专利名称:氯吡格雷盐及其多晶型物的制作方法
本发明涉及(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐或其多晶型物和/或水合物和/或溶剂化物，含有它们的药物组合物，以及使用它们来抑制血小板聚集的方法。
1989年7月11日授权的U.S.专利4,847,265公开了α-5-(4，5，6，7-四氢-(3，2-C)噻吩并吡啶基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的右旋对映体或其可药用盐。具体公开了盐酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐和牛磺胆酸盐。
2002年8月6日授权的U.S.专利6,429,210公开了(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐，还称为氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物II。
2003年8月14日公布的WO03/066637公开了(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯盐酸盐的晶形I和II。
2003年6月19日公布的U.S.2003/0114479公开了氯吡格雷硫酸氢盐的晶形III、IV和V和非晶形。
2003年12月4日公布的U.S.2003/0225129公开了氯吡格雷硫酸氢盐的晶形III、IV、V和VI和非晶形。
药物化合物的固态物理性质可受到该化合物以固体形式获得的条件的影响。固态物理性质包括例如研磨的固体的流动性，在加工成药品期间，该性质影响化合物的易操作性。药物化合物的另一个重要固态特征是其在水流体中的溶解速度。活性组分在患者胃液中的溶解速度可具有治疗后果，因为其给口服给予的活性组分可到达血液的速度施加了上限。化合物的固态形式还可以影响其溶解度、生物利用度、压缩性、稳定性或其静电性。
药物化合物的这些物理性质可受到晶胞中分子构象和方向的影响，晶胞限定了化合物的具体多晶型物。多晶型物可使得热性质不同于非晶形物质或另一种多晶型物。热性质在实验室中是通过例如毛细管熔点、热重量分析和差示扫描量热法的技术测定的，并且可用于将一种多晶型物与另一种多晶型物辨别开。一种具体的多晶型物还带来可通过X-射线粉末衍射、固态13CNMR光谱法和红外光谱来检测的不同性质。
发现药物化合物的新的多晶型物或非晶形，提供了改善药品的物理或性能特征的机会，因为其增加了制剂技术人员所能利用以进行设计的材料的选择，例如，具有靶向释放特性或其它所需特征的药物的药物剂型。
本发明涉及式I所示的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐 ·萘-1，5-二磺酸盐 (I)或其多晶型物和/或水合物和/或溶剂化物，更具体地涉及该化合物的多晶型物A、B、C、D、E和F。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A的特征在于，其X-射线粉末衍射图形在约11.7°2θ角具有峰，更特别是在约10.8、11.7和13.0°2θ角具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A的特征还在于，其FTIR光谱在约1249、1452、1760、2848、2955、3090和3490cm-1具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A具有约165℃的熔点，表现出基本上如图1A所示的X-射线粉末衍射图形，以及基本上如图2所示的FTIR光谱。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B的特征在于，其X-射线粉末衍射图形在约13.4°2θ角具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B的特征还在于，其FTIR光谱在约600、663、1096、1156、3557和3605cm-1具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B具有约218℃的熔点，表现出基本上如图1B所示的X-射线粉末衍射图形，以及基本上如图3所示的FTIR光谱。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C的特征在于，其X-射线粉末衍射图形在约8.7°2θ角具有峰，更特别是在约8.7、14.1和27.4°2θ角具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C的特征还在于，其FTIR光谱在约529、796、1035、1175、1221、1251和1759cm-1具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C具有约228℃的熔点，表现出基本上如图1C所示的X-射线粉末衍射图形，以及基本上如图4所示的FTIR光谱。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D的特征在于，其X-射线粉末衍射图形在约24.1°2θ角具有峰，更特别是在约9.3和24.1°2θ角具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D的特征还在于，其FTIR光谱在约525、711、1026、1170、1243和1746cm-1具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D具有约228℃的熔点，表现出基本上如图1D所示的X-射线粉末衍射图形，以及基本上如图5所示的FTIR光谱。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E的特征在于，其X-射线粉末衍射图形在约26.4°2θ角具有峰，更特别是在约7.6、11.0、12.1和26.4°2θ角具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E的特征还在于，其FTIR光谱在约610、764、1026、1196、1224和1746cm-1具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E具有约224℃的熔点，表现出基本上如图1E所示的X-射线粉末衍射图形，以及基本上如图6所示的FTIR光谱。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐的多晶型物F的特征在于，其FTIR光谱在约565、610、764、1028、1751和2579cm-1具有峰。(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐表现出基本上如图1F所示的X-射线粉末衍射图形，以及基本上如图7所示的FTIR光谱。
本发明还涉及包含(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐或其多晶型物和/或水合物和/或溶剂化物与可药用载体、辅助剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还涉及抑制血小板聚集的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐或其多晶型物和/或水合物和/或溶剂化物。
本发明还涉及(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐或其多晶型物和/或水合物和/或溶剂化物在制备用于抑制血小板聚集的药物中的应用。
