛沙姆188； (e)饱和的Cltl-C22取代的(比如羟基)了脂肪酸的聚氧乙烯单酯，如SolutolI' HS-15等; Cf)聚氧乙烯烧基醚，如Brij S+ 35等； (g)聚乙二醇甘油基脂肪酸酯，如TGMS-15等； (h)蔗糖的C12-C18的脂肪酸酯，如蔗糖的单油酸酯等。
6.按照权利要求I所述的(+)-(s)-a-(2-氯苯基)一6，7-二氢噻吩并-[3，2-c]吡啶_5(4H)乙酸甲酯药学上可接受的盐，其特征在于选自但不限于(+)-(s)-硫氢酸氯吡格雷、(+)_(s)_氢溴酸氯吡格雷、(+)-(s)_萘磺酸氯吡格雷、(+)-(s)_苯磺酸氯吡格雷、(+)_(s)_对甲苯磺酸氯吡格雷、(+)-(s)_草酸氯吡格雷、(+)-(s)_盐酸氯吡格雷、(+) - (S)-柠檬酸氯吡格雷、(+) - (S)-苹果酸氯吡格雷等。
7.按照权利要求4所述的丙二醇，指的是1，3-丙二醇，I,2-丙二醇中的一种或二者间的任意组合。
8.按照权利要求5所述的吐温(Tween)指的是Tween20,Tween40, Tween60, Tween80中的一种或四者间的任意组合。
9.按照权利要求I所述的(+)-(s)_a- (2-氯苯基)一 6，7- 二氢噻吩并_[3，2-c]吡啶_5(4H)乙酸甲酯药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物，可制成软胶囊或液体硬胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种(+)-(s)-α-(2-氯苯基)－6,7-二氢噻吩并-[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。本发明突破了原料药多晶型及带静电特性给制备产品质量稳定、生物利用度高的固体口服制剂带来的限制。创造性地将其与适宜的可药用介质组成新的药物组合物，彻底消除了原料药因制备过程所致的转晶对产品质量及临床治疗效果可能带来的不利影响，生物利用度也显著提高。该药物组合物适宜工业化制备成软胶囊或液体硬胶囊。
文档编号A61K31/4365GK102697752SQ20121018109
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月5日 优先权日2012年6月5日
发明者张岳江, 袁悦, 许骥 申请人:石家庄赛睿医药科技有限公司