专利名称：2-氯-5-甲基吡啶的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体的说涉及一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
背景技术：
2-氯-5-甲基吡啶是生产农药吡虫啉(imidacloprid)、吡虫清(acetamiprid)的重要中间体。吡虫啉和吡虫清是一种氯代烟碱类杀虫剂，对害虫具有触杀和胃毒作用，并具有卓越的内吸活性，是一种高效、广谱、安全、作用机理新颖的杀虫剂，对有机磷类、氨基甲酸酯类以及合成拟除虫菊酯类具有严重抗药性的害虫有特效。
2-氯-5-甲基吡啶现有的合成方法主要有的氯化法，2-氨基-5-甲基吡啶氯化法，环合氯化法，3-甲基吡啶直接氯化法等。
美国专利US4897488介绍了以3-甲基吡啶-1-氧化物为原料，以三氯氧磷为氯化剂，在二异丙胺、二氯甲烷存在下，于-10℃反应制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是该方法收率55～62％。
美国专利US5099025介绍了以3-甲基吡啶-1-氧化物为原料，以三氟甲基磺酰氯为氯化剂，在三乙胺、二氯甲烷存在下，于40℃左右反应制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是该方法收率仅50％左右。
美国专利US5010201介绍了以3-甲基吡啶-1-氧化物为原料，以氯化磷酰胺为氯化剂，在二异丙胺、二氯甲烷存在下，于室温反应制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是该方法需要制备氯化磷酰胺，同时收率也只有57～68％。
美国专利US5103011介绍了以3-甲基吡啶-1-氧化物为原料，以二氯甲撑二甲基氯化铵为氯化剂，在三乙胺、二氯甲烷存在下，于0～30℃左右反应制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是该方法氯吡啶的收率只有73％。
欧洲专利EP0438691介绍了以3-甲基吡啶-1-氧化物为原料，以邻苯二甲酰氯为氯化剂，在三乙胺、二氯甲烷存在下，于40℃左右反应制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。该方法的收率只有71％。
欧洲专利EP0556683介绍了以3-甲基吡啶-1-氧化物为原料，通过在0℃左右生成铵盐中间体，再在100℃左右经光气氯化等步骤反应制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是该方法转化率小于30％。
欧洲专利EP0508217介绍了以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，通过与氯化氢和亚硝酸甲酯反应制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是该方法所用原料价格昂贵，难于获得，不便于工业化生产。
日本专利JP7-149726介绍了以3-甲基吡啶为原料，以氯化钯为催化剂，氯气为氯化剂，直接氯化反应制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是该方法氯吡啶的收率只有63％，催化剂氯化钯价格昂贵又难于套用，不能用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成2-氯-5-甲基吡啶技术中收率偏低的问题，提供一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到 式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤
A、以式(III)化合物3-甲基吡啶氧化物为原料，在稀释剂的存在下，与亲电试剂和有机氮碱以摩尔比为1∶1～10∶1～10的比例(优选1∶1.5～5∶1.5～5)，在-60～100℃，优选为-40～10℃下反应，得到式(IV)化合物，
式(IV)中，X代表亲电试剂脱氯或脱羧后的相应基团；B、将式(IV)化合物与氯化剂以摩尔比为1∶0.1～20的比例(优选1∶0.2～5)，以稀释剂或另外过量的氯化剂为溶剂，在40～200℃，优选100～140℃下进行反应，得到式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶。
稀释剂为惰性非质子有机溶剂，优选脂肪族或芳香族卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或二氯苯。
亲电试剂为酰氯、酸酐、磷氧氯化物或磷酰氯，优选乙酰氯、丙酰氯、乙酸酐、丙酸酐、苯甲酰氯、苯磺酰氯、C1-C4烷基取代苯磺酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亚硫酰氯或硫酰氯。
有机氮碱为三(C1-C4烷基)胺、N，N-二(C1-C4烷基)苄胺、N，N-二(C1-C4烷基)胺、N，N-二(C1-C4烷基)环己胺或C1-C4烷基取代或无取代的吡啶，优选三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二乙基苄胺、吡啶、C1-C4烷基取代吡啶。
