专利名称：全反式长链萜烯伯醇的合成方法
技术领域：
本发明属有机合成技术领域。
背景技术：
长链萜烯伯醇是具有多个异戊烯单位的长链醇类。萜烯伯醇在自然界中主要有香叶醇、橙 花醇及茄尼醇等。长链碎烯伯醇在合成上具有十分重要的用途，在辅酶Q、维生素K2等系列化 合物的合成中，均可用长度不同的全反式长链碎蜂伯醇来合成側链。由于辅酶Q、维生素￡2等 系列化合物良好的生理活性，因此它们的合成一直受到人们的广泛关注。在侧链合成方面，虽 有多种方法，但已报道的方法不是步骤长、总产率低，就是在合成时重新形成一个或多个双键 造成产物中存在大量顺式异构体，致使产品分离、纯化困难，难以保证辅酶Q、维生素K2等系 列化合物中侧链的双键全反式。因此，如何高效、简洁地合成全反式长链碎烯伯醇对于辅酶Q、 维生素K2等系列化合物的合成具有极为重要的作用。
关于长链薛烯伯醇的合成主要有以下几种常月的方法
(1 )利用乙酰乙酸乙酯的a烷基化及酮式分解形成酮，通过乙炔钠对酮进行加成形成叔醇， 经选择性还原形成末端双鍵，再利用溴化、酯化及碱性酯水解形成伯醇(Scheme 1)。
o o
Scheme. 1
(2)碎烯伯醇的溴代产物与乙酰乙酸乙酯进行a烷基化反应后进行酮式分解，生成的酮再 与丙二酸二乙酯反应形成oc， p-不饱和酯，最后通过对酯的还原形成伯醇(Scheme 2)。
Scheme.2
(3)利用强碱使与^^醚相连的a亚曱基形成负离子，再与烯丙基氯发生偶^^应，再经 还原得伯醇(Scheme 3)。Scheme. 3上述合成方法存在以下的不足(1)步骤冗长。通过多步才能接上一个异戊烯单元，每增 加一个异戊烯单元，就会新增一个新形成的双键，而新形成的双键中，顺式构型占有一定的比 例，因此，若用此法来增加多个异戊烯单元，则最终形成的长链薛烯伯醇将是多种顺反异构的 混合物，产品难以分离，同时也无法保证产品具有側链全反式时的生理活性。(2)部分试剂价 格昂贵。如使用的强碱NaH,还原反应时所用的还原剂n-BuLi、 Li及Dibal-H。 (3)反应条件 苛刻。如反应在液氨及-78"C的低温下反应。发明内容本发明的目的是克服现有合成技术方面的缺点，提供一种长链薛烯伯醇简洁、高效的合成 方法。本发明不但反应条件温和，合成路线简洁、操作简便，而且^Ji选择性好，产率高，产 物易于分离纯化，对环境的污染也很小。更重要的是，(1)本发明以廉价易得的伯醇，如香叶 醇、2-异戊烯醇为原料，充分利用伯醇的完整骨架，通过偶联的方法来增加一个或多个异戊烯 单元，利用该合成方法，可以合成一系列长链碎烯伯醇，该发明充分体现了原子经济的合成构 想；(2)在反应中，由于仅在用次氯酸钓进行烯氯化反应时形成了一个新的双鍵，而其他双键 是原料中的全反式双键，因此该发明最大程度地保证了生成的长链碎烯伯醇中双键的反式构型。本发明关于长链萜烯伯醇的合成方法见Scheme . 4。<formula>formula see original document page 5</formula>
本发明是通过如下的合成步骤实现的
(1) 伯醇(A)的酯化反应以伯醇(A)，如香叶醇、2-异戊烯醇为起始原料，乙酸乙酯 作溶剂，用吡咬作催化剂，乙酸酐作酯化剂，在室温下及50 ~ 60 。C加热条件下反应约8 ~ 10 h, 原料及催化剂的摩尔配比为起始原料醋酐吡咬=1:1. 05: 0.1,酯化产物(B)的产率高达 94. 5 ~ 97. 3%;
(2) 酯化产物(B)的烯氯化反应以(1)中的酯化产物(B)为原料，用次氯酸鈣(Ca(C10)2 ^ 65%，有效氯^3 (W)作烯氯化试剂，在冰醋酸-水-乙酸乙酯的混合体系中于水浴~室温下反 应8. 5 ~ 11小时，水醋酸采用在冰浴条件下滴加，原料及催化剂的摩尔配比为乙酸酯次氯酸 钙醋酸=1: 0. 75:1. 5;经分离纯化烯氯化产物(F)的产率达82. 1 - 84. 6%;
(3) 伯醇(C)的溴化反应以萜烯伯醇(C)为原料，用吡咬作催化剂，以石油醚作溶 剂，用三溴化磷作溴化剂，原料及催化剂的摩尔配比为萜烯伯醇三溴化磷吡咬-l: 0. 7: 0. 1, 在水浴~室温下反应1. 5 ~ 2小时，能以较高的选择性生成相应的溴化物(D)，溴化物用^进 行柱层析时，由于硅胶的弱酸性使得有部分溴化物在柱层析时发生消去反应等副反应，从而降低 了溴化物的产率。因此本步骤经简单后处理后，可不经分离纯化直接用于下一步反应。