本发明还涉及减少动脉粥样硬化事件的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐或其多晶型物和/或水合物和/或溶剂化物。
本发明还涉及(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐或其多晶型物和/或水合物和/或溶剂化物在制备用于减少动脉粥样硬化事件的药物中的应用。
图1A是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A的X-射线粉末衍射图形。
图1B是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B的X-射线粉末衍射图形。
图1C是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈水合物的多晶型物C的X-射线粉末衍射图形。
图1D是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D的X-射线粉末衍射图形。
图1E是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E的X-射线粉末衍射图形。
图1F是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐的多晶型物F的X-射线粉末衍射图形。
图2是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A的FTIR光谱。
图3是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B的FTIR光谱。
图4是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C的FTIR光谱。
图5是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D的FTIR光谱。
图6是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E的FTIR光谱。
图7是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐的多晶型物F的FTIR光谱。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A可这样制得将(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯在乙醇中的溶液加到萘-1，5-二磺酸在乙醇中的溶液中，然后向该混合物中加入庚烷。将溶剂蒸发，把残余物用1，4-二氧杂环己烷/乙醇浆化，并且将溶剂蒸发，获得多晶型物A。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B可这样制得将(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯加到萘-1，5-二磺酸在乙醇中的溶液中，然后加入1，4-二氧杂环己烷。将溶剂蒸发，获得残余物，向其中加入该化合物的多晶型物A的晶种，溶解在乙醇中，然后加入1，4-二氧杂环己烷，之后再加入多晶型物A的晶种。将溶剂蒸发，把残余物从丙酮中结晶，获得多晶型物B。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈水合物的多晶型物C可这样制得在约45℃将该化合物的多晶型物B溶解在乙腈中，收集在冷却至室温时沉淀出的多晶型物C。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D可这样制得将该化合物的多晶型物B溶解在乙醇中，收集在冷却至约0℃时沉淀出的多晶型物D。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E可这样制得给该化合物的多晶型物A施加75％相对湿度和约40℃的条件约2周。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐的多晶型物F可这样制得将该化合物的多晶型物B溶解在乙腈中，将由此形成的溶液的瓶放置在含有乙酸异丙酯的瓶中，收集通过蒸汽扩散而沉淀出的多晶型物F。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯可通过例如U.S.专利4,847,265中描述的方法制得的，所述方法引入本文供参考，或者可通过实施例中描述的方法制得。
下列实施例将进一步举例说明本发明，然而，并不是限制本发明。所有熔点是以摄氏度(℃)给出的，并且是通过将样本放置在玻璃毛细管中获得的。X-射线粉末衍射(XRPD)分析是用Shimadzu XRD-6000(具有40kV的管电压，40mA的安培数，在1°设定的发散和散射狭缝，在0.15mm设定的接收狭缝，以及从2.5到40°2θ以3°/分钟进行2θ连续扫描)X-射线粉末衍射仪，使用CuKα照射进行的。红外光谱是在装配有Ever-Glo mid/far IR源的Magna-IR 860傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度仪上进行的，并且样本是通过将样本与KBr混合而制得的。
制备1(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯将氯吡格雷硫酸氢盐(可根据U.S.专利6,429,210中描述的方法制备，该专利引入本文以供参考)的溶液用碳酸钠水溶液处理。将本标题化合物用乙醚萃取，并且用MgSO4干燥该溶液，减压除去溶剂，获得了本标题化合物，为黄色凝胶状物。
实施例1(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A将得自制备1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯的溶液(1.8067g，在25mL乙醇中)(2.767mL)加到萘-1，5-二磺酸溶液(1.0498g，在10mL乙醇中)(1.066mL)中，然后加入庚烷(1.60mL)。将该溶液经由0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的瓶内，让其在氮气下蒸发。形成了凝胶，将其在1，4-二氧杂环己烷-乙醇(9∶1)混合物(1.0mL)中浆化。然后将样本用带孔的Parafilm覆盖，并让其蒸发。让形成的固体在25-35℃进行温度循环，过滤并且干燥，获得了0.2408g本标题化合物，m.p.165℃，通过FTIR和XRPD对其进行分析。
实施例2(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B将得自制备1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯(1.3013g)加到萘-1，5-二磺酸的乙醇溶液(1.0498g在10mL乙醇中的溶液，7.00mL)中。再加入乙醇(3.00mL)，将该混合物进行超声处理直至实现完全溶解。加入1，4-二氧杂环己烷(19.0mL)，并将该溶液经由0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的瓶内。在未覆盖的情况下让样本蒸发。形成了凝胶，向其中加入实施例1的多晶型物A晶种，然后加入乙醇(1mL)。将该混合物在40℃搅拌直至其完全溶解。加入1，4-二氧杂环己烷(8mL)，然后加入实施例1的多晶型物A的晶种，在未覆盖的情况下让该混合物蒸发。形成了白色固体和凝胶，加入庚烷(3.0mL)。过滤该浆液，将固体用丙酮洗涤。在45℃把某些固体(0.0923g)在丙酮(0.80mL)中浆化。浆液完全溶解，这样再加入更多的固体，并将该混合物在45-46℃浆化。然后把该浆液经由0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的瓶内，盖上盖子，并放置在54℃的水浴中，然后将其缓慢地冷却至室温。沉淀出了固体，将该混合物冷冻，然后经由0.2μm过滤器过滤，把固体在瓶中于氮气下干燥，获得了本标题化合物，m.p.218℃，通过FTIR和XRPD对其进行分析。
