专利名称：：4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐，以及制备所述盐的方法、包含该盐的药物组合物和采用该盐进行治疗的方法。
背景技术：
：在WO2004/005281A1中描述了下式的化合物4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱酰胺。该化合物具有有价值的药理学性质；因而它可以用作例如蛋白激酶抑制剂，用于治疗对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病。WO2004/005281A1没有公开4-甲基-^[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的任何具体的盐或盐的7JC合物或溶剂化物。发明概述本发明涉及4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的盐。本发明优选的实施方案涉及4-曱基—N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的盐酸盐、单磷酸盐、二磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。本发明进一步涉及制备4-曱基-]\-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱酰胺的多种结晶盐的方法，包括以下步骤将4-甲基-]^-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的游离碱与式HB的酸在溶剂中反应。本发明还涉及药物组合物，其包含(a)治疗有效量的4-甲基-N-P-(一甲基-咪唑-l-基)-S-三氟甲基-苯基]_3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱酰胺的盐；以及(b)至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。本发明同样涉及治疗对蛋白激酶活性抑制有响应的疾病的方法，包括对需要该治疗的个体施用治疗有效量的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐的步骤。附图简述图l为4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺盐酸盐的A晶型和B晶型的X射线粉末衍射图谱(XRPD)。图2为4-甲基-]\-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺单磷酸盐的X射线粉末衍射图谱(XRPD)。图3为4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺二磷酸盐的X射线粉末衍射图谱。图4为4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡咬-3-基-嘧淀-2-基-氨基)-苯甲酰胺硫酸盐A晶型和B晶型的X射线粉末衍射图语。图5为4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺曱烷磺酸盐(曱磺酸盐)的X射线粉末衍射图谱。图6为4-曱基-^[6-(4-曱基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-6-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺乙烷磺酸盐的X射线粉末衍射图谱。图7为4-甲基-N-7-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡咬-7-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺苯磺酸盐的X射线粉末衍射图傳。图8为4-甲基-]^-[8-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡咬-8-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的对甲苯磺酸盐的X射线粉末衍射图镨。发明详述本发明涉及4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐；其优选的实施方案描述如下。通常，这里所说的"盐"指通过有机酸性或碱性的药物与药学上可接受的无机或有机的酸或碱反应所制备的化合物；这里所说的"盐"包括根据本发明制备的盐的7JC合物以及溶剂化物。在HandbookofPharmaceuticalSalts,P.H.Stahl和C.G.Wermuth(eds.)VHCA，Zurich,pp.334-345(2002)中的表1-8列出了举例性的药学上可接受的无机或有机的酸或碱。这里所说的"多晶型，，指不同的"晶体修饰"或"多晶形式"或"晶型"，它们之间在X射线粉末衍射图谱、物理化学和/或药代动力学性质以及热力学稳定性方面有所区别。同时提交的待审的专利申请序号为60/701,405的美国申请(代理人案巻号4-34384)乂>开了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺及其盐的多种多晶形式；该共同待审申请的全部内容引入本文作为参考。本发明的笫一个实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐。所述的盐酸盐(B晶型，一水合物)在使用1当量盐酸时可从甲醇中重复获得。其为吸湿性的(当第一次测试时，在60%相对湿度下的吸湿度最高达到2%，在95%相对湿度下最高达到2.7%,然而随后的测试表明其还能吸收更多的水分)。它在水中极难溶解，微溶于0.1N的HC1、乙醇以及2-丙醇。