(4) 亚磺酸酯(E)的形成以溴化产物(D) (lmol)为原料，以N, N-二曱基曱酰胺(DMF ) 为溶剂，以无水苯亚磺酸钠(C6H5S02Na, 1. lOmol )为酯化剂，在室温下反应3-4小时，反应 完成后，再加入饱和食盐水撹拌0. 5 ~ 1小时，原料的摩尔配比为溴化物苯亚磺酸钠=1:1.10; 经乙酸乙酯萃取、千M柱层析得相应的苯亚磺酸酯(E ),产率83. 3 ~ 85. 1%;
(5) 亚磺酸酯(E)与烯氯化产物(F)的偶联反应这是本发明的关键步骤。原料亚磺 酸酯、烯氯化产物及叔丁醇钾的投料摩尔比为1: 1: 1.1，加入约为F质量3-5倍的 THF/DMF(V/V=9: l)混合液作溶剂。先将原料亚磺酸酯、烯氯化产物及溶剂搅拌冷却至-20'C， N2 保护下加入叔丁醇钾后反应约3-4 h，反应完成后用5%的HJU酸化，用石油醚萃取三次，经
干燥、脱溶剂后硅胶柱层析纯化得对应偶联产物〖G),产率？O.(6) 亚磺酸酯基的脱除，本步骤利月还原反应去掉亚磺酸酯基。将上述偶联产物lmol与 无水乙醇8~ lOmol、 200- 400 mL的无水THF于-20^C条件下混合，分批加入金属钠5 ~ 6mo1, 再于-20-0lC下搅拌3-4小时，反应完成后石油醚萃取，干^m溶剂后，残余物经珪胶柱层 析纯化，得还原产物(H ),产率81.2- 86. 4%;(7) 长链碎烯伯醇(I)的生成本步骤利用酯的碱性水解反应来形成相应的辟烯伯醇。 以还原产物(H) lmol为原料，加入250 ~ 300 mL的CH3OH-H20的混合液(体积比V/V: CH30H: H20=1. 5: 1)及NaOH固体l迈ol，在50 ~ 601C下反应6 ~ 8小时，反应完成后，减压回收大部分 曱醇后，加入适量水，用石油醚萃取，经干燥脱溶剂后的残余物用硅胶柱层析纯化得到相应的 长链辟烯伯醇(I),产率93. 3 - 95. 1%。所述的合成方法，在反应步骤(l)、 (4) - (7)的反应后纯化处理时，可分别用石油醚或 乙酸乙酯萃取，萃取后所得有^4目经干燥、脱溶剂后，用硅胶(100- 200目)柱层析纯化，用 石油醚/乙酸乙酯混合液(V/V=80 -5:1)作洗脱剂。本发明采月新的合成思路，充分利用原料的完整骨架，通过烯氯化反应形成一个新的末端 双鍵，再通过关鍵步骤偶联反应来增加一个或多个异戊烯单元，从而可合成一系列长度不同的 全反式长链辟烯伯醇，为全反式长链碎烯伯醇的合成提供了一条新的高效、筒洁的合成路线。 因此，本发明具有反应条件温和，步骤简洁，操作简便，反应的选择性及转化率高，产物易分 离纯化，环境污染很小等有益效果。以下通过实施例对本发明做进一步的说明，本实施例包括含有3、 4、 6及7个异戊烯单元 的4个全反式长链辟烯伯醇的合成，该发明可合成一系列全反式长链碎烯伯醇，因此不受所举 实施例的局限。
具体实施方式
实施例步骤l. 1B、 2B的合成 实验的一般方法将碎烯伯醇1A ( 2A) lmol置于1000 mL反应瓶中，加入质量约为3 ~ 5倍的乙酸乙酯作溶 剂及约1A (2A) 10% mol的吡咬作催化剂，搅拌并于室温下緩慢加入l. 05mol的醋酸肝作酯化 剂，待醋酸酐加入完毕后再于50- 60 K加热反应约8~10h， TLC检测反应完成后，将反应混 合液倒入另一容器中，向其中加入一定量的NaHC03饱和溶液，调节PH值约6-7,分出乙酸乙 酯相，水相再用适量的乙酸乙酯萃取二次，合并有树目，用饱和食盐水洗涤有机相一次，无水 砥酸钠干燥，脱溶剂后得浅黄色油状液体，再经硅胶柱层析(洗脱剂V/V:石油醚乙酯乙酯 =30-10: 1)可得纯净的酯化产物1B (2B)，产率1B为97. 3%， 2B为94. 5%。在实际操作中， 脱溶剂后的液体残余物可不经进一步纯化直接用于下一步反应。 乙酸香叶酯(1B): C12H2。02 (M=196. 29),浅黄色油状液体。'H腿(CDCl3, 500MHz) 5 5. 37 (m, 1H), 5. 22(迈，1H), 4. 70(d，2H), 2. 03(s,3H), 1. 98 (m， 2H), 1.95(m，2H), 1.68(s, 9H).13CNMR(CDC13, 75MHz) 5 171.2(C), 135.9(C)， 133.3 (C), 123. 7咖，123. 2(CH), 61.2(CH2), 40. 4(CH2), 27. 