氯化剂包括那些能使羟基取代为氯的物质，优选为三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、光气、双光气或固体光气。
本发明中，式(IV)可以以中间体的形式从反应液中分离出来，也可以不分离，直接进行下一步的氯化反应。
按照本发明可以得到高收率的式(I)2-氯-5-甲基吡啶。因此，按本发明方法代表了对现有技术的有价值的改进。
若使用三氯氧磷作为亲电试剂和第二步的氯化剂，以二异丙胺为有机氮碱，则反应方程式可以如下式表示
式(IV)的化合物迄今尚未有文献披露过，所以是构成本发明主题的新化合物。
本发明的目的具体可以通过以下措施达到 本发明的第一步是使用一种有机氮碱进行反应。二异丙胺是本发明方法的最优选的有机碱。
本发明的第一步中还使用了一种亲电试剂，优选的亲电试剂是酰氯和磷酰氯，例如乙酰氯、丙酰氯、乙酸酐、丙酸酐、苯甲酰氯、苯磺酰氯、取代苯磺酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯。本发明最优选的亲电试剂是三氯氧磷。
本发明第一步稀释剂实际包括一切惰性非质子有机溶剂，其中优选的是脂肪族和芳香族卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯。特别优选二氯甲烷。
本发明第二步是使用一种氯化试剂进行反应。优选的氯化试剂包括三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、光气、双光气、固体光气。特别优选的氯化试剂为固体光气。
本发明第二步反应可以在稀释剂存在下反应，也可以在过量的氯化剂存在下反应，优选的稀释剂为脂肪族或芳香族卤代烃。如氯苯、二氯苯。特别优选氯苯。
第一步反应温度为-60～100℃，优选-40～10℃。
第二步反应温度为40～200℃，优选100～140℃。
第一步反应一般为常压反应，反应通常为0.5～5小时。
第二步反应可以是常压反应，也可以在加压条件下进行，反应通常为3～10小时。
在本发明方法的第一步的一个优选方案中，先将3-甲基吡啶-1-氧化物加入到稀释剂中，冷却后，先慢速滴加亲电试剂，然后是有机氮碱，加入时应有搅拌。
反应结束，可先蒸出易挥发组分。所得的中间体主要包含式(IV)化合物，可以进行纯化，也可以以粗品形式用于第二步反应。
优选方式是把该粗制中间体直接用于第二步反应。
本发明第二步反应温度为40～200℃，优选100～140℃。可以是常压反应，也可以在加压条件下进行。
可采用水蒸气蒸馏的方式提取式(I)产物。
本发明方法所制备的2-氯-5-甲基吡啶已知是一种杀虫剂的中间体(见DE-A-2630046)，也是一种药物中间体(见DE-A-2812585)。
本发明生产工艺简便，收率高，以3-甲基吡啶-1-氧化物计收率可达到78％左右。
具体实施例方式 实例1制备化合物(IV)
将80g，0.7339mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到550克二氯甲烷中，混合物降温冷却至-10℃，缓慢滴加206g，1.4679mol苯甲酰氯和148.2g，1.4679mol三乙胺，滴加完毕后，回流搅拌1小时，抽滤，滤液蒸馏除去二氯甲烷，蒸馏分离出5-甲基吡啶-2-苯甲酸酯。
实例2制备化合物(IV)
将25g，0.2294mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到250克二氯甲烷中，混合物降温冷却至-10℃，缓慢滴加80.9g，0.4588mol苯磺酰氯和46.3g，0.4588mol三乙胺，滴加完毕后，回流搅拌1小时，抽滤，滤液蒸馏除去二氯甲烷，蒸馏分离出5-甲基吡啶-2-苯磺酸酯。
实例3 第一步制备化合物(IV)
将50g，0.4587mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到500克二氯甲烷中，混合物降温冷却至-30℃，缓慢滴加140g，0.9174mol三氯氧磷和92.65g，0.9174mol二异丙胺，滴加完毕后，于室温搅拌1小时，抽滤，滤液蒸馏除去二氯甲烷，得到含式(IV)化合物的混合物。
第二步制备化合物(I)
向上述混合物中加入500mL氯苯，滴加42g，0.2736mol三氯氧磷，升温至回流反应，时间6小时。反应结束，水解，用液碱中和，水蒸气蒸馏，得到式(I)产物，收率77.1％。
实例4 第一步制备化合物(IV)
将50g，0.4587mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到500克二氯甲烷中，混合物降温冷却至-30℃，缓慢滴加140g，0.9174mol三氯氧磷和92.65g，0.9174mol二异丙胺，滴加完毕后，于室温搅拌1小时，抽滤，滤液蒸馏除去二氯甲烷，得到含式(IV)化合物的混合物。
第二步制备化合物(I)
向上述混合物中加入500mL氯苯，缓慢滴加28g，0.0917mol固体光气，升温至回流反应，时间共9小时。反应结束，水解，用液碱中和，水蒸气蒸馏，得到式(I)产物，收率78.5％。
实例5
将50g，0.4587mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到500克二氯甲烷中，混合物降温冷却至-30℃，缓慢滴加123g，0.8027mol三氯氧磷和92.65g，0.9174mol二异丙胺，滴加完毕后，于室温搅拌1小时，蒸馏除去二氯甲烷。加入500mL氯苯，滴加42g，0.2736mol三氯氧磷，升温至回流反应，时间6小时。反应结束，水解，用液碱中和，水蒸气蒸馏，得到式(I)产物，收率77.6％。