当釆用热重分析法(TGA)进行测试时，出现了两个失重阶段。第一阶段(在大约80。C发生)表示脱水，第二阶段的重量损失(在大约173。C)表示脱HC1f分解)。其晶体结构从良好到很好，通过研磨变成无定形物，可以经得起压缩。在标准平衡测试中，该盐酸盐在室温下是稳定的。所述的盐酸盐的其他多晶型物，即晶型A、A，、A"、B，、SB、Sb，、C、C，、Sc、D和Se也同祥被分离出来。图l显示了4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基1_3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺盐酸盐的A晶型和B晶型的X射线粉末衍射图谱(XRPD)。本发明的第二个实施方案涉及4-甲基-N-3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的单磷酸盐。当使用1当量的磷酸时，该单磷酸盐可由甲醇中重复产生。失重(室温至200。C)约为0.29%，样品在208°C左右熔化，在约212。C分解。其晶体结构很好。图2显示了4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-2-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺单磷酸盐的X射线粉末衍射图谱。本发明的笫三个实施方案涉及4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱酰胺的二磷酸盐。当使用2当量的磷酸时，该二磷酸盐可由曱醇中重复产生。失重(室温至200。C)约为0.2%，样品在210°C左右分解。图3显示了4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-3-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺二磷酸盐的X射线粉末衍射图谱。本发明的第四个实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嗜啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的硫酸盐。所述的疏酸盐(B晶型)在使用1当量的硫酸时可由甲醇重复获得。失重(室温至200。C)约为0.15%,样品在206°C左右熔化分解。其晶体结构为较差至较好。分离出了另一种晶型(A晶型)以及一种非晶态形式。图4显示了4-曱基_N-[3-(4-甲基-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺硫酸盐A晶型和B晶型的X射线粉末衍射图i普。本发明的第五个实施方案涉及4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的曱烷磺酸盐。当使用1当量的曱烷磺酸时，该盐可由乙酸乙酯中重复产生。失重(室温至150。C)约为0.44%，样品在160°C左右熔化，在约260°C分解。其晶体结构较差。图5显示了4-甲基-N-[5-(4-甲基-咪唑-5-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡啶-5-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺曱烷磺酸盐的X射线粉末衍射图谱。本发明的第六个实施方案涉及4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基I-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的乙烷磺酸盐。当使用1当量的乙烷磺酸时，该盐可由乙酸乙酯中重复产生。失重(室温至150。C)约为0.74%，样品在259。C左右熔化，在约220。C分解。其晶体结构较差。图6显示了4-甲基-N-[6-(4-甲基-咪唑-6-基)-6-三氟曱基-苯基-3-(4-吡咬-6-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺乙烷磺酸盐的X射线粉末衍射图谱。本发明的第七个实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯甲酰胺的^t酸盐。当使用1当量的苯磺酸时，该盐可由乙酸乙酯中重复产生。失重(室温至250。C)约为0.63%，样品在260°C左右熔化分解。其晶体结构为较差至较好。图7显示了4-甲基-N-[7-(4-曱基-咪唑-7-基)-7-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-7-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺苯磺酸盐的X射线粉末衍射图谱。本发明的第八个实施方案涉及4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的对甲苯磺酸盐。当使用1当量的对甲苯磺酸时，该盐可由乙酸乙酯中重复产生。失重(室温至150。C)约为0.26%,样品在187。C左右熔化，在约256°C分解。其晶体结构为较好至很好。图8显示了4-曱基-N-[8-(4-曱基-咪唑-8-基)-8-三氟曱基-苯基j-3-(4-吡啶-8-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯甲酰胺对甲苯磺酸盐的X射线粉末衍射图谱。