9(CH2), 25.1 (CH3), 21. 2(CH3), 19. 9(CH3), 17. 0(CH3).3,7,11,15-四曱基-2E，6E，10E，14E -十六碳烯-l-乙酸酯(2B): C22H 36 0 2 (M=332. 52)，浅黄色 油状液体。^画R(CDCl3, 500MHz) 5 5.40(m，lH)， 5.23 - 5. 20 (迈，3H), 4. 77 (d, 2H), 2. 05(s, 3H), 2.10-1.95 (m， 12H)， 1.73 - 1. 69 (s， 15H).13C腿(CDC13， 75MHz ) 5 170. 7 (C) ， 135. 2 (3C) ， 132. 4 (C) ， 123. 8 (CH), 123. 5 (CH), 122. 1 (2CH), 60. 9 (CH2) ， 40. 1 (2CH2) ， 39. 1 (CH2) ， 26. 0 (3CH2), 25. 4 (CH3), 21. 0 (CH3) ， 19. 3 (CH3), 17. 7 (2CH3)， 17, 0(CH3).实施例步骤2. 1D、 2D、 3D的合成 实验的一般方法
将萜烯伯醇1C(2C、 3C) lmol置于1000 mL反应瓶中，加入质量约为3 ~ 4倍的石油醚 作溶剂，加入1C (2C、 3C)质量5%的吡咬作催化剂，搅拌并于水浴下緩慢滴加0. 7mo1的三溴 化磷与约1倍质量的石油醚形成的混合液，滴加时间约为0. 5 ~ 1 h,滴加完毕后撤去冰浴，再 于室温下反应1-1. 5 h, TLC检测反应完成后，将反应混合液倒入另一容器中，向其中加入一 定量的NaHC03饱和溶液，调节PH值约6-7,分出有4M目，水相再用适量的石油醚萃取二次， 合并有;M目，用饱和食盐水洗涤有糾目一次，无 酸钠干燥，脱溶剂后得棕色油状液体。由 于溴代物在进行硅胶柱层析时容易发生诸如消去等多种副反应，因此反应所生成的溴代物不宜 进行珪胶柱层析纯化，在实际操作中，脱溶剂后的液体残余物可不经进一步纯化直接用于下一 步反应。脱溶剂后的粗产品产率1D ( 2D、 3D)约为97. 5 ~ 98. 1%。 异戊烯溴(1D): C5H9Br (M=149. 03)，浅黄色液体。 香叶基溴(2D): C10H Br (M=217. 15),棕色油状液体。3,7, ll-三曱基—2E, 6E, 10E -十二碳烯-l-溴(3D): C15H25Br (M=285. 26),棕色油状液体。 实施例步骤3. 1E、 2E、 3E的合成 实验的一般方法将萜烯伯醇的溴代产物1D ( 2D、 3D) lmol置于1000 mL反应瓶中，加入质量约为4 ~ 5倍 的N，N-二曱基曱酰胺(DMF)作溶剂，在搅拌下加入无水苯亚磺酸钠1. lmol,于室温下反应约 3 ~ 4 h, TLC检测反应完成后，向反应混合液中加入适量饱和食盐水，再于室温下搅拌0. 5 ~ lh, 混合液用乙酸乙酯萃取三次，无水矽u酸钠干燥，脱溶剂后得棕黄色糊状物，再经珪胶柱层析(洗 脱剂V/V:石油醚乙酯乙酯=20~5: I)可得纯净的产物IE、 2E、 3E其产率分别为85.1%, 83.3%, 84.71°/。。2-异戊烯-l-苯亚橫酸酯(1E ): C H1402S (M=210. 29),棕黄色粘稠液体。^腿(CDCl3, 500MHz) 5 7. 69(d, 2H), 7. 43(d, 1H), 7. 38 (m， 2H) ， 4.93(m, H), 3. 61(d，2H), 1.74(m, 3H), 1.44(m, 3H).13CNMR(CDC13， 75MHz )5 170. 7(C), 135. 2 (3C), 132.4 (C) ， 123. 8 (CH) ， 123. 5 (CH), 122. 1(2CH), 60. 9 (CH2), 40. 1 (2CH2), 39. 1 (CH2), 26. 0 (3CH2) ， 25. 4 (CH3) ，21.0 (CH3), 19. 3 (CH3), 17. 7 (2CH3), 17. 0(CH3).苯亚磺酸香叶酯(2E): C16H22 02S (M=278. 41)，浅黄色固体。工HNMR(CDCl3， 500MHz) S7.70(d, 1H), 7. 64 (d, 2H), 7. 52 (m, 2H), 5. 33(m, H), 5. 24 (m, H), 3. 