实施例3(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C在45℃，将实施例2的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B(0.1151g)在乙腈(0.800mL)中浆化。一旦浆液溶解，再加入实施例2的化合物。缓慢地冷却至室温后，从溶液中沉淀出了本标题化合物，获得了本标题化合物，m.p.228℃，通过FTIR和XRPD对其进行分析。
实施例4(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D将实施例2的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B(0.1074g)在乙醇(0.80mL)中浆化。一旦浆液完全溶解，即再加入实施例2的化合物。从在冰箱中的缓慢冷却的溶液中沉淀出了固体，获得了本标题化合物，m.p.228℃，通过FTIR和XRPD对其进行分析。
实施例5(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E将实施例1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A(0.0208g)在75％相对湿度的室中于40℃放置2周，获得了0.0197g本标题化合物，m.p.224℃，通过FTIR和XRPD对其进行分析。
实施例6(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐的多晶型物F在超声作用下，将实施例2的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B(0.0616g)溶解在乙腈(1.0mL)中。将该溶液经由0.2μm尼龙过滤器过滤到干净的瓶内，把该干净的瓶放置在含有乙酸异丙酯(2.0mL)的较大瓶中。把该较大的瓶盖上盖子，通过蒸汽扩散进行结晶，获得了本标题化合物，为非晶形固体，通过FTIR和XRPD对其进行分析。
如U.S.专利4,847,265和U.S.专利5,576,328(将其各自的全部内容引入本文以供参考)所公开，已经发现(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯及其可药用盐具有有价值的药理性质。特别是，已经发现它们能够抑制血小板聚集，并因此可用于减少动脉粥样硬化事件，例如心急梗死、中风和血管死亡。
本发明化合物一般对患者给药，包括但不限于哺乳动物，例如人。对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明化合物可以与在医药上不是不相配伍的其它治疗或预防剂和/或药物联合给药。
对于药物应用，可以通过本领域众所周知的常规制药方法配制本发明化合物，也就是，将其配制成药物组合物，所述组合物包含本发明化合物与一种或多种可药用载体、辅助剂、稀释剂或赋形剂，用于以固体或液体形式进行口服给药，胃肠外给药、局部给药、直肠给药或气雾剂吸入给药等。
用于口服给药的固体组合物包括压缩片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这样的固体组合物中，将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖混合。这些组合物还可以含有除了惰性稀释剂以外的物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉等。
用于口服给药的液体组合物包括可药用乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂，其中包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水和液体石蜡。除了惰性稀释剂以外，这样的组合物还可以包含辅助剂，例如润湿剂和悬浮剂以及甜味剂、矫味剂、香料和防腐剂。根据本发明，用于口服给药的组合物还包括可吸收材料比如明胶，的胶囊，其中含有所述活性组分，并且加入或未加入了稀释剂或赋形剂。
本发明用于胃肠外给药的制剂包括无菌水、水-有机和有机溶液、悬浮液和乳液。有机溶剂或悬浮介质的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。这些组合物还可以含有辅助剂例如稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
本发明用于局部给药或气雾剂吸入给药的制剂包括将本发明化合物溶解或悬浮在可药用载体例如水、含水醇、二醇、油溶液或油-水乳液等中。
本发明用于直肠给药的制剂包括栓剂，栓剂是通过使用合适的载体例如可可脂、硬化油、甘油三酯或饱和脂肪酸等制得的。
如果需要的话，还可以将本发明化合物掺入到缓释或靶向递送系统例如聚合物基质、脂质体和微球内。
活性组分在这样的组合物中的百分比可以改变以获得合适的剂量。给予具体患者的剂量可根据临床判断，使用以下作为标准来改变给药途径、治疗持续时间、患者的体重和身体状况、活性化合物的效力以及患者对其的反应。有效剂量的活性化合物可因此由医师在考虑所有标准之后，使用其对于患者利益的最佳判断，来容易地确定。通常，本发明化合物以约0.01-约100mg/kg体重的剂量给药。
权利要求
1.(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐或其多晶型物和/或水合物和/或溶剂化物。
2.权利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A。
3.权利要求
2的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A，其X-射线粉末衍射图形在约11.7°2θ角具有峰。
4.权利要求
2的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A，其X-射线粉末衍射图形在约10.8、11.7和13.0°2θ角具有峰。
5.权利要求
2的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A，其FTIR光谱在约1249、1452、1760、2848、2955、3090和3490cm-1具有峰。
6.权利要求
2的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A，其具有约165℃的熔点。
7.权利要求
2的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A，其具有基本上如图1A所示的X-射线粉末衍射图形。
8.权利要求
2的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐1，4-二氧杂环己烷的多晶型物A，其具有基本上如图2所示的FTIR光谱。