本发明的另一个实施方案涉及根据下述方案制备多种4-甲基-N-3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的结晶盐的方法A訓07AMN107盐更具体而言，4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基I-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐通过将4-甲基-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡吱-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱酰胺的游离碱与式HB的酸在溶剂中反应来制备。该反应一般分两个步骤进行，而同时将所述的游离碱和酸在溶剂中简单地进行混合也涵盖于本发明的范围之内。第一步，将4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的游离碱在适宜温度下溶解于或混悬于适宜溶剂中。适用于本发明的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃以及它们的组合。本领域内的普通技术人员可以确定所用碱的适宜用量以及反应的适宜温度。本方法的第二步，用适宜的式HB的酸处理4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的游离碱。如果4-甲基-]^-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡咬-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的游离碱pKa值为5.1和3.9，则pKa￡3.1的酸就能够与之形成稳定的结晶盐。适宜的酸包括但不限于，无机酸如盐酸、磷酸、硫酸和磺酸以及有机酸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、柠檬酸、富马酸、龙胆酸、丙二酸、马来酸和酒石酸。在本发明方法任选的步骤中，所述的4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐通过过滤或其它合适的方法进行分离，并将所分离的盐千燥以除去剩余溶剂。本发明的一个优选的实施方案中，所述的盐酸盐首先作为曱醇溶剂化物获得，其随后必须暴露在潮湿的环境下以转化为盐酸盐的一水合物。本发明的特别优选的实施方案涉及制备4-甲基-^[3-(4-曱基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基I-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺单盐酸盐一水合物的方法，其包括以下步骤(a)在氮气氛下将4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基_3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的游离碱与盐酸在曱醇中混合；(b)将反应混合物加热至约42-50°C;(c)搅拌所述的反应混合物；(d)过滤所述的反应混合物，同时保持温度高于40°C，以获得透明溶液；(e)在氮气氛下搅拌的同时，将所述的透明溶液冷却至约30°C;(f)对该溶液种晶；(g)冷却该种晶后的溶液至大约23°C;(h)搅拌该溶液，获得悬浮液；(i)冷却该悬浮液至约-10。C;(j)搅拌所述的悬浮液；(k)过滤固体部分；(1)用冷曱醇、淋洗所述的固体；和(m)在大约50-55°C下和10-20毫米汞柱压力下干燥所述的固体，获得4-曱基-]\-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺单盐酸盐一水合物。在更多优选的实施方案中，在步骤(c)中进行约15分钟的搅拌，在步骤(e)中历经约30分钟完成冷却，在步骤(g)中历经约45分钟完成冷却，在步骤(h)中进行约3小时的搅拌，在步骤(i)中历经约1.5小时完成冷却，在步骤(j)中搅拌约30分钟，在步骤(1)中的冷曱醇温度约为-10。C，和/或历经约8-16小时完成干燥。本发明的第十个实施方案涉及药物组合物，其包含(a)治疗有效量的4-曱基-N-[3-(一曱基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐；和(b)至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。"治疗有效量"是指对需要它的个体给药时，能通过抑制蛋白激酶活性减轻其疾病症状的有效治疗所需的本发明所述盐的量。本发明所述化合物的治疗有效量依赖于疾病状况及其严重程度、患者本身的特性等因素，该用量可由本领域普通技术人员按常规确定。本领域普通技术人员可以容易地选择至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料，并按所希望的给药方式来确定。适当的给药方式的例子包括口服、经鼻、胃肠外、局部、经皮和直肠给药。本发明的药物组合物可以采用任何本领域技术人员熟知的合适的药物形式。合适的药物形式包括固体、半固体、液体或冻干制剂，如片剂、粉剂、胶嚢剂、栓剂、悬浮液、脂质体以及气雾剂。本发明的第十一个实施方案涉及治疗对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病的方法，包括对需要该治疗的个体施用治疗有效量的4-甲基-]\[-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的盐的步骤。如上文所述，举例性的给药方式包括口服、经鼻、胃肠外、局部、经皮和直肠给药。所述晶型的给药可以通过施用本发明第九个实施方案中所述的药物组合物或经任何其他有效途径完成。根据以下实施例来证明本发明的具体的实施方案。应当理解，公开这些实施例仅用于论释本发明，对本发明的范围没有任何限制。实施例1单盐酸盐一水合物的制备AMN107A麵107HCI、0盐在氮气净化条件下，向一个装有机械搅拌器、温度计、加热/冷却设备以及加料漏斗的1L四颈圆底烧瓶中依次加入4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基I-3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基氨基)-苯曱酰胺的游离碱(10g)、甲醇(250mL)以及37。/o的盐酸(1.85g)。混合物加热至42-50。C,然后再搅拌15分钟。所得溶液通过聚丙烯层进行过滤，期间温度保持在40。C以上。所述的透明溶液在氮气氛下转移至另一个装有机械搅拌器、温度计以及加热/冷却i殳备的1L四颈圆底烧瓶中。搅拌该批次溶液，历经30分钟冷却至30。C,在此温度下加入晶种(20mg)，将该批次溶液历经45分钟冷却至23。C。所述的批次溶液继续搅拌3小时，获得粘稠的白色悬浮液。该悬浮液历经1.5小时冷却至-10。C，继续搅拌30分钟。通过过滤收集所有的固体，用冷(-10。C)曱醇(20mL)淋洗。将固体在50-55°C/10-20毫米汞柱压力下干燥8-16小时，获得白色固体状的4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺单盐酸盐一水合物(9.8g)。&匪R(300MHz,DMSO-d6),S10.9(s，1H)，9.58(s，1H)，9.29(s，1H)，9.20(s，1H)，8.70(d，1H)，8.63(s，1H)，8.55(d，1H)，8.49(d，1H),8.32(d，2H)，8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.56-7.44(m，3H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H);X射线粉末衍射图谱显示其衍射峰值在29=7.4°，9.4°,11.6°,12.1°,15.80，19.3°,19.6°,22.1°,24.1。，25.7°处。实施例2单磷酸盐的制备AMN107AM詣7H3P04i向装有机械搅拌器、温度计以及冷凝器的1L圆底烧瓶中加入4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的游离碱以及500毫升的甲醇。搅拌该浆体，将其加热至64°C,在该温度下保持约30分钟。向得到的透明溶液中加入7.5mL1M磷酸的曱醇溶液。混合物在64。C搅拌1小时，自然冷却到室温(冷却速率约0.5。C/min)，在室温下保持3-4小时。过滤收集固体，在50-55。C/10-20亳米汞柱压力下干燥8-16小时，获得白色固体状的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺单磷酸盐(3,25g)。熔点-208。C(dec);X射线衍射图谱显示衍射峰值在29=6.1。，7.5。，9.1。，15.8。，17.5。，18.3。，21.8。，23.1。，24.9。，26.6°处。实施例3甲磺酸盐的制备AMN107AWIN107甲磺酸盐向装有温度探头以及冷凝器的75毫升反应器中加入307毫克4-甲基_N_[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的游离碱以及30毫升的乙酸乙酯。搅拌该浆体，将其加热至76。C。向溶液中加入580^1的1M甲磺酸溶液(在乙酸乙酯中)。混合物在76。C搅拌6小时，以0.5。C/min的速率冷却至25°C，并在25。C保温过夜。过滤收集固体，在50-55。C/10-20毫米汞柱压力下干燥8-16小时，获得浅黄色固体状的4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嗜咬-2-基-氨基)-苯甲酰胺曱磺酸盐(约250毫克)。X射线衍射图i普显示衍射峰值位于20=7.7°,10.1°,20.3°，26.2°处。实施例4M酸盐的制备AMN107AMN107^^酸盐向装有机械搅拌器，温度计以及冷凝器的1L圆底烧瓶中加入4g4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的游离碱以及500毫升的乙酸乙酯。搅拌该浆体，将其加热至76。C(回流)，在该温度下保持40分钟。向得到的透明溶液中加入7.5mL的1M苯磺酸溶液(在乙酸乙酯中)。混合物在76。C下搅拌5小时，自然冷却至室温(冷却速率约0.5°C/min)，在室温下保持约1小时。过滤收集固体，在50-55°C/10-20毫米汞柱压力下干燥8-16小时，获得浅黄色固体状的4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基1-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的单苯磺酸盐。熔点=~260°(:;X射线衍射图谱显示衍射峰值在29=6.5。，7.8。，9.4。，10.4。，13.7。，17.0。，17.5。，17.9。，18.8。，21.2。处。实施例5对曱苯磺酸盐的制备AMNMOT对曱笨橫酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>向装有温度探头以及冷凝器的75毫升反应器中加入305.6毫克4-曱基_N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基1-3-(4—吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的游离碱以及30毫升的乙酸乙酯。搅拌该浆体，将其加热至76。C。向溶液中加入580jil的1M对甲笨璜酸溶液(在乙酸乙酯中)。混合物在76。C搅拌6小时，以0.5。C/min的速率冷却至25。C，并在25。C保温过夜。过滤收集固体，在50-55°C/10-20毫米汞柱压力下干燥8-16小时，获得4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基I-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺对甲苯磺酸盐(约250毫克)的白色固体。