实例6
将50g，0.4587mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到500克二氯甲烷中，混合物降温冷却至-30℃，缓慢滴加123g，0.8027mol三氯氧磷和92.65g，0.9174mol二异丙胺，滴加完毕后，于室温搅拌1小时，蒸馏除去二氯甲烷。滴加300g，三氯氧磷，升温至回流反应，时间6小时。反应结束，蒸馏回收过量的三氯氧磷，水解，用液碱中和，水蒸气蒸馏，得到式(I)产物，收率77.1％。
实例7 同实例5，123g 0.8027mol三氯氧磷改为2.0642mol乙酸酐，92.65g0.9174mol二异丙胺改为2.0642mol N，N-二甲基苄胺，步骤A的滴加温度由-30℃改为-50℃，收率73％。
实例8 同实例5，123g 0.8027mol三氯氧磷改为2.2935mol五氯化磷，溶剂由二氯甲烷改为氯苯，滴加温度由-30℃改为70℃，收率75％。
实例9 将50g，0.4587mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到500克二氯甲烷中，混合物降温冷却至-30℃，缓慢滴加246g，1.6054mol三氯氧磷和185.30g，1.8348mol二异丙胺，滴加完毕后，于室温搅拌1小时，蒸馏除去二氯甲烷。加入500mL氯苯，滴加1.7736mol亚硫酰氯，升温至回流反应，时间6小时。反应结束，水解，用液碱中和，水蒸气蒸馏，得到式(I)产物，收率77.4％。
权利要求
1. 式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤
(I)
A、以式(III)化合物3-甲基吡啶氧化物为原料，以稀释剂为溶剂，与亲电试剂和有机氮碱以摩尔比为1∶1～10∶1～10的比例，在-60～100℃下反应，得到式(IV)化合物，
式(IV)中，X代表亲电试剂脱氯或脱羧后的相应基团；
B、将式(IV)化合物与氯化剂以摩尔比为1∶0.1～20的比例，以稀释剂或另外过量的氯化剂为溶剂，在40～200℃下进行反应，得到式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的亲电试剂为酰氯、酸酐、磷氧氯化物或磷酰氯。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的亲电试剂为乙酰氯、丙酰氯、乙酸酐、丙酸酐、苯甲酰氯、苯磺酰氯、C1-C4烷基取代苯磺酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亚硫酰氯或硫酰氯。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机氮碱为三(C1-C4烷基)胺、N，N-二(C1-C4烷基)苄胺、N，N-二(C1-C4烷基)胺、N，N-二(C1-C4烷基)环己胺或C1-C4烷基取代或无取代的吡啶。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的有机氮碱为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二乙基苄胺、吡啶、C1-C4烷基取代吡啶。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氯化剂为三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、光气、双光气或固体光气。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的稀释剂为脂肪族或芳香族卤代烃。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的稀释剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或二氯苯。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A的反应温度为40～10℃，3-甲基吡啶氧化物与亲电试剂和有机氮碱以摩尔比为1∶1.5～5∶1.5～5的比例反应；步骤B的反应温度为100～140℃，式(IV)化合物与氯化剂以摩尔比为1∶0.2～5的比例反应。
全文摘要
本发明公开了一种式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤先以式(III)化合物3-甲基吡啶氧化物为原料，在稀释剂的存在下，与亲电试剂和有机氮碱在-60～100℃下反应，得到式(IV)化合物；再将式(IV)化合物与氯化剂在40～200℃下进行反应，得到式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶。本发明生产工艺简便，收率高，以3-甲基吡啶-1-氧化物计收率可达到78％左右。
文档编号C07D213/00GK101260076SQ20071002053
公开日2008年9月10日 申请日期2007年3月8日 优先权日2007年3月8日
发明者谊 薛, 焘 吴, 张兰平, 涛 江, 陈志中, 陶兴标, 孔少华 申请人:南京第一农药集团有限公司