9.权利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B。
10.权利要求
9的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B，其X-射线粉末衍射图形在约13.4°2θ角具有峰。
11.权利要求
9的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B，其FTIR光谱在约600、663、1096、1156、3557和3605cm-1具有峰。
12.权利要求
9的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B，其具有约218℃的熔点。
13.权利要求
9的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B，其具有基本上如图1B所示的X-射线粉末衍射图形。
14.权利要求
9的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物B，其具有基本上如图3所示的FTIR光谱。
15.权利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈水合物的多晶型物C。
16.权利要求
15的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C，其X-射线粉末衍射图形在约8.7°2θ角具有峰。
17.权利要求
15的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C，其X-射线粉末衍射图形在约8.7、14.1和27.4°2θ角具有峰。
18.权利要求
15的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-2二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C，其FTIR光谱在约529、796、1035、1175、1221、1251和1759cm-1具有峰。
19.权利要求
15的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C，其具有约228℃的熔点。
20.权利要求
15的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C，其具有基本上如图1C所示的X-射线粉末衍射图形。
21.权利要求
15的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐乙腈-水合物的多晶型物C，其具有基本上如图4所示的FTIR光谱。
22.权利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D。
23.权利要求
22的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D，其X-射线粉末衍射图形在约24.1°2θ角具有峰。
24.权利要求
22的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D，其X-射线粉末衍射图形在约9.3和24.1°2θ角具有峰。
25.权利要求
22的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D，其FTIR光谱在约525、711、1026、1170、1243和1746cm-1具有峰。
26.权利要求
22的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D，其具有约228℃的熔点。
27.权利要求
22的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D，其具有基本上如图1D所示的X-射线粉末衍射图形。
28.权利要求
22的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物D，其具有基本上如图5所示的FTIR光谱。
29.权利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E。
30.权利要求
29的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E，其X-射线粉末衍射图形在约26.4°2θ角具有峰。
31.权利要求
29的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E，其X-射线粉末衍射图形在约7.6、11.0、12.1和26.4°2θ角具有峰。
32.权利要求
29的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E，其FTIR光谱在约610、764、1026、1196、1224和1746cm-1具有峰。
33.权利要求
29的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E，其具有约224℃的熔点。
34.权利要求
29的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E，其具有基本上如图1E所示的X-射线粉末衍射图形。
35.权利要求
29的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐水合物的多晶型物E，其具有基本上如图6所示的FTIR光谱。
36.权利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐的多晶型物F。
37.权利要求
36的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐的多晶型物F，其FTIR光谱在约565、610、764、1028、1751和2579cm-1具有峰。
38.权利要求
36的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐的多晶型物F，其具有基本上如图1F所示的X-射线粉末衍射图形。
39.权利要求
36的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐的多晶型物F，其具有基本上如图7所示的FTIR光谱。
40.药物组合物，所述组合物包含权利要求
1-39任一项的化合物与可药用载体、辅助剂、稀释剂或赋形剂。
41.用于抑制血小板聚集的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的权利要求
1-39任一项的化合物。
42.减少动脉粥样硬化事件的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的权利要求
1-39任一项的化合物。
专利摘要
本发明涉及(+)－(S)－α－(2－氯苯基)－6，7－二氢噻吩并[3，2－C]吡啶－5(4H)乙酸甲酯萘－1，5－二磺酸盐或其多晶型物和/或水合物和/或溶剂化物，含有它们的药物组合物，以及使用它们来抑制血小板聚集的方法。
文档编号A61P7/02GK1997647SQ20058001184
公开日2007年7月11日 申请日期2005年4月18日
发明者K·R·洛里默, A·T·F·吴 申请人:赛诺菲-安万特导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan