N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的乙醇胺盐的制作方法

专利名称：：N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的乙醇胺盐的制作方法N-(3-曱氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4--恶二唑-2-基]苯基)p比啶-3-磺酰胺的乙醇胺盐本申请涉及一种新的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[l,3,4-梦恶二唑-2-基]苯基)p比啶-3-磺酰胺盐(下文"化合物(I)")。更具体而言，本发明涉及化合物(I)的乙醇胺盐(下文"化合物(I)的乙醇胺盐")及包含其的药物组合物。本发明进一步涉及化合物(I)的乙醇胺盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，及使用该盐治疗温血动物比如人类中癌症的方用途。、'、'、一"、、化合物(I)是一种内皮素拮抗剂。所述内皮素是一类内源性21氨基酸肽类，包括三种同工型内皮素-l(ET-l)、内皮素-2和内皮素-3。内皮素通过内皮肽转化酶使它们相应前内皮素的Trp21-Val22键断裂而形成。其中内皮素为已知的最有效的血管收缩药，且具有作用持续时间长的特征。它们显示出广泛的其它活性，包括细胞增殖和有丝分裂、渗出和趋化性，并且也与许多其它血管活性药物相互作用。内皮素从广泛的组织和细月包源释方文，包括血管内皮、血管平滑月几、肾、肝、子宫、气道、肠和白细胞。缺氧、剪切应力、物理损伤和广泛的激素及细胞因子可刺激其释放。已在许多人类疾病态包括癌症中发现增高的内皮素水平。最近，已确定内皮素A受体拮抗剂在癌症治疗中可能有价值(CancerResearch,56,663-668,1996年2月15日，和NatureMedicine,第1巻，第9期，1999年9月，944-949)。癌症在全世界影响估计1000万人。该数字包括发病人数、患病人数和死亡人数。亚洲^艮告了超过440万癌症病例，包括东亚的250万例，亚洲的癌症发病率为全世界最高。比4交起来，欧洲有280万例，北美洲140万例，非洲有62.7万例。例如在英国和美国，超过三分之一的人会在其生命中某一时间罹患癌症。估计在美国癌症的死亡率为一年约600,000，每四名患者中约一名死亡，在所有死亡百分比中仅次于心脏病，在1-14岁年龄l殳儿童的致死原因中仅次于意外事故。据估计，目前美国每年新增约1,380,000癌症病例，不包括约900,000非黑色素(基底细胞核鳞状上皮细胞)皮肤癌病例。癌症在英国也是主要的发病原因，1997年登记了将近260,000新病例(除非黑素瘤皮肤癌外)。癌症为主要影响老年人的疾病，65%的病例发生在超过65岁的老年人中。十九世纪中期以来，由于英国的平均预期寿命几乎翻倍，由癌症危险的人数也有所增长。由其他死亡原因如心脏病导致的死亡率在今年已有所下降，而由癌症导致的死亡率仍相对保持稳定。结果为三分之一的人会在其一生内诊断患有癌症，四分之一的人会因癌症而死亡。75岁以下的人中，癌症的死亡率超过循环系统疾病包括缺血性心脏病和中风的死亡率。在2000年，有151,200人因癌症而死亡。其中超过五分之一(22%)的人死于肺癌，四分之一(26%)的人死于大肠癌、乳&泉癌和前列&i癌。某些类型癌症(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)的发生率和死亡率在全世界有广泛的地域性差异，这归因于种族、文化以及尤其是环境的影响。在英国和美国有超过200种不同类型的癌症，但肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌四种主要类型超过所有诊断病例的一半。前列腺癌在全球男性中为第四大最常见的恶性肿瘤，每年新增诊断病例估计400,000例，占所有新增癌症病例的3.9%。目前用于治疗癌症的可选方法包括手术切除、外部光束》文射疗法和/或全身化学疗法。这些方法对某些晶型的癌症部分成功，但对其他癌症不成功。显然存在新治疗方法的需要。在WO96/40681中作为实施例36举例说明和描述了化合物(I)。WO96/40681声明其中描述的内皮素受体可用于治疗心血管疾病。化合物(I)治疗癌症和疼痛中的应用公开在WO04/018044中。化合物(I)具有下述结构化合物①在WO04/018044中，描述了一种内皮素人类受体结合测定。化合物(I)对ETA受体的pIC50(置换50%的配体所需化合物浓度的负log)为8.27[8.23-8.32](n=4)。因此，化合物(I)是一种优良的内皮素拮抗剂。的某些可药用盐。特别地，其指出ii宜的可;用盐包括，例如与碱金属(比如钠、钾或锂)、碱土金属(比如4丐或镁)的盐、铵盐及与能给出生理学可接受的阳离子的有机碱的盐，比如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和吗啉的盐。而且，其指出适宜的可药用盐包括与卤化氢、>^危酸、磷酸和与有机酸比如柠檬酸、马来酸、曱烷基磺酸及对-曱苯磺酸的可药用酸加成盐。然而，在WO96/40681或WO04/018044中没有所述的化合物(I)的具体的盐，并且也没有形成所述化合物(I)的乙醇胺盐的启示。本发明人出人意外地发现，与化合物(I)的游离碱及其它盐相比，化合物(I)的乙醇胺盐的溶解性特别好。本发明人测定了化合物(I)及其钠盐、乙醇胺盐、铵盐和所述铵盐的N-曱基吡咯烷酮溶剂化物的内部溶出速率(IDRs),发现铵盐(如N-甲基吡咯烷酮溶剂化物)的溶解性是游离碱的两倍，铵盐的溶解性几乎是其三倍，但是乙醇胺盐的溶解性几乎是游离碱的十七倍。钠盐也被游离碱更易溶，但是很难测定准确的IDR。这三种盐也具有明显不同的稳定性不使用强酸，钠盐非常难转化成化合物(I)。其很稳定，在环境下长期储存后，400MHz质子NMR显示出起具有同样的强度和化学位移。铵盐铵盐有很好的水溶性，加入工业曱基化的酒精(IMS)后，其溶解度降^氐。其可以/人含水IMS反应溶液中结晶出。该盐相对不稳定，在环境温度经长期后老化或在5CTC真空干燥过夜后，其将不成比例地还原成化合物(I);乙醇胺盐化合物(I)的乙醇胺盐非常易溶于水。其也极易溶于N-曱基吡咯烷酮，而铵盐不能。乙醇胺盐也在IMS中具有比铵盐更大的溶解度。该盐在50。C稳定2天，通过NMR评价。更稳定晶型的药学活性化合物对于以工业规模制剂和加工是优选的。这是因为使用的晶型的稳定性越大，其在制剂过程比如压制期间转化成另一种晶型的危险性越低。这依次提供对最终制剂的性质更大的可预测性，比如片剂的溶出速率和活性成分的生物利用度。而且，使用更稳定晶型的活性成分能更好地控制制剂的物理性质。然而，太稳定的盐不是大批生产所需的，如果最终需要游离碱，因为它很难转化成游离碱。