熔点约187。C;X射线衍射图谱显示衍射峰值在29=7.3°,15.4°,16.1°,17.5°,18.3°，19.0°,19.7°,22.5°处。实施例6盐酸盐在烧瓶中加入4-曱基-]\-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺游离碱与约400毫升曱醇。在搅拌的同时滴加744.4毫克37%的盐酸溶液。浆液变澄清。搅拌所述溶液30分钟。将其浓缩至100mL。接着搅拌该溶液2小时，获得浆液。过滤该浆液，并在50。C下真空干燥过夜。由此获得B晶型，产率为约72.6%。实施例7将大约50-60毫克的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺游离碱的A晶型悬浮于0.75mL下列溶剂中。随后在该悬浮液中加入化学计算量的所列出的酸。对于无机酸，将混合物在环境温度下搅拌约5小时，对于磺酸，在50。C下搅拌过夜。过滤收集固体，采用X射线粉末衍射和核磁共振进行分析。表l.盐酸盐的生成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表2.硫酸盐的生成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*较好=主峰较尖锐并且其强度值在30-70计数之间较差=主峰较宽，并且其强度低于30计数；可能是无定形的盐和A晶型的游离碱表3.曱磺酸盐的生成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表4.乙烷磺酸盐的生成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>。表5.苯磺酸盐的生成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*较好=主峰较尖锐并且其强度值在30-70计数之间实施例8将大约300-310毫克4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基_3-(4-吡啶-3-基-嗜啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺游离碱的B晶型悬浮于9mL的2-丙醇(对于盐酸而言)和15mL丙酮(对于磺酸而言)中。随后在该悬浮液中加入化学计算量的所列出的酸。对于盐酸，将混合物在环境温度下搅拌约5小时，对于磺酸，将其在50。C下搅拌过夜。随后，将该混合物冷却至环境温度，经过滤收集，釆用X射线粉末衍射和核磁共振进行分析。表7.<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例9将大约100毫克4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基一3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯曱酰胺游离碱的B晶型悬浮于15mL曱醇(对于无机酸而言)和15mL四氬呋喃(对于磺酸而言)。随后在该悬浮液中加入化学计算量的所列出的酸，对于磷酸需要加入2个当量。该溶液在50。C下搅拌约5小时，接着冷却至环境温度。如果形成浆体，过滤收集固体；否则，釆用緩慢的氮气流使一些溶剂蒸发以产生较浓的浆体，以便过滤。所得固体采用X射线粉末衍射和核磁共振进行分析。表8.酸注释结果结晶度iH画匪R她加热后浆体变澄清并保持。用緩慢的氮气蒸发部分溶剂。"较好2)晶型B1)位移变化2)无溶剂峰硫酸加热后浆体变澄清，冷却后变成浆体。l)较好2)晶型A+B1)位移变化2)<2%甲醇磷酸(二磷酸盐)加入酸后浆体变浓。l)非常好2)不同于游离碱和单盐1)位移变化2)无溶剂峰曱磺酸加入酸后浆体变稀并变黄，在50。C时未变澄清。较差1)位移变化2)无溶剂峰苯磺酸加入酸后浆体变稀并变黄，在50。C时未变澄清。较好1)位移变化2)无溶剂峰对甲苯磺酸加入酸后浆体变稀并变黄，在50。C时未变澄清。过滤获得白色固体。非常好1)位移变化2)无溶剂峰对于二磷酸盐，采用元素分析检查盐的形成。结果如下:表9.<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例10将大约100毫克4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基_3_(4-吡啶-3-基-嗜啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺游离碱的B晶型悬浮于15mL甲醇(对于盐酸和硫酸而言)和15mL乙酸乙酯(对于甲烷磺酸而言)中。随后在所述悬浮液中加入化学计算量的所列出的酸。在环境温度(盐酸)或50。C下(硫酸和甲烷磺酸)搅拌该溶液。采用緩慢的氮气流使溶剂蒸发至干燥，获得固体，经X射线粉末衍射和核磁共振进行分析。表IO.<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例11将大约300毫克4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基j-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯甲酰胺游离碱的B晶型悬浮于30mL的曱醇(对于无机酸而言)和30mL的乙酸乙酯(对于磺酸而言)中。对于甲醇，加热悬浮液至回流温度64。C,乙酸乙酯则加热至76°C。随即在溶液中加入溶解在相应溶剂中的化学计算量的所列出的酸。溶液回流搅拌5小时，接着冷却至环境温度。过滤收集固体，经X射线粉末衍射进行分析。表ll.<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>热性能本发明所述盐的检测限(LOD)和分解温度通过TGA进行测定，熔点通过DSC测定。