91(d，2H)， 1.94(m，4H)， 1. 74(m，9H).13CNMR(CDC13， 75MHz )5 145. 3(C)， 134.3(C), 132.4 (C) ， 127. 8 (2CH) ， 126. 5 (CH), 129.9(2CH)， 125. 2咖，123. 1 (CH) ， 63. 7 (CH2) ， 40. 5 (CH2), 29. 6 (CH2), 23. 4 (CH3), 19. 4 (CH3), 17. 0(CH3).3， 7， 11-三曱基-2E， 6E, 10E -十二碳烯-l-苯亚磺酸酯(3E ): C21H3。02S (M=346. 5 3),浅黄色固体。 'HNMR(CDCl3， 500MHz) 5 7. 71 (d， 1CH) ， 7. 61(d，2CH)， 7. 42 (m, 2CH), 5. 26 (m， 1CH), 5. 10(m, 2CH)， 4.15(d,CH2)， 1. 98 - 2.08 (m, 4CH2), 1. 70 (m, 4CH3). 13C腿(CDC13, 75MHz ) 5 138. 7 (2C), 135. 6 (2C), 1 34. 3 (C), 132.4(CH)， 131.4 (CH), 130. 3 (CH), 129.9(C), 129. 2 (CH), 127. 8 (2CH), 126. 5 (2CH) ， 64. 2 (CH2) ， 39.5 (2CH2), 26. 6(2CH2)， 24.3 (CH3) ， 19. 4(CH3)， 18.4 (CH3) ， 17. 6(CH3). 实施例步骤4.烯氯化反应合成1F、 2 F: 实验的一般方法将碎烯伯醇乙酸酯IB (2B) lmol置于lOOOmL反应瓶中，加入质量约为2倍的乙酸乙酯作 溶剂，再加入与乙酯乙酯等体积的自来水及O. 75mol的Ca(C10)2，用机械搅拌器搅拌，于冰浴 下滴加1. 5mol的冰醋酸，滴加时间约为0. 5 ~ 1 h,滴加完毕后撤去冰浴，再于室温下反应8 -10 h, TLC检测反应完成后，将反承混合液倒入另一容器中，向其中加入一定量的NaHC03饱和 溶液，调节PH值约6-7，分出有i^目，水相再用适量的乙酸乙酯萃取二次，合并有树目，无 ^酸钠干燥，脱溶剂后得黄色油状液体。由于烯氯化产物在进行珪胶柱层析时极容易发生消 去、异构等多种副反应，因此反应所生成的溴代物不宜进行M柱层析绝化，在实际操作中， 脱溶剂后的液体残余物可不经进一步纯化直接用于下一步反应。脱溶剂后的粗产品产率1F( 2F) 约为91. 5 — 95. 1%。3，7-二曱基-6-氯-2E，7辛二烯-l-乙酸酯(lF): C12H1902C1 (M=230. 73)，黄色油状液体，3，7,11，15-四甲基-14-氯-2E，6E，10E，15-十六碳烯-l-乙酸酯(2F): C22H3502C1 (M=366. 97),黄色油状液体。实施例步骤5. 1G、 2G、 3G、 4G的合成 实验的一般方法将化合物1E ( 2E、 3E ) l迈ol置于1000 mL反应瓶中，加入化合物1F ( 2F ) lmol及约为1E 质量3-5倍的THF/DMF(9:l)混合液，搅拌冷却至-20X:, 1<2保护下于该混合液中加入1. lmol 的叔丁醇钾，在同一温度下反应约3-4h,反应完成后用5。/4的H3P04酸化，用石油醚萃取三次， 合并有W目，用水洗涤有才M目，无7jc硫酸钠干燥，脱溶剂后得黄色油状液体，以石油醚/乙酸乙 酯(V/V=30~5: 1)作洗脱剂，经硅胶柱层析纯化，产率1G 85. 3%, 2G 84. 6%, 3G 86. 2%， 4G 80.6%。9-苯亚磺酰基-3，7，11-三曱基-2E，6E, lOE-十二酸烯-1-乙酸酯(1G ): C23H3204S (M=404. 56)， 浅黄色固体。'H腿(CDCl3， 500MHz) 5 7. 66(d，lH), 7. 61(d, 2H), 7. 42(m，2H), 5. 46 (m， 1H) ， 5. 36(m，2H)， 5.15(迈，H), 4.10(d, 2H), 1.98-2.21 (m, 2H), 1.90(m， 4H) ， 1.85 (s， 3H) ， 1.70-1.79 (m, 15H).13CNMR(CDC13， 75MHz ) 5 171. 2 (C) ， 1 34. 3 (2C) , 1 3 3. 