专利名称：一种化学合成n－乙酰－l－肌肽的改进方法
技术领域：
本发明涉及有机药物化学领域，具体而言涉及一种保健和治疗药物N-乙酰-L-肌肽的合成改进方法。
背景技术：
N-乙酰-L-肌肽(N-Acyl-L-Carnosine)，确切的是N-乙酰-β-丙氨酸-L-组氨酸，其化学结构式是 由于N-乙酰-L-肌肽对大脑周围的循环由较强地控制作用，具有提高注意力，改善记忆功能；尤其是N-乙酰-L-肌肽的铝盐可作为消化道溃疡的预防和愈合剂，促进其在营养保健和医疗上应用和推广。
通常化学合成从结构上讲分为两大类型(1)A.Lukton和A.Sisti，J.Org.Chem.26，617(1961)，提出将L-肌肽与醋酐反应；(2)G.Bailin和A.Lukton，J.Org.Chem.27，684(1962)，提出3-乙酰丙氨酸与组氨酸甲酯进行缩合，然后再将酯水解，得到N-乙酰-L-肌肽。
作为工业化生产过程，上述方法均存在缺陷，第一种方法工艺相对简单是其优点，但是带来了外消旋化问题；第二种方法涉及组氨酸甲酯步骤太多，且用到对人体眼睛有害的缩合剂N，N-二环己基碳二亚胺。
基于上述原因，本发明目的是提供一个改进方法以L-肌肽为起始原料，经一步反应，在避免外消旋化的条件下，选择合适的乙酰剂和缚酸剂，以能够工业化生产N-乙酰-L-肌肽。
发明内容
本发明内容之一以L-肌肽为起始原料，在适当的碱性条件下与乙酰化剂进行一步反应，其特点是一步合成保持L-构型，避免外消旋化。
本
发明内容
之二是以乙酰氯为N-酰化剂，是最简单和有效的方法。乙酰氯是强酰化剂，容易与脂肪胺或芳香胺发生N-乙酰化；保证乙酰化完全，但由于产生副反应，用加入碱性物质为缚酸剂，就避免组氨酸上N2乙酰化的副反应。
本发明的特点是对N-乙酰反应从酰化剂到反应条件进行改进优化，工艺简洁，保证产品N-乙酰-L-肌肽的品质，产生了工业生产的积极效果，经规模生产获得了经济效益。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思提前下对本发明制备方法的简单改进都属于对本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例一L-肌肽90.4g(0.40mol)溶于200ml 8％氢氧化钠水溶液中，搅拌下，反应温度得保持在5-10℃，pH在13.0-13.5范围，同时滴加95％乙酰氯34.5g(0.44mol)和50％醋酸钠水溶液260ml。滴加完毕，在同样的温度下再搅拌1小时，经HPLC检查，确认产物N-乙酰-L-肌肽生成，而原料的消失和副产物N-乙酰-N-(咪唑)乙酰肌肽的不存在。将此反应液经过强酸性离子交换树脂SKIB处理，吸附N-乙酰肌肽，然后用中性水洗涤后，用1mol/L氨水，原溶出液浓缩至200ml，加入醋酸调pH至4.9，保持温度50℃，加入异丙醇780ml，保持50℃搅拌3小时，降至20℃再搅拌1小时，析出粗品N-乙酰-L-肌肽；干燥，得86.6g。比旋度[α]20D＝+26.10°(C＝3，水)将粗品N-乙酰-L-肌肽86.6g溶于104ml水中，加入活性炭0.8g脱色，将脱色液中加入异丙醇780ml，于60℃搅拌3小时，20℃下搅拌1小时，析出N-乙酰-L-肌肽，干燥得83.2g，收率82％。
由此而得的N-乙酰-L肌肽IR.NMR分析结果与标准品完全一致；[α]20D＝+26.20°(C＝3，水)与标准品一致，确认无外消旋化。
实施例二L-肌肽45.2g(0.20mol)溶于55ml 8％氢氧化钠水溶液中，调pH在13.3，同时滴加95％乙酰氯20.4g(0.26mol)和180ml50％乙酸钠溶液。1.5小时滴完，在此期间，溶液的pH为12.5-13.5，反应温度保持18-20℃。滴加完毕后再同样的温度下搅拌1小时，同时用HPLC跟踪，确认反应目的物的生成，原料和副反应产物N-乙酰-N2-乙酰-L无检出。
将此反应液用强酸性树脂按实施例一处理，调PH和异丙醇析晶，得到N-乙酰-L-肌肽42.4g，收率80.0％，比旋度[α]20D＝+26.10°(C＝3，水)，确认无外消旋化。
实施例三L-肌肽67.8g(0.30mol)溶于200ml水和200ml丙酮及166ml 8％氢氧化钠溶液，调pH为12.5。将此溶液搅拌，反应温度保持10℃，同时滴加95％乙酰氯25.9g(0.33mol)，丙酮溶液及50％乙酸钠水溶液。滴加过程中反应的pH保持11.5-12.5。滴加终了，室温搅拌30分钟，减压蒸出丙酮，加水200ml，同实施例一处理N-乙酰-L-肌肽，得结晶76.5g，收率77.5％，熔点216-218℃。比旋度[α]20D＝+26.0°(C＝3，水)，确认无外消旋化。
权利要求
1.一种化学合成N-乙酰-L肌肽的改进方法，该方法是由L-肌肽和乙酰化剂在碱性水溶液中乙酰化反应。
2.根据权利要求书1的方法，其中乙酰化剂是乙酰氯，缚酸剂分别是乙酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺和吡啶的水溶液或两者的混合液。
3.根据权利要求书1-2的方法，其中投料乙酰氯∶L-肌肽(摩尔比)是1～1.3∶1，优选(摩尔比)1.1∶1。
4.根据权利要求书1-3的方法，其中碱性水溶液为氢氧化钠水溶液，浓度为4-12％，优选8％。
5.根据权利要求书1-4的方法，其中反应温度在0-25℃，优选5-10℃。
6.根据权利要求书1-5的方法，反应液的pH值控制在10.0-13.5，优选11.0-13.0。
全文摘要
本发明涉及到化学合成N－乙酰－L－肌肽的改进方法，该方法以L－肌肽为原料，用酰化剂乙酰氯和缚酸剂乙酸钠在碱性水溶液中以适当的温度和pH值进行乙酰化，收率77.5％～82.0％，无外消旋化。
文档编号C07D233/00GK101077863SQ20061008438
公开日2007年11月28日 申请日期2006年5月24日 优先权日2006年5月24日
发明者陈新, 王凯文 申请人:南京莱尔生物化工有限公司