因此，确定具有改善的固态性质的化合物(I)的盐晶型是本发明的一个方面。根据本发明，提供基本上结晶形式的化合物(I)的乙醇胺盐。本发明也提供基本上结晶形式的化合物(I)的钠盐。本发明也提供基本上结晶形式的化合物(I)的氨盐。本发明也提供基本上结晶形式的化合物(I)的NMP溶剂化物。根据本发明，提供一种结晶形式的化合物(I)乙醇胺盐，其特征在于在于所述化合物具有使用cuka放射测定时包含如下峰值的X射线粉末书f射图26值为8.9°、10.9°和18°。根据本发明，提供结晶形式的化合物(I)乙醇胺盐，其特征在于所述化合物具有使用cuka放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图:26值为8.9°、10.9。、18。、25.5。、15.5。和21.7。。根据本发明，提供结晶形式的化合物(I)盐，其特征在于所述化合物具有使用cuka放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为8.9。、10.9。、18°、25.5。、15.5。、21.7。、21.2。、24.1。和25.9。。根据本发明，提供结晶形式的化合物(I)乙醇胺盐，其特征在于所述化合物具有使用cuka放射测定时包含如下峰值的X射线粉末衍射图26值为8.9。、10.9。、25.5。、15.5。、21.7°、21.2。、24.1。25.9。、13.9。和35.2°。本发明也提供了结晶形式的化合物(I)的钠盐，其特征在于所述化合物具有使用cuka放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为9.3°和7.1°。本发明也提供结晶形式的化合物(I)的钠盐，其特征在于所述化合物具有使用cuka放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为9.3。、7.1。、13.8。、26.9。、25.5°、19.3°、26.1°、26.5°、22.5。和17.7。。本发明也提供结晶形式的化合物(I)的氨盐，其特征在于所述化合物具有使用CuKa放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为8.4°和19.6。。本发明也提供结晶形式化合物(I)的氨盐，其特征在于所述化合物具有使用CuKa放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为8.4。、19.6。、24.1。、8.8。、13.5。、25.7。、12.2。、25.2。、17.8。和18.2。。本发明也提供结晶形式的化合物(I)的氨盐NMP溶剂化物，其特征在于使用CuKa放射测定时，所述化合物具有包含至少如下峰值的X射线4分末书f射图26值为7.6°、8.3°和10.0°。本发明也提供结晶形式的化合物(I)氨盐NMP溶剂化物，其特征在于所述化合物具有使用CuKa放射测定时至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为7.6°、8.3°、10.0°、15.6。、23.1。、15.2°、18.0。、16.6。、24.6。和13.0。。其中"基本上结晶形式"指，适宜地其指多于50%的结晶。特别地，其指多于75%的结晶。更特別地，其指多于90%的结晶。特別地，其指多于99%的结晶。本发明人也发现，与当制备化合物(I)期间就地形成时，化合物(I)乙醇胺盐特别有效。制备化合物(I)的最后步骤是脱保护步骤保护的化合物(I)化合物(I)图示l:制备化合物(I)的最后步骤其中Pg为适宜的氮保护基。Pg的适宜的基团为，例如Cl-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基。Pg更适宜的基团为曱氧基羰基、乙氧基羰基或异丁氧基羰基。更特别地，Pg的基团为异丁氧基羰基。存在于来自该制备方法的反应中的主要杂质为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>杂质2图示2:在脱保护反应中形成的主要杂质杂质1为在前述反应中产生的，其中保护的化合物(I)在钯介导的偶联反应中形成中间体n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>TPPTS=3,3',3"-次膦基三(苯磺酸酸)三钠盐；Pg为适宜的氮保护基。出于制备效率的原因，该反应优选地嵌入随后的脱保护反应中。杂质2为在脱保护过程中嗜二唑环分解产生的。本发明人广泛地研究了该脱保护，出人意外地发现使用乙醇胺用于该脱保护步骤，从而就地形成化合物(I)乙醇胺盐，产生了特别的工艺优点。例如，常使用氨完成上述脱保护。使用氨的关键问题是化合物(I)的铵盐在反应介质中的溶解性差。进一步的限制限制是化合物(I)对氨的有限稳定性，导致形成杂质2。由于下述多种原因，在此需要一种溶液，盐从其中不会结晶，即稳定的溶液1.其提供除去杂质1的时机。该杂质以不能接受的数量存在于来自某些制备批量的所有批料中。所述杂质在化合物(I)的最终纯化物中显著地减少，因此必须在脱保护步骤期间减少。当所述杂质不能特定地溶解时，其作为沉淀存在，因此，化合物(I)的盐的稳定的溶液提供了通过过滤除去该杂志的时才几。2.应当允许在脱保护后分离有机相，保留少量的水相，其可以加入热的乙酸中，以得到更加稳定的结晶体，以产生优选的化合物(I)的多晶型物。如果要加入乙酸中的该溶液也包含有机层，其体积越大，结晶越不稳定。3.—种可以加入所述溶液中以进一步减少在化合物(I)的4巴水平的吸收剂，例如QuadraPureTU将降低所需要的金属规格限制。得到的化合物(I)的水平必须是实质上不可检测到的。在将化合物(I)的盐溶液加入乙酸中后，从氨方法分离的化合物(I)中杂质2的典型的水平为0.26-0.07%,相比，在乙醇胺方法中为0.06%。这两步的所有杂质水平为氨方法的0.75-0.34%，相比，乙醇胺方法平均为0.22%。由于化合物(I)乙醇胺盐在反应混合物含水IMS相中的溶解性高，其可以从有机相中分离，产率几乎没有或没有降低。然后，将包含化合物(I)乙醇胺盐的水相加入热的含水乙酸中，以结晶产物。该加入方式确保了当将化合物(I)溶于结晶介质中时，不能产生较差过滤性化合物(I)多晶型物，称为晶型3，并且可平衡期望的结晶形式，在Cambridge结晶学数据库中称为晶型l。[N-(3-曱氧基-5-曱基吡嗪-2-基)-2-[4-(l,3,4-哺二唑-2-基)苯基]吡啶=3-磺酰胺(ZD4054晶型1)。ActaCrystallographica,SectionE:StructureReportsOnline(2004),E60(10),ol817-ol819]。晶型1的化合物(I)的特征在于该化合物具有使用CuKa放射测定时包含至少如下峰值量度X射线粉末衍射图26值为25.2°、11.7°、12.2°和13.0°。晶型1的化合物(I)可以进一步特征在于，该化合物具有使用CuKa放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为25.2°、11.7。、12.2°、13.0。、16.6。、16.8°、16.9。、19.7。、27.2。和11.5°。晶型3的化合物(I)的特征在于该化合物具有使用CuKa放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为5.3°、11.8°、10.5°和15.7°。晶型3的化合物(I)可以进一步的特征在于该化合物具有〗吏用CuKa放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为5.3°、11.8°、10.5。、15.7。、21.0°、23.6°、13.1°、25.3。、26.3°和19.6。。该加入方式，尽管适用于化合物(I)铵盐，具有许多缺点-.1.将结晶的铵盐分散在有机相和水相中，因此所述相不能分离。因此，必须将整个反应物质(与用于乙醇胺反应的水相对照)加入到乙酸中。因此，需要更多的乙酸，该大量的体积相当大地降低了所述方法的功效。2.有机相和包含在其中的杂质的存在妨碍了提供较少结晶物质并除去杂质的结晶。本发明人研究在脱保护步骤中使用可替换的碱，发现了获得化合物(I)更大溶解性的条件。详细研究了包含幾基的三种胺碱胆碱氢氧化物、四丁铵氬氧H物和乙醇胺。当使用胆碱氢氧化物或者四丁基胺氢氧化物时，脱保护很快。不幸地是，即使在20。C,化合物(I)出现显著地分解，导致形成大量的杂质2。这导致收率低和要分离的产物的质量差。乙醇胺在1小时内完成脱保护(与氨同时)，并在反应结束时提供作为其乙醇胺盐的化合物(I)的稳定的溶液。在40。C,在氨和乙醇胺中杂质2形成的水平大致类似(在反应结束时，典型地为0.3至0.6%),但是在乙醇胺方法中，杂质2在分离的固体中的水平较低，如上述详细说明的，可能是由于改善了结晶。然而，在20。C用乙醇胺可以脱保护保护的化合物(I),其降低了杂质2的形成至在反应结束时不可检测到的水平。使用氨脱保护是不可能的，因为在该温度不会有反应。为了说明，当与测定的其它盐比较时，在脱保护步骤期间形成化合物(I)乙醇胺盐的优点如下其提供了稳定的溶液，其中所述盐不会从溶液中结晶出，使得改善了分离步骤。所有杂质水平降低。可以使用细过滤以滤除溶液，并减少不溶性杂质(杂质1)。存在将钇吸收剂加入该溶液中以减少金属污染的可能。用乙醇胺限制了保护的化合物(I)和化合物(I)的分解。当将乙醇胺溶液加入乙酸中时，控制了多晶型物"晶型1"的形成。全面改善了加工效率。因此，在本发明的一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备化合物(I)中的用途。在本发明进一步的方面，提供化合物(I)的制备方法，其包括使用乙醇胺脱保护保护的化合物(I)以形成化合物(I)。在进一步的方面，本发明提供用于制备化合物(I)的方法，其包括使用乙醇胺脱保护N-(异丁氧基羰基)-N-(3-甲氧基-5-曱基吡嗪-2-基)-2-(4-[l,3,4-嗜二唑-2-基]苯基)p比啶-3-磺酰胺以形成化合物(1)。在本发明的进一步的方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备基本上为晶型1形式的化合物(I)中的用途。基本上晶型1的形式指存在多于95%的晶型1。特别地，存在多于96%的晶型1。特别地，存在多于97%的晶型1。特别地，存在多于98%的晶型1。特别地，存在多于99%的1。特别地，存在多于99.5%的晶型1。特别地，存在多于99.8%的晶型1。在本发明的进一步的方面，提供用于制备基本上为晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)使用乙醇胺脱保护保护的化合物(I),然后(ii)将得到的化合物(I)的乙醇胺盐加入酸中。在本发明的进一步的方面，提供用于制备基本上为晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)在溶剂的存在下，使用乙醇胺脱保护保护的化合物(I),然后(ii)将得到的化合物(I)的乙醇胺盐溶液加入酸中。适宜地，所述酸为乙酸、丙酸、曱酸、丁酸或异丁酸。特别地，所述酸为乙酸。适宜地，所述乙酸为80%的乙酸和20%的水。在另一个方面，所述乙酸为水醋酸。适宜地，所述溶剂为含水醇，例如曱醇、乙醇、异丙醇、丙醇、异丁醇或丁醇，或含水NMP,特别是含水异丙醇。在本发明的进一步的方面，提供用于制备基本上为晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)使用乙醇胺脱保护保护的化合物(I),然后(ii)将得到的化合物(I)的乙醇胺盐加入乙酸中。在本发明的进一步的方面，提供用于制备基本上为晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)在溶剂的存在下，使用乙醇胺脱保护保护的化合物(I),然后(ii)将得到的化合物(I)的乙醇胺盐溶液加入乙酸中。在本发明的进一步的方面，提供用于制备基本上为晶型1形式的化合物(I)的方法，其包括(i)使用乙醇胺脱保护N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4,恶二唑-2-基]苯基户比啶-3-磺酰胺,然后(ii)将得到的化合物(I)的乙醇胺盐的溶液加入酸中。在本发明的进一步的方面，提供用于制备基本上为晶型1形式的化合物(I)的方法，其包括(i)在含水异丙醇存在下，使用乙醇胺脱保护N-(异丁氧基羰基)N-(3-曱氧基-5-曱基吡嗪-2-基)-2-(4-[l,3,4-哺二唑-2-基]苯基)吡啶-3-石黄酰胺，然后(ii)将得到的化合物(I)的乙醇胺盐溶液的溶液加入酸中。在本发明的进一步的方面，提供用于制备基本上为晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)使用乙醇胺脱保护N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-曱基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4-梦恶二唑-2-基]苯基户比啶-3-磺酰胺,然后(ii)将得到的化合物(I)的乙醇胺盐加入乙酸中。在本发明的进一步的方面，提供用于制备基本上为晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)在含水异丙醇存在下，使用乙醇胺脱保护N-(异丁氧基羰基)N-(3-曱氧基隱5-甲基pyrazm-2-基)-2-(4-[l,3,4-伊恶二唑-2-基]苯基)p比啶画3-磺酰胺，然后(ii)将得到的化合物(I)的乙醇胺盐溶液加入乙酸中。在本发明进一步的方面，使用化合物(I)乙醇胺盐治疗或预防癌症或疼痛。因此，在本发明的进一步的方面，提供一种药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体的组合。所述药物组合物可以是适于口服给药的形式，例如片剂或胶嚢，适于非肠道注射(包括静脉内、皮下、月几内、血管内或输注)的形式如无菌溶液、悬浮液或乳剂，适于局部的给药的形式如软膏剂或乳膏剂，适于直肠给药或用于鼻内给药的包括鼻腔喷雾剂。通常，可以按常规方式使用常规赋形剂并根据制剂