4 (C) , 132.4(C), 131.6 (2CH), 129. 2(2CH)， 129. O(CH)， 125, l(CH)， 122.3(CH), 65. 5 (CH), 59. 3 (CH2), 42.0 (CH2)， 39. 1(2CH2)， 25. 3(2CH2)， 23.1 (CH3), 19.4(CH3), 17.6 (CH3), 17. 0(CH3).9-苯亚磺酰基-3, 7,11，15-四曱基-2E，6E，10E，4E-十六碳烯-1-乙酸酯(2G ): C28H4。04S (M=472. 68),,浅黄色固体。'H NMR (CDC13, 500MHz) 5 7. 69(d, IH)， 7. 64 (d， 2H), 7. 42(m, 2H)， 5. 40(m，lH)， 5.33 (m, 2H), 5. 13(m， 2H), 4. 23 (s， 2H) ， 2. 01 ~ 2. 22 (m， 2H), 1.98-2. 12 (m, 8H) ， 1.90 (s， 3H), 1. 70 - 1.79 (m，15H). 13CNMR(CDC13， 75MHz) 5169.9 (C), 135.1(3C)， 134.2(C), 132.3(C), 130.9 (2CH)， 129. 6(2CH), 128. 6(CH)， 122. 7(2CH)， 121. 3(2CH)， 65. 4 (CH) ， 59.6(CH2), 44. 2 (CH2), 38.1(2CH2)， 25.7(2CH2)， 24.1 (CH3), 20. 2(CH3)， 19.5(CH3)， 17.6 (2CH3), 17. 1(CH3).17-苯亚磺酰基-3, 7,11， 15， 19， 23-六甲基-2E， 6E， 10E, 4E， 18E, 22E-二十四碳烯-l-乙酸酯 (3G ): C38H5604S (M=608.91),浅黄色固体。!H腿(CDCl3， 500MHz) 5 7.68 (d，lH), 7.63(d，2H)， 7.41(m，2H)， 5.42(m, 1H)， 5. 35 (m, 2H)， 5.16(m， 4H), 4.43(s，2H), 2. 01 — 2. 25(m, 2H)， 1.98 — 2.12 (m, 16H), 1.90 (s, 3H), 1.70 — 1.79 (m, 21H).13C麵(CDC13, 75MHz ) 5 169. 7 (C) ， 1 35. 4 (5C) , 1 34. 5 (C) ， 132.1(C), 130.7 (2CH), 129. 3(2CH)， 128. 4(CH)， 122. 4(3CH)， 121. 6(3CH)， 66. 3(CH)， 59.1(CH2), 44.1 (2CH2), 39. 7(2CH2), 39. 4(CH2), 25. 9(4CH2), 24.6 (CH3), 20. 1(CH3), 19.2(CH3), 17.7 (4CH3), 17. 1(CH3).17—苯亚磺酖基一3， 7,11， 15, 19, 23, 27—七曱基—2E, 6E， IOE， 4E, 18E, 22E， 26E—二十/Vgl烯—l一乙 酸酯(4G): C"HS404S (M=667. 30),浅黄色固体。'HNMR(CDC13, 500MHz) 5 7. 70(d, 1H), 7. 61 (d, 2H), 7.43(m，2H), 5.51(m, 1H)， 5. 45 (m， H)， 5.34 (m， H), 5.18(m， 5H), 4. 21 (s, 2H), 2. 01 — 2. 23 (m, 2H) ， 1.98 — 2.12 (m, 20H)， 2.03 (s， 3H), 1. 70 ~ 1.79 (m，24H). 13CNMR(CDC13， 75MHz) 5170.7(C), 135.6(6C), 134.5(C), 132.5(C), 130.7(2CH)， 129. 6(2CH), 129.5(CH)， 123. 5(2CH)， 122. 4(5CH), 66. l(CH)， 59. 6(CH2), 44.8(CH2), 40. 4(CH2)， 39. 5(2CH2), 39. 4(2CH2), 26. 9 (5CH2) ， 25.3 (CH3), 20. 7(CH3), 19. 2(CH3)， 17.3(线)，16. 