表12.<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*分解温度是通过样品失重形成首个衍生物时与TGA数据相对应的温度来确定的。吸湿性本发明所述盐的吸湿性通过在环境温度和93%相对湿度下放置一天后采用TGA法进行测定。表13.<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>应当指出，在进一步试验时，吸湿性数据发生了变化。至少对于盐酸盐来说，水分在试验时迅速失去，从而无法准确的获得真值；这种情况在其他盐中也可能出现。溶解度本发明所述盐的溶解度在pH6.8、pH3.0和pHl.O的緩沖液中测定将l-5mg的每种盐悬浮在10mL相应的水溶液中。对于pH6.8和pH3.0的溶液，使样品在环境温度下平衡至少20小时，而对于pHl.O的溶液则为约5小时。过滤上清液，采用UV-VIS光语测定其溶解度，固体残余物采用X射线粉末衍射进行分析。表14.<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>比较试-验4-甲基-]\-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嗜啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的游离碱(晶型B)和4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基I-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺一水合物盐酸盐(晶型B)的稳定性评价如下表15.<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在更多优选的实施方案中，在步骤(c)中进行约15分钟的搅拌，在步骤(e)中历经约30分钟完成冷却，在步骤(g)中历经约45分钟完成冷却，在步骤(h)中进行约3小时的搅拌，在步骤(i)中历经约1.5小时完成冷却，在步骤(j)中搅拌约30分钟，在步骤(1)中的冷曱醇温度约为-10。C，和/或历经约8-16小时完成干燥。本发明的第十个实施方案涉及药物组合物，其包含(a)治疗有效量的4-曱基-N-[3-(一曱基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐；和(b)至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。"治疗有效量"是指对需要它的个体给药时，能通过抑制蛋白激酶活性减轻其疾病症状的有效治疗所需的本发明所述盐的量。本发明所述化合物的治疗有效量依赖于疾病状况及其严重程度、患者本身的特性等因素，该用量可由本领域普通技术人员按常规确定。本领域普通技术人员可以容易地选择至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料，并按所希望的给药方式来确定。适当的给药方式的例子包括口服、经鼻、胃肠外、局部、经皮和直肠给药。本发明的药物组合物可以采用任何本领域技术人员熟知的合适的药物形式。合适的药物形式包括固体、半固体、液体或冻干制剂，如片剂、粉剂、胶嚢剂、栓剂、悬浮液、脂质体以及气雾剂。本发明的第十一个实施方案涉及治疗对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病的方法，包括对需要该治疗的个体施用治疗有效量的4-甲基-]\[-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的盐的步骤。如上文所述，举例性的给药方式包括口服、经鼻、胃肠外、局部、经皮和直肠给药。所述晶型的给药可以通过施用本发明第九个实施方案中所述的药物组合物或经任何其他有效途径完成。根据以下实施例来证明本发明的具体的实施方案。应当理解，公开这些实施例仅用于论释本发明，对本发明的范围没有任何限制。表16.受迫分解试验<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>4-曱|-N-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱酰胺游离碱(晶型B)和4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱酰胺一水合物盐酸盐(晶型B)的化学、物理化学和形态特征评价如下近似溶解度的测定将已称重的(20-50mg)样品加入2mL溶剂中。使获得的浆体在室温下平衡24小时，然后过滤。饱和滤液的DS浓度通过紫外法或者高效液相色谱法进行测定。特性溶出速率(IDR):在37°C下采用转盘法(Vankell仪)进行溶出度测定。采用单一转速为200rpm。对于0.1N盐酸中的IDR，采用的体积为800mL，对于水中的IDR,使用的体积为200mL。将所述的溶液经过紫外检测室连续泵出，随后循环回到溶解容器中。吸湿性采用表面测量系统的动态气体吸附装置(DVS-l)采集吸附/解吸等温线。该测量在25。C下进行。表17.化学和物理化学特征<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>尽管上文描述了本发明的具体实施方案，但显而易见，在不偏离本发明在这里所公开的构思的条件下，还可以有许多变化、修改和变更。因此，所有这些变化、修改和变更均涵盖于本发明所附权利要求的主旨和保护范围内。在这里所引用的所有专利申请、专利及其他公开物均全部引入作为参考。权利要求1.一种4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐。2.