技术领域：
通常已知的方法制备上述组合物。在本发明的进一步的方面，提供化合物(I)乙醇胺盐作为药物的用途。因此，根据本发明的这一方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在治疗温血动物比如人类癌症的应用。根据本发明的另一个特征，提供化合物(I)乙醇胺盐制备用于治疗温血动物比如人类癌症的药物。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供治疗癌症的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种用于治疗温血动物比如人类癌症的药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体的组合。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在降低温血动物比如人类的癌细胞异常增殖或诱导其中癌细胞分化中的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用于降低温血动物比如人类的癌细胞异常增殖或诱导其中癌细胞分化中的用途。在本发明的另一个方面，提供用于降低癌细胞异常增殖或诱导癌细胞分化的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺jnL。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种于降低温血动物比如人类癌细胞异常增殖或诱导其中癌细胞分化的药物组合物，起包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体的组合。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在诱导温血动物比如人类中癌细力包细胞凋亡中的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用于诱导温血动物比如人类中癌细J包细J包凋亡的药物中的用途。在本发明的另一个方面，提供诱导癌细胞中细胞凋亡的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种用于诱导温血动物比如人类癌细胞的药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体的组合。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐作为在温血动物比如人类的癌细胞的血管中的抗血管生成和血管耙向剂的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用作温血动物比如人类的癌细胞的血管中的抗血管生成和血管耙向剂的药物中的用途。在本发明的另一个方面，提供供应给癌细胞血管中抗血管生成和血管耙向剂的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种用作温血动物比如人类癌细胞中血管的抗血管生成剂和血管靶向剂的药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体的组合。术语"血管粑向剂，，应当理解为化合物(I)乙醇胺盐的作用位点将在血管本身而不是肿瘤上。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐作为在温血动物比如人类的抗血管生成剂的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用作温血动物比如人类抗血管生成剂的药物中的用途。在本发明的另一个方面，提供抗血管生成作用的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种用作温血动物比如人类抗血管生成剂的药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体的组合。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用作温血动物比如人类骨转移抑制剂和侵入抑制剂的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用作温血动物比如人类骨转移抑制剂和侵入抑制剂的药物中的用途。在本发明的另一个方面，提供一种抑制骨转移和抑制侵入的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种用作温血动物比如人类的骨转移抑制剂和侵入抑制剂的药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体的组合。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐作为在温血动物比如人类的骨转移抑制剂的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用作温血动物比如人类骨转移抑制剂的药物中的用途。在本发明的另一个方面，提供一种抑制骨转移的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种用作温血动物比如人类骨转移抑制剂的药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体的组合。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐作为预防温血动物比如人类的骨转移中的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用于预防温血动物比如人类骨转移的药物中的用途。在本发明的另一个方面，提供一种预防骨转移的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。.