专利名称：三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备新方法
技术领域：
本发明涉及具有显著疗效作用的降血压药一坎地沙坦酯的一个重要中间体 的制备方法，更具体的涉及由三苯曱基保护的坎地沙坦酯中间体的制备方法。
背景技术：
坎地沙坦酯是一种现已上市的非肽类血管紧张素II (AngII-1)受体拮抗剂 药物，化学名为(± ) -2-乙氧基-1-[[2， - (1H-四唑-5-基)联笨基-4-基] 曱基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸l-[[(环已氧基)羧酸]氧]乙酯。目前常见的合成方法主要有以下几种一种是2， 3-二氨基苯曱酸曱酯为原料经环合、亲核取代等一系列反应得最 终产物坎地沙坦酯(Kubo. K， Kohara. Y等，J. Med. Chem. , 1993, 36: 2343-2349 )。 一种路线是以3-硝基苯耳曱酸为原料，经单酯化、叠氮化、酰胺 化得到中间体3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯曱酸曱酯，再经亲核取代、脱叔丁氧基 羰基、还原、环合、四氮唑化、水解、氮保护、成酯、脱保护而得到坎地沙坦 酯(NakaT, Nishikawa K等EP459136， 1991; Kubo. K, Kohara. Y等，J. Med. Chem. ， 1993， 36: 2182-2196 )。还有一种是直接以3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯 曱酸曱酯为原料，经亲核取代，还原，环合，成酯、四氮唑化得到坎地沙坦酯 (CN1204125C)。前两种方法都是先合成中间体3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯曱酸 曱酯，再水解，水解产物的结构中有两个活性氢，而且该路线较早引入具有较高活性的四氮唑基，因此在整个合成路线中不得不增加相应的上保护基和脱保 护基的辅助步骤，使操作复杂化，从而使坎地沙坦酯的大量制备成为困难。后一种方法虽然避免了前两种方法中存在的选择性保护和四氮唑基的N-保护和脱 保护反应，简化了合成路线，但中间体3-硝基-2J丁lL&氨基苯甲酸曱酯不易 购得，仍需要制备。综上所述，现有的的文献路线都是从某一中间体开始，或先构筑苯并咪唑 环再与溴代联苯乙腈偶联，然后再合成四氮唑环；或是先与溴代联苯乙腈偶联， 再构筑苯并咪唑，最后构筑四氮唑环。总之，每条路线都是特定的合成坎地沙 坦的方法。发明内容发明人经过研究将目标沙坦化合物的合成整合为两大模块的结合，即母核 和联苯四氮唑两部分。这4吏得多个沙坦类药物(如氯沙坦钾、厄贝沙坦、他索 沙坦、奥美沙坦等)的合成共用溴代联苯四氮唑成为可能，从而简化了合成工 艺，进而降低投资成本。合成路线如下<formula>formula see original document page 4</formula>
具体实施例方式下面结合实施例对本发明更进一步的详细说明 实施例l 2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸的制备将200 g 3-贿基邻苯二曱酸、1 L曱醇加入反应瓶中。水水浴下滴加104 mL 氯化亚砜，2小时滴完；升温至回流，反应24 h。反应混合物浓缩至干，加入 石油醚洗涤；过滤，得2-曱酸曱酯-6-硝基-苯甲酸白色固体210. 5 g，收率为 99%。实施例2 2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯的制备将100 g 2-曱酸曱酯-6-硝基-苯曱酸、800 mL三氯曱烷、133.3 mL 98% 硫酸依次加入反应瓶中。室温下分批加入叠氮钠56 g,约100 min加完；升温 至50。C，反应22h。反应混合物冷却至室温，滗除溶剂，三氯曱烷洗涤，加入 400 mL水，过滤，得到黄色固体78.4 g,收率为90%。实施例3 2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法之一将5g 2-氨基-3-硝基-苯甲酸曱酯、50mL浓盐酸、25g SnCl2'2H20依次加 入反应瓶中，室温下反应5小时。反应混合物用饱和碳酸钠溶液调节pH至8， 乙酸乙酯萃取，有机相合并，蒸除溶剂，得2，3-二氩基-苯曱酸甲酯淡黄色固体 4 g。将上述得到的2, 3-二氨基-苯曱酸曱酯、5.6mL冰醋酸、6g原甲酸四乙酯 依次加入反应瓶中，室温下反应3小时。浓缩反应混合物至干，加入50mLH20， 冷却至5°C，过滤，得到2-乙氧基-4-曱酸曱酯-3-氢-苯并咪唑白色固体4. 25g， 收率为75. 8%。实施例4 2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法之二将14g还原铁粉、25 mL水、6. 6mL浓盐酸依次加入反应瓶中，升温至110 。C,分批加入5g 2-氨基-3-硝基-苯曱酸曱酯，反应30min。冷却反应混合物， 过滤，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无7JC琉酸钠干燥。加入l. 5 g活性 炭，6(TC下搅拌30 min，趁热过滤，有机相浓缩至30 mL备用。将上述得到的乙酸乙酯溶液、5. 6mL冰醋酸、6g原甲酸四乙酯依次加入反 应瓶中，室温下反应3小时。浓缩反应混合物至干，加入50 mL H20，冷却至5 °C,过滤，得到2-乙氧基-4-曱酸甲酯-3-氢-苯并咪唑褐色固体3.9g，收率为 69. 5%。