9(2CH3).实施例步骤6. 1H、 2H、 3H、 4H的合成 实验的一般方法将化合物1G(2G、 3G、 4G) lmol与8 ~ lOmol的无水乙醇、200 ~ 400 mL的无水THF于-20 "C下搅拌混合，分批加入约5-6mo1的金属钠，加钠完毕之后，再于-20~0匸下搅拌3-4 h, 反应完成后用石油醚萃取三次，合并有机相，无7jc硫酸钠千燥，脱溶剂后得黄色液体，以石油 醚/乙酸乙酯(V/V=40~10:l)作洗脱剂，经硅胶柱层析纯化。产率1H 83.3%, 2H 81.2%, 3H 86.4%, 4H 85.7%。3, 7，11-三甲基-2E，6E, 10E-十二碳烯-l-乙酸酯(1H ): C17H28 02 (M-264. 40), 浅^"色液体。'國R(CDCl3， 500MHz) 5 5. 31(m，lH), 5. 20 (迈，2H) ， 4. 53 (d， 2H) ， 1.98-2.21 (m， 8H), 1.90(s, 3H), 1.70 — 1. 79 (m, 12H)."CNMR (CDC13， 75MHz) 5 170. 2(C) ， 133. 5(2C)， 131.6(C), 122. 2(CH)， 121. 6(CH), 120. O(CH)， 59. 3(CH2)， 39.4(2CH2), 25.1(2CH2), 24.3 (CH3), 20. 1(CH3), 19. 1(CH3), 17.5 (CH3),17. 2(CH3).3， 7,11,15-四甲基-2E， 6E, 10E,4E-十六碳烯-l-乙酸酯(2H): C22H3602 (M=332. 52)， 浅黄色液体。力腿(CDCl3， 500MHz) 5 5. 37 (m， 1H), 5. 19 (m, 3H) ， 4. 62 (d, 2H), 1. 95 —2. IO(迈，12H), L92(s: 3H), 1.70 — 1. 77 (m，15H).13CNMR(CDC13, 75MHz) 5 169. 7(C), 134. 6 (3C), 131.2(C), 122. 4(2CH), 121. 5(CH)， 120. 6 (CH): 59.7线)，38. 7(3CH2), 25.8(3CH2)， 24.2 (CH3), 20. 1(CH3), 18.7(CH3)， 17.5 (3CH3).3， 7， 11,15,19, 23—六甲基-2E， 6E, 10E, 4E, 18E, 22E-二十四碳烯-l-乙酸酯(3H ): C32H5202 (M=468. 75),浅黄色液体。'HNMR(CDCU 500MHz) 5 5.29(m, 1H), 5. 17(m, 5CH)， 4. 32(d，2H)， 1. 95 ~ 2. 14 (m, 20H), l.Sl(s， 3H)， 1. 70 - 1.77 (m，21H).13CNMR(CDC13, 75MHz) 5 171. 7(C), 139.6(C), 136. 4(4C), 131.2(0， 125. 5(CH), 124. 1(4CH)， 123. 4咖,59. 3线),39. 7(2CH2)， 34. 4(3CH2), 26.1(5CH2)， 24.3 (CH3), 20. 4(CH3)， 18. 6(CH3)， 16. 9(5CH3).3, 7， 11,15,19, 23， 27-七曱基-2E, 6E， 10E, 4E， l犯，22E， 26E-二十/V^烯一l一乙酸酯(4H ): C37H60O2 (M=536. 87),浅黄色液体。'HNMR(CDCl3, 500MHz) 5 5. 28 (m, 1H) ， 5. 19(m，6CH), 4. 37 (d, 2H) ， 1.93-2.10 (m， 24H)， 1.86(s, 3H)， 1. 70 — 1.77 (m，24H).13CNMR(CDC13, 75MHz) 5171. 5(C)， 135.8(C), 135.3(50， 131.7(0， 123. 7(CH), 122.5(5CH)， 121. 9咖,59. 1(CH2), 39. 4(2CH2), 34.1(线),26. 2 (6CH2), 24.9 (CH3), 20. 4线), 18. 6(CH3)， 16. 9(5CH3), 16. 3(CH3), 实施例步骤7. II、 21、 31、 41的合成 实验的一般方法将化合物1H ( 2H、 3H、 4H ) l迈ol与250 ~ 300 mL CH3OH-H20的混合液(体积比V/V: CH3OH: H20=1. 5: 1)及NaOH固体(lmol )，在50 ~ 60匸下反应6 ~ 8小时，反应完成后，减压回收大部 分曱醇后，加入适量水，用石油醚萃取三次，合并有树目，无7jC石危酸钠干燥，脱溶剂后得黄色