根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种用于预防温血动物比如人类骨转移的药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体的组合。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在治疗温血动物比如人类的骨转移中的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用于治疗温血动物比如人类骨转移的药物中的用途。在本发明的另一个方面，提供一种治疗骨转移的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种用于治疗温血动物比如人类骨转移的药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体的组合。在本发明的进一步的方面，提供骨转移的抑制、治疗和/或预防，如本文描述的，其中所述骨转移为肾癌、曱状腺癌、肺癌、乳腺癌或前列腺癌的结果。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在预防或治疗温血动物比如人类中与内皮素-1生成提高有关的疼痛中的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用于预防或治疗温血动物比如人类中与内皮素-1生成提高有关的疼痛的药物中的用途。在本发明的另一个方面，提供治疗与内皮素-1生成提高有关的疼痛的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种用于预防或治疗温血动物比如人类中与内皮素-1生成提高有关的疼痛的药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在预防或治疗温血动物比如人类的疼痛中的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用于预防或治疗温血动物比如人类中疼痛的药物中的用途。在本发明的另一个方面，提供一种用于治疗疼痛的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在预防或治疗温血动物比如人类中与ETA受体刺激有关的疼痛中的用途。在本发明的另一个方面，提供化合物(I)乙醇胺盐在制备用于预防或治疗温血动物比如人类与ETA受体刺激有关的疼痛的药物中的用途。在本发明的另一个方面，提供一种治疗与ETA受体刺激有关的疼痛的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的化合物(I)乙醇胺盐。当提及癌症时，特别地，其指食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、ewmgs肿瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细J包肺癌(SCLC)、胃癌、脑和颈癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。更特别地，其指前列腺癌。而且，更特别地，其指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。此外，更特别，其指SCLC。此外，更特别地，其指NSCLC。此外，更特別地，其指结肠直肠癌。此外，更特别地，其指卯巢癌。此外，更特别地，其指乳腺癌。而且，更特别地，其指膀胱癌、食道癌、胃癌、黑素瘤、子宫颈癌和/或肾癌。此外，其指子宫内膜癌、肝癌、胃癌、曱状腺癌、直肠癌和/或脑癌。在本发明的另一个方面，所述癌症不是黑素瘤。在本发明的另一个实施方案中，特别地，所述癌症处于转移状态，更特别地，所述癌症发生骨转移。在本发明的进一步的实施方案中，特别地，所述癌症处于转移状态，更特别地，所述癌症发生皮肤转移。在本发明的进一步的实施方案中，特别地，所述癌症处于转移状态，更特别地，所述癌症发生淋巴道转移。在本发明的进一步的实施方案中，所述癌症处于非转移状态。应当理解当癌症处于转移状态时，乙醇胺盐化合物在原发胂瘤部位和转移部位起预防预防、治疗和抑制转移的作用。在本发明的一个方面，当提及疼痛时，该疼痛与内皮素-1水平提高有关。在本发明的另一个方面，其为与由于病症引起的E丁a受体刺激有关的疼痛，当出现E丁b下调时，导致异常ETa刺激和/或内皮素-1水平升高。特别地，其为与癌症有关的疼痛。更特别地，其为与前列腺癌有关的疼痛。根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供一种用于预防或治疗温血动物比如人类中与ETA受体刺激有关的疼痛的药物组合物，其包括化合物(I)乙醇胺盐与可药用稀释剂或载体。另外，预期化合物(I)乙醇胺盐可用于治疗和/或预防不同起因和原因的疼痛，包括急性以及慢性疼痛状态。实例为由化学品、机械性、放射(包括晒伤)、热(包括烧伤)、感染或炎症组织创伤或癌症引起的疼痛、术后痛、分娩后疼痛、与关节病症(比如类风湿性关节炎和骨关节炎)有关的疼痛、与牙齿病症(比如龋齿和法艮炎)有关的疼痛、筋"莫痛和腰痛、与骨障碍(比如骨质疏松症、恶性4丐血症和佩吉特病)有关的疼痛及与运动损伤和扭伤有关的疼痛。也可以用化合物(I)乙醇胺盐治疗或预防中枢性或外周性起因的神经性疼痛。这些疼痛病症的实例为与三叉神经痛有关的疼痛、与带状疱渗神经痛(PHN)有关的疼痛、与糖尿病的单/多神经病有关的疼痛、与神经创伤有关的疼痛、与脊髓损伤有关的疼痛、与中枢性中风后有关的疼痛、与多发性硬化症有关的疼痛和与帕金森症有关的疼痛。也可以用化合物(I)乙醇胺盐治疗或预防比如由溃疡、痛经、子宫内膜异位、肠易激综合征、消化不良等引起的内脏起因的其它疼痛状态。本发明的进一步的方面是使用化合物(I)乙醇胺盐用于治疗神经性或中枢性疼痛状态。试验在此，本发明将通过下述非限制性实施例来阐述。实施例1保护的化合物ffl的溶液的形成建立具有塔顶搅拌器和回流冷凝器的l升容器并充入氮气。向其中加入水(340ml)、异丁基[(2-氯吡啶-3-基)磺酰基](3-甲氧基-5-曱基吡嗪誦2-基)氨基甲酸酯(106mmol;48.5g)、[4-(l,3,4-"恶二唑-2-基)苯基]硼酸(中间体2;164mmol;31.8g)、Pd(OAc)2(5.85mmol;1.31g)、TPPTS[3,3',3"-Phospinidynetris(苯磺酸)三钠盐]3(P/。水溶液(17.6mmol;28.4ml;33.3g)和异丙醇(146ml)。在20。C,搅拌该反应混合物12分钟，然后，加入N-曱基吗啉(293mmol;32.3ml;29.6g)。.然后，将该反应混合物加热至83。C经90分钟。在保持在83°C5小时手，加入曱苯(340ml),将该反应混合物冷却至60°C,并保持45分钟。