如权利要求1所述的盐，其中该盐为4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑小基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-。密咬-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐。3.如权利要求2所述的盐，其中该盐为4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺单盐酸盐一水合物。4.如权利要求1所述的盐，其中该盐为4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-:U基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的单磷酸盐。5.如权利要求1所述的盐，其中该盐为4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑小基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的二磷酸盐。6.如权利要求1所述的盐，其中该盐为4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-6-三氟曱基-苯基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧咬-2-基-氨基)-苯甲酰胺的硫酸盐。7.如权利要求1所述的盐，其中该盐为4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l画基)-7-三氟曱基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的甲磺酸盐。8.如权利要求1所述的盐，其中该盐为4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-8-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的乙烷磺酸盐。9.如权利要求1所述的盐，其中该盐为4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-9-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的苯磺酸盐。10.如权利要求l所述的盐，其中该盐为4-甲基-N-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-10-三氟甲基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺的对曱苯磺酸盐。11.一种制备4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱酰胺的盐的方法，其包括以下步骤将4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的游离碱与式HB的酸在溶剂中反应。12.如权利要求11所述的方法，其中所述的酸选自盐酸、磷酸、硫酸、磺酸、甲磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、龙胆酸、丙二酸、马来酸和酒石酸。13.—种制备4-曱基-1\-[3-(4-曱基-咪唑-1-基)-13-三氟曱基-苯基1-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺单盐酸盐一水合物的方法，包括以下步骤(a)在氮气氛下将4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基_3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺游离碱与盐酸在曱醇中混合(b)将反应混合物加热至约42-50°C;(c)搅拌所述的反应混合物；(d)过滤所述的反应混合物，同时保持温度高于40°C，以获得透明溶液；(e)在氮气氛下搅拌的同时，将所述的透明溶液冷却至约30°C;(f)对该溶液种晶；(g)冷却该种晶后的溶液至大约23°C;(h)搅拌该溶液，获得悬浮液；(i)冷却该悬浮液至约-10。C;(j)搅拌所述的悬浮液；(k)过滤固体部分；(i)用冷甲醇淋洗所述的固体；和(m)在大约50-55°C下和10-20毫米汞柱压力下干燥所述的固体，获得4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺单盐酸盐一水合物。14.一种药物组合物，其包含(a)治疗有效量的如权利要求l所述的盐；和(b)至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述的盐为4-曱基_N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯曱酰胺单盐酸盐一水合物。16.—种治疗对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病的方法，包括对需要该治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1所述的盐。17.如权利要求16所述的方法，其中所述的盐为4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺单全文摘要通过多种方法制备了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺的盐。文档编号C07D401/14GK101228151SQ200680026444公开日2008年7月23日申请日期2006年7月18日优先权日2005年7月20日发明者J·布罗齐奥,P·A·萨顿,P·H·卡比恩斯基,P·W·曼雷,R·吴,S·莫尼耶,W-C·谢申请人:诺瓦提斯公司