液体，以石油醚/乙酸乙酯(V/V-80 - 30:l)作洗脱剂，经硅胶柱层析純化。产率1193.9%, 21 93. 3%, 31 94. 3%, 41 95. 1%。(E，E，E)-3,7，11-三曱基-2，6，10-十二碳烯-1-醇(II): C15H260 (M=222. 37)，黄色油状液体。 !HNMR(CDCU 50隨z) 5 5. 34(m, 1H)， 5.17(m, 2H), 4.15(d,2H), 2. 56(s, OH), 1.99-2.11 (m， 8)， 1.67 — 1. 70 (m，12).13CNMR(CDC13， 75MHz) 5133.5(2C), 130.1(C), 121.7(2CH), 120. 2咖，59. 5 (CHZ)， 38. 5(2CH2)， 26. 7(2CH2)， 24.6 (CH3), 18. 5(CH3)， 17.5 (CH3) ， 17. 2 (CH3) 3，7，11，15-四曱基一2E，6E，10E，4E-十六碳烯-l-醇(21): C2。H340 (M=290. 48)，黄色油状液体。 'H腿(CDCl3， 500MHz) 5 5. 39 (m, 1H), 5. lO(m， 3H) ， 4. 08 (d, 2H) ， 2.55(s，OH)， 1. 97 ~ 2. 14 (m, 12H)， 1.59-1.74 (m，15H).13C NMR (CDC13, 75MHz) 5139.6(C), 136. 1 (C), 135. 3 (C), 131.4(C) 125.1(CH), 124.9(CH), 124.8(CH)， 124. 5(CH)， 59. 4(CH2)， 40. l线)，34. 6(CH2)， 26. 9(4CH2)， 24.8 (CH3) ， 17.9(CH3) 16. 5 (CH3)， 16. 3(2CH3).3, 7,11， 15,19， 23-六曱基-2E， 6E, 10E, 4E, 18E， 22E-二十四碳烯-l-醇(31 ): C3。H50O (M=462. 72)，黄色油状液体。'H赚(CDCU 500MHz) 5 5. 38 (m, 1H) ， 5. 12(m, 5H), 4. lO(d， 2H), 2. 57(s， OH) ， 1.96-2.14 (m， 20H)， 1.54 - 1. 72 (m，21H).13CNMR(CDC13, 75MHz) 5140.1(C), 136.2(C), 135.8(C), 135. 4 (C), 135. 3 (C), 131.4(C), 125. 3 (CH), 124.6(2CH)， 124.4(2CH), 124. l(CH), 58. 9(CH2), 41.2(2CH2)， 34. 7 (3CH2), 26. 9(5CH2), 24.7 (CH3)， 17. 8(CH3), 16.4 (CH3) ， 16. 3 (4CH3).3，7，11,15，19，23，27-七曱基-2 E， 6 E, 10 E, 4 E， 18 E, 22 E, 26 E-二十八碳烯-l-醇(41): C35H580 (M=494. 83),黄色油状液体。4腿(CDCl3, 500MHz) 5 5. 36(m, IH)， 5.14(m， 6H) ， 4. 08 (d, 2H), 2. 49(s, OH), 1. 92 ~ 2.13 (m, 24H), 1. 54 - 1. 72 (m，24H)."C固R(CDCU 75匪z) 5138.2(C), 135.9(0， 135.7(20， 135. 5 (C), 135. 3 (C), 131.2(C), 123. 4 (CH), 123.1(CH)， 122. 3(4CH)， 122. O(CH), 59. 1(CH2)， 40. 1(2CH2), 34. 6 (线), 26. 7(6CH2), 25.0 (CH3) ， 17. 9(CH3), 16.4 (CH3) ， 16. 1 (5CH3).