然后，通过ljum过滤器过滤该反应混合物，并用甲苯(48.5ml)洗涤固体。分离滤液，并弃去不想要的水相。曱苯层包含保护的化合物(I)的溶液。实施例2使用乙醇胺形成化合物(T)调节来自实施例1的上述有机层至43。C,加入异丙醇(114ml)、水(170ml)和乙醇胺(28.2ml),并在42。C搅拌90分钟。将该反应混合物冷却至20。C,分离下层的水相，并通过lym过滤器过滤。然后，经40分钟将该水相加入在5(TC的乙酸(141g)和水(33.5g)的搅拌溶液中，之后，经60分钟冷却至20°C。通过过滤分离产物，并用异丙醇(48.5ml)和水(48.5ml)的混合物洗涤，然后用异丙醇(48.5ml)洗涤。在真空烘箱中于55。C干燥产物过夜。重量43.08g,强度=100%,产率86.7%。JH丽R(400MHz5DMSOd6)9.87(1H,s),9.14(1H,s),8.81(1H,d),8.52(1H,d):7.98(2H,d),7.65(2H,d),7.62(1H,dd),7.41(1H,bs),3.80(3H,s),2.23(3H,s)。质谱MH+425.1036(C19H17N6O4S理论值425.1032)。实施例3使用氨形成化合物a)建立具有塔顶搅拌器和回流冷凝器的150ml烧瓶，并充入氮气。向其中加入保护的化合物(I)溶液(实施例1;15.3mmol;8.00g)、水(20.0ml)和工业甲基化的酒精(9.20ml),并将该双相溶液加热至60。C。加入330/。的氨水溶液(137mmol;8.05ml),将该反应混合物保持在60°C3小时。将该溶液冷却至20。C,经17分钟加入乙酸(14.0ml)和水(4.56ml)的预混合溶液。用1:l工业甲基化的酒精水(17ml)洗涤产物，然后用工业甲基化的酒精(9.60ml)洗涤。在真空烘箱中于55。C干燥产物过夜。重量5.38g,强度=96.7%，产率=81.2%。实施例4化合物(I)乙醇胺盐在25。C,搅拌化合物(1)(13.5g,100%w/w,30.6mmol，1.00mol当量)、水(4ml)和工业曱基化的酒精(60ml)。加入乙醇胺(2.0ml，2.03g,33.2mmol,1.09molequiv.)。加热回流(79。C)该混合物,加入水，并且将该混合物保持回流15分钟，得到溶液。经3小时将搅拌的溶液冷却至2crc,在此期间，结晶出白色的固体。经io分钟冷却该搅拌的混合物至o至rc，保持在该温度3o分钟。在玻璃烧结物上抽滤所述固体，用工业曱基化的酒精(3x20ml)连续洗涤该烧结物(sinter)三次。在该烧结物上干燥该固体3小时。产率=12.00g,81.6%。&NMR(400MHz,d6固SO)9.36(1H,s),8.60-8.61(1H,dd),8.36-8.38(lH,dd),7.73(3H,bs),7.83-7.93(4Hq),7.42國7.46(1H,dd),7.08(1H,s),5.07(1H,bs),3.64(3H,s),3.57(2H,bt),2.84(2H,t),2.09(3H,s)。参照实施例1化合物m的钠盐在氮气的惰性大气下进行所有的操作。在搅拌下，将乙酸钯(0.4061g,100%w/w,1.08mmol,0.05mol当量)和3,3',3"画phospinidynetris(苯磺酸)三钠盐(3.26g,5.56mmol,0.15molequiv.)溶于水中(35ml)。将得到的黄色溶液加入到[4-(l,3,4-，恶二唑-2-基)苯基]硼酸(中间体2;10g,52.63mmol,1.40moleqmv.)和异丁基[(2-氯吡啶-3-基)磺酰基](3-甲氧基腸5-曱基吡溱-2-基)氨基甲酸酯(15.65g,37.71mmol，1.00moleqmv.)在二曱苯(IOOml)、工业甲基化的酒精(50ml)和三乙胺(17ml,121.96mmol,3.23mol当量)的混合物中的搅拌浆液中。用水(5ml)洗涤该加入催化剂的容器，将该溶液加入到反应混合物中。加热回流(8CTC)搅拌的混合物24小时。将该反应混合物冷却至30°C,并通过1jum玻璃纤维滤纸抽吸过滤。使该二相滤液沉降，分离下层的水相。用二曱苯(20ml)洗涤所述反应烧瓶和过滤器，将这些滤液用于再萃取下层水相。使二相滤液沉降，分离并弃去下层水相，将工业甲基化的酒精(20ml)加入混合的有机相，并搅拌冷却该混合物至16°C。将曱醇钠在甲醇中的溶液(llml的25。/。w/w溶液，48.13mmol,1.28molequiv.)加入到该混合物中，该混合物保持温度在16至19°C。在17至19。C下，搅拌该反应混合物2小时。通过加入水醋酸(4.5ml,78.54mmol,2.08mol叫uiv.)至搅拌的混合物中了调节pH为5-6，然后在18至26。C,加入水(38ml)。加热该搅拌至40°C，然后将其冷却至20°C3小时。在玻璃烧结物上抽滤出得到的白色固体。用连续"工业甲基化的酒精(2x25ml)"洗涤烧瓶和过滤器两次，弃去混合的滤液。在过滤器上干燥产物15小时。产率=16.23g(理论78.2%,用强度校正)。HNMR(400MHz，d6DMSO)9.35(1H,s),8.59國8.60(1H，dd),8.36-8.38(lH,dd),7.86画7.92(4Hq),7.41-7.45(lH,dd),7.08(1H,s)，3.63(3H,s),2.09(3H,s)。参照实施例2化合物a)的铵盐在25。C,搅拌化合物(1)(9.62g,100%w/w，22.67mmol,1.00mol叫mv.)、工业曱基化的酒精(26ml)和氨的水溶液(13ml的35Q/ow/w溶液，235.53mmol,10.39moleqmv.)。加热该混合物至50至52°C,保持在该温度15小时，在此期间，结晶出白色固体。将二曱苯和水加入到搅拌的混合物中，使得温度保持在50至52。C,并保持该温度l小时。在50。C,通过玻璃纤维滤纸抽滤该双相混合物。在5(TC,用工业曱基化的酒精(5ml)和水(5ml)的溶液洗涤溶出度烧瓶和过滤器。在50至52'C搅拌混合的滤液15分钟。将该二相溶液经18小时冷却至22°C,在此期间结晶出白色固体。在玻璃烧结物上过滤所述白色固体。用"工业曱基化的酒精(13ml)"洗涤烧瓶和过滤器，然后用水(13ml)洗涤，最后用工业曱基化的酒精(13ml),并弃去滤液。在该烧结物上干燥该白色固体2小时。产率=7.47g(理论69%,用强度校正)。^NMR(400MHz,(i6DMSO)9.36(1H,s),8.60-8.61(lH,dd),8.37-8.39(lH,dd),7.82-7.93(4Hq),7.43陽7.46(1H,dd),7.13(4H,bs),7.08(1H,s),3.63(3H,s),2.09(3H,s)。参照实施例3化合物(I)铵盐N-曱基吡咯烷酮溶剂化物在25。C,搅拌化合物(I)铵盐(参照实施例2;15.96g,100%w/w，36.16mmol，1.00molequiv.)