实施例5 2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法之三将5g2-氨基-3-硝基-苯甲酸曱酯、15g锌粉、25mL水依次加入反应瓶中， 滴加6. 6mL浓盐酸，升温至70。C，反应30min。冷却反应混合物，过滤，水相 用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无7jC硫酸钠干燥。加入l. 5 g活性炭，60X:下 搅拌30 min，趁热过滤，有机相浓缩至30 mL备用。将上述得到的乙酸乙酯溶液、5.6mL水醋酸、6g原曱酸四乙酯依次加入反 应瓶中，室温下反应3小时。浓缩反应混合物至干，加入50mL H20,冷却至5 °C,过滤，得到2-乙氧基-4-曱酸曱酯-3-氢-苯并咪唑浅褐色固体3.46 g，收 率为61. 6°/。。实施例6 2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法 之四将5g 2-氨基-3-硝基-苯曱酸甲酯、50 mL乙酸乙酯、3g瑞尼镍加入高压 氢化釜中，氢气压力3个大气压，室温反应24小时。反应混合物过滤，滤液浓 缩至30 mL备用。将上述得到的乙酸乙酯溶液、5.6mL水醋酸、6g原曱酸四乙酯依次加入反 应瓶中，室温下反应3小时。浓缩反应混合物至干，加入50 mL H20,冷却至5'C，过滤，得到2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑浅黄色固体3.34 g，收 率为59. 4%。实施例7三苯甲基坎地沙坦中间体的制备方法将5 g 2-乙|^-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑、6.2 g碳酸钾、15.2 g溴 代三苯曱基四氮唑中间体、30 mL N，N-二甲基曱酰胺依次加入反应瓶中，室温 反应28h。反应混合物中100mL水，过滤，得17. lg三苯曱基坎地沙坦中间体 白色固体(粗品)。将上述得到的粗品加入170mL乙醚，回流30min，冷却至5匸，过滤；将 滤饼与145mL乙酸乙酯回流30min，冷却至室温，过滤；滤液浓缩至粘稠，加 入mL乙醚回流30 min，冷却至室温，过滤得到三苯甲基坎地沙坦中间体白 色固体6. 12 g。将母液浓缩至粘稠，加入50mL乙醚回流30min，冷却至室温，过滤可得三 苯甲基坎地沙坦中间体白色固体2. 47 g。共计得到三苯曱基坎地沙坦中间体白色固体8. 59g，收率为54. 2%。 该产物可用乙酸乙酯/乙醚重结晶。
权利要求
1、一种三苯甲基坎地沙坦中间体制备新方法，其制备过程如下1)将3-硝基邻苯二甲酸溶于甲醇中，冰浴下滴加氯化亚砜，有机相浓缩，所得固体用石油醚洗涤，得到白色固体产物2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸。2)将产物2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸与氯仿，硫酸混合，分批加入叠氮钠，有机相倾滗，残留物中加水，过滤，得黄色固体产物2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯。3)将2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯、浓盐酸、SnCl2·2H2O混合。反应混合物用饱和碳酸钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂，得2，3-二氨基-苯甲酸甲酯淡黄色固体。再加入冰醋酸、原甲酸四乙酯；反应混合物浓缩至干，加水，过滤，得到白色固体2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑。4)将2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑、溴代三苯甲基四氮唑中间体以及无机碱和溶剂混合，加水过滤，得到白色粗品，加入乙醚回流，滤饼再用乙酸乙酯回流，滤液浓缩至粘稠状，加入乙醚，冷却至室温过滤得白色固体产物三苯甲基坎地沙坦中间体。
2、 如权利要求1所述的制备新方法，其特征在于2-^-3-硝基-苯曱酸甲酯 的还原不仅限于氯化亚锡/酸体系，也可用铁粉/酸、锌粉/酸、Raney-Ni/H2还原体 系。
3、 如权利要求1所述的制备新方法，其特征在于无M有碳酸钾、碳酸钠、 碳酸氬钾、碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氬化纳，氢化钙常用无机喊.
4、 如权利要求3所述的制备新方法，其特征在于无M是碳酸钾。
5、 如权利要求1所述的制备新方法，其特征在于溶剂有N，N-二甲基甲酰胺， 甲醇，乙醇，乙腈，二氯甲烷，氯仿，丙酮，二甲亚砜常用有机溶剂。
6、 如权利要求5所述的制备新方法，其特征在于溶剂是N，N-二曱基甲耽胺。
全文摘要
本发明公开了一种三苯甲基坎地沙坦中间体的新型合成工艺，其合成步骤包括(1)2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸的制备方法；(2)2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯的制备方法；(3)2，3-二氨基苯甲酸甲酯的制备方法；(4)2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法；(5)三苯甲基坎地沙坦中间体的制备方法。
文档编号C07D235/26GK101323610SQ20071004931
公开日2008年12月17日 申请日期2007年6月15日 优先权日2007年6月15日
发明者飞 王 申请人:横店集团成都分子实验室有限公司