与氨水溶液(19ml的35%w/w溶液，344.24mmol,9.52molequiv.)、水(190ml)和N-曱基吡咯烷酮。加热该混合物至65。C，保持在该温度15分钟，得到溶液。然后，经15小时将该溶液慢慢地冷却至12°C,结晶出产物。经19小时将该搅拌的浆液冷却至1°C。滤出固体，连续用工业甲基化的酒精(3x50ml)洗涤三次，弃去滤液。在该烧结物上风干的该固体3小时。产率=16.66g,83.3%。力NMR(400MHz,d6DMSO)9.35(1H,s),8.59-8.60(lH，dd),8.36-8.38(lH,dd),7.84画7.93(4Hq),7.42画7.45(1H,dd),7.07(1H,s),7.06(4H,bs)，3.63(3H,s),2.09(3H,s)。内部(instinct)溶出速率将上述制备的四种盐的晶型的内部溶出速率与确定作为对比的化合物(I)在pH6.5緩冲液中的相比较。通过使用光纤UV揮3十确定内部溶出速率，在260nm测定，用SOTAX溶出装置。用500ml的pH6.5緩冲液填满每罐溶出批料，并将起加热至37。C。称出50mg的每种化合物，一式三份。将每份这些样品放置在4mm染料中，在50psi压制5分钟，得到适宜的圓盘物(discs)。然后，将这些圆盘物放入溶出水浴中，以常MJ'司隔测定UV吸光率。在pH6.5緩冲液中以约20jug/ml的浓度制备标准品。采集本底和相应标准品的扫描纪录，生成标准恢复才全马全(standardrecoverycheck)。结果内部溶出速率<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>a所述圆盘物在实验期间快速崩解。随后，在较高的压力下试验以帮助压实所述化合物而不会改变这一观测值。因此，在这种情况下的得到的结果是从实验初始几分钟类收集的，应当解释为化合物(I)钠盐的真实IDR的过高估计结果。盐和多晶型物的XRPD数据通过将结晶物质样品固定在Siemens单硅晶体(SSC)晶片固定件上并借助于显微镜载片将样品涂敷成薄层来测定化合物(I)乙醇胺盐、化合物(I)晶型1、化合物(I)晶型3、化合物(I)钠盐、化合物(I)铵盐和化合物(I)铵盐NMP溶剂4匕物的X射线粉末衍射图。4吏用BmkerD5000#分末X射线书f射仪(BmkerAXS,BannerLaneCoventryCV49GH),将样品以30转数/分(改善计数统计)旋转，用具有波长为1.5406的Angstroms的铜长-细聚焦管在40kV和40mA下操作产生X射线。将校准的X射线源穿过设定在V20的自动变量发散狭缝，并且反射射线直接通过2mm的反散射狭缝和0.2mm的探测器狭缝。暴露样品，以每秒0.02度26增加(连续扫描方式)，扫描范围为在e-6模式中26的2度至40度。该仪器装有闪烁计数器作为检测器。通过用Diffract+软件管理的DellOptiplex686NT4.0Workstation进行控制和数据获取。收集在26的2-40°内的数据，每4si曾力口266勺0.02°。本领域技术人员知道可获得的X射线粉末衍射图案具有一个或多个测量误差，取决于测量条件(比如使用的设备、样品制品或机器)。特别地，通常已知在X射线粉末衍射图案中的强度可以根据测量条件和样品制品变动。.例如，本领域技术人员将认识到峰值的相对强度可受到，例如尺寸大于30微米和非单一长宽比的晶粒的影响，其可影响样品的分析。本领域技术人员也将认识到反射位置可受到样品设定在衍射计中的准确高度和衍射计零点校准的影响。样品的表面平面性也可具有小的影响。因此，本领域技术人员应当理解本发明中列出的衍射图数据不应当看作是绝对的(更多的信息参见Jenkins,R&Snyder,R丄.'IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry'JohnWiley&Sons,101996)。因此,应当理解化合物(I)乙醇胺盐的晶型、化合物(I)晶型1、化合物①晶型3、化合物①钠盐、化合物OO铵盐和化合物(I)馁盐NMP溶剂化物不限于提供与图1至6中显示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶型，任意提供与图1至6中显示的基本上相同的X射线粉末衍射图的晶型都落入本发明的范围内。X射线粉末衍射领域技术人员能判断X射线粉末衍射图的实质同一性,<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>化合物(I)钠盐的XRPD8000—7000:6000:、,5000一计_数4000:3000一2000—1000:0h"i，i.310203042-e角度图2表2:区分化合物(i)钠盐的峰与最强峰(按强度次序)<0}角2-6(26)相对强度9.3VS13.8vs26》s25.5s7.1s19,3s26.1s26.5s22.5M17.7M化合物(I)乙醇胺盐的XRPD60005000一<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>图3表3:区分化合物(l)乙醇胺盐的峰与最强峰(按强度次序)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>化合物(I)铵盐的XRPD计数40000-30000—20000—10000—310203042-6角度图4表4:区分化合物(l)铵盐的峰与最强峰(按强度次序)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>化合物(I)铵盐NMP溶剂化物的XRPD10000—310203042-e角度图5表5:区分化合物(l)丽P铵盐的峰与最强峰(按强度次序)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>角2-e(2e)相对强度25.2VS11.7vs12.2s13.0s16.6M16.8M16.9M19.7M27.2M11.5M化合物(I)晶型1的XRPD2-6角度图6表6:区别化合物(l)晶型i的峰与最强峰(按强度次序)中间体中间体12-〖4-溴苯基')-l么4-嗜二唑向4-溴苯甲酸酰肼(200g)在工业甲基化的酒精(700ml)的悬浮液中力口入三乙基原曱酸(309ml)、工业曱基化的酒精(100ml)和硫酸(0.8ml)。加热回流该反应混合物1小时。将反应混合物冷却至0-5。C，产物结晶。分离产物，洗涤并干燥，得到2-(4-溴苯基)-1,3,4-嗜二唑(186.1g,89.9%)。糊i加咖时柳加她咖.s数h计400MHzNMRSpectrum:(DMSOd6)9.35(s,IH),7.98(d,IH),7.95(d,IH),7.84(d,IH),7.81(d,IH);质谱MH+224.9663(使用79-Br的理论值)实测值224.9701。中间体2「4-0,3,4-嗜二唑-2-基)苯基l硼酸在-65。C,将甲基锂的溶液(8。/。w/w,在二乙氧基曱烷中)(65ml)加入到2-(4-溴苯基)-l,3,4-哺二唑(中间体1;40g)在四氢呋喃(THF)(415ml)悬浮液中。一'卜时后，在-65。C加入正丁基锂的溶液(2.5M,在己烷中)(78ml)。一'j、时后，然后加入三异丙基硼酸盐(90ml),保持该反应混合物在-65。C。保持该反应混合物在-65。C一'J、时，然后，加热至-20。C,浸入乙酸(28ml)在水(222ml)中的混合物中。分离得到的固体，用THF和水洗涤，干燥，得到标题化合物(28.96g@95.1%w/w，82%);400MHzNMR谱(DMSOd6)8.00(s,4H),8.31(s,2H)，9.35(s，1H);质"i普MH+191.0628(使用H-B的理论值)实测值191.0633。权利要求1.N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺乙醇胺盐。2.根据权利要求1的盐，进一步的特征在于所述化合物基本上为结晶形式。3.根据权利要求2的盐，进一步的特征在于所述化合物具有使用cuka放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为8.9°、10.9°和18°。4.根据权利要求3的盐，进一步的特征在于所述化合物具有使用cuka放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为8.9°、10.9。、18。、25.5。、15.5。和21.7。。5.根据权利要求4的盐，进一步的特征在于所述化合物具有使用cuka放射测定时包含至少如下峰值的X射线粉末衍射图26值为8.9°、10.9。、18。、25.5。、15.5。、21.7°、21.2。、24.1。和25.9。.6.根据权利要求5的化合物，特征在于X射线衍射图基本上如在表3和/或在图3中定义的。7.—种制备1^-(3-曱氧基-5-曱基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4-"恶二唑-2-基]苯基)p比咬-3-磺酰胺的方法，其包括使用乙醇胺使式(II)的化合物脱保护其中Pg为适宜的氮保护基。8.根据权利要求7的方法，其中Pg为异丁氧基羰基。9.一种制备基本上为晶型1的^(3-曱氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[l,3,4-嗜二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的方法，其包括(i)使(1.85g，9.4mmol)(例如参见Sj;"^WcOm附wwca"o朋,2001，W，1921-1926)的烷基化，合成中间体9.4。白色无定形物；ES-MS:M+H=255;HPLC:At^=3.44分钟中间体10.1:类似于中间体1.1的制备，通过中间体6.2(205mg，0.58mmol)和中间体9.1(199mg，0.75mmol)的缩合，合成中间体10.1。无色的油；ES-MS:M+H=603;HPLC:t&,=5.03分钟中间体ll.l:类似于中间体l.l的制备，通过中间体8.2(205mg，0.57mmol)和中间体9.1(196mg，0.74mmol)的缩合，合成中间体11.1。无色的油；ES-MS:M+H=609;HPLC:t&,=5.10分钟10.根据权利要求9的方法，其中Pg为异丁氧基羰基。11.根据权利要求9或权利要求IO的方法，其中所述酸为乙酸。12.根据权利要求1的盐在制备N-(3-曱氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[l，3,4-哺二唑-2-基]苯基)p比啶-3-磺酰胺中的用途。13.根据权利要求1的盐在制备基本上为晶型1的1^-(3-甲氧基-5-甲基吡。秦-2-基)-2-(4-[l,3,4^恶二唑-2-基]苯基)口比啶-3-磺酰胺中的用途。14.一种药物组合物，起包括根据权利要求1-6中任一项的盐与可药用稀释剂或载体的组合。15.根据权利要求1-6中任一项的盐作为药物的用途。16.根据权利要求1-6中任一项的盐在制备用于治疗温血动物比如人类中癌症的药物中的用途。17.权利要求16的用途，其中所述癌症为食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、膝腺癌、子f颈癌、ewings肺瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细月包肺癌和小细力包肺癌、胃癌、脑癌和颈癌、肾癌、'淋巴瘤和白血病。18.根据权利要求16的用途，其中所述癌症为前列腺癌。19.根据权利要求16-18中任一项的用途，其中所述癌症处于转移状态。20.才艮据^L利要求16-18中^f壬一项的用途，其中所述癌症处于非转移状态。21.根据权利要求16的用途，其中所述癌症为肾癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌或前列腺癌，其能产生骨转移。22.—种治疗癌症的方法，其包括给药温血动物比如人类有效量的根据权利要求1的盐。23.根据权利要求22的方法，其中所述癌症为食道癌、骨髓瘤、肝纟田胞癌、膝腺癌、子g颈癌、ewings肺瘤、成神经细月包瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌和小细胞肺癌、胃癌、脑癌和颈癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。24.根据权利要求22的方法，其中所述癌症为前列&良癌。25.根据权利要求22的方法，其中所述癌症处于转移状态。26.根据权利要求23的方法，其中所述癌症处于转移状态。27.根据权利要求24的方法，其中所述癌症处于转移状态。28.根据权利要求22的方法，其中所述癌症处于非转移状态。29.根据权利要求23的方法，其中所述癌症处于非转移状态。30.根据权利要求24的方法，其中所述癌症处于非转移状态。31.根据权利要求22的方法，其中所述癌症为肾癌、曱状腺癌、肺癌、乳腺癌或前列腺癌，其能产生骨转移。全文摘要本发明描述了N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺乙醇胺盐的合成及其用途。文档编号C07D413/14GK101223165SQ200680026147公开日2008年7月16日申请日期2006年7月17日优先权日2005年7月19日发明者C·古德,F·蒙特戈梅里,P·霍冈申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司