权利要求
1、全反式长链萜烯伯醇的合成方法，其步骤依次为(1)起始原料的乙酰化以香叶醇、2-异戊烯醇或本合成方法合成的一系列新的全反式长链萜烯伯醇为起始原料，以乙酸乙酯作溶剂，用吡啶作催化剂，乙酸酐作酯化剂，在室温下及50～60℃加热条件下反应约8～10h，原料及催化剂的摩尔配比为起始原料∶醋酐∶吡啶＝1∶1.05∶0.1；(2)烯氯化反应以(1)所合成的乙酸酯为原料，以Ca(ClO)2≥65％，有效氯≥30％的次氯酸钙作烯氯化试剂，在冰醋酸-水-乙酸乙酯的混合体系中于冰浴～室温下反应8.5～11小时，冰醋酸采用在冰浴条件下滴加，原料及催化剂的摩尔配比为乙酸酯∶次氯酸钙∶醋酸＝1∶0.75∶1.5；(3)溴化反应以香叶醇、2-异戊烯醇及用本发明合成方法合成的一系列新的全反式长链萜烯伯醇为起始原料，用吡啶作催化剂，以石油醚作溶剂，用三溴化磷作溴化剂，冰浴～室温下反应1.5～2小时，原料及催化剂的摩尔配比为萜烯伯醇∶三溴化∶吡啶＝1∶0.7∶0.1；(4)苯亚磺酸酯的合成以(3)合成的溴化物为原料，以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，以无水苯亚磺酸钠(C6H5SO2Na)为酯化剂，在室温下反应3～4小时，反应完成后，再加入饱和食盐水搅拌0.5～1小时，原料的摩尔配比为溴化物∶苯亚磺酸钠＝1∶1.10；(5)偶联反应以(2)、(4)合成的烯氯化产物及亚磺酸酯为原料，以叔丁醇钾作碱。烯氯化产物、亚磺酸酯及叔丁醇钾的投料摩尔比为1∶1∶1.1，以约为烯氯化产物质量3～5倍的THF/DMF体积比9∶1混合液作溶剂。先将原料亚磺酸酯、烯氯化产物及溶剂搅拌冷却至-20℃，N2保护下加入叔丁醇钾后再反应约3～4 h，反应完成后用5％的H3PO4酸化、石油醚萃取，干燥；(6)亚磺酸酯的脱去反应以(5)合成的偶联产物为原料，将原料1mol与无水乙醇8～10mol、200～400mL的无水THF于-20℃条件下混合，分批加入金属钠5～6mol后，在-20～0℃下搅拌3～4小时；(7)酯的水解反应以(6)合成的产物为原料，向1mol原料中加入250～300mL体积比CH3OH∶H2O＝1.5∶1的混合液以及NaOH固体1mol，在50～60℃下反应6～8小时，反应完成后，减压回收大部分甲醇。
2、 根据权利要求1所述的全反式长链碎烯伯醇的合成方法，其特征是在反应步骤(1 )、( 4 )~ (7)反应后的纯化处理时，用石油醚或乙酸乙酯萃取，萃取后所得有才A^目经干燥、脱溶剂后，用珪胶100 - 200目柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯混合液体积比(80-5) :1作洗脱剂。
全文摘要
全反式长链萜烯伯醇的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明以廉价易得的香叶醇、2-异戊烯醇或本方法合成的长链萜烯伯醇为起始原料，把萜烯伯醇乙酸酯与次氯酸钙发生的烯氯化反应形成双键及在碱性条件下苯亚磺酸酯与烯丙基氯的偶联反应作为关键步骤，再通过偶联产物的脱苯亚磺酸基及酯的水解反应获得产物。本发明充分利用伯醇的完整骨架，通过偶联增加一个或多个异戊烯单元，合成一系列长链萜烯伯醇，充分体现了原子经济的合成构想；反应中仅形成了一个新的双键，而其他双键是原料中的全反式双键，因此最大程度地保证了生成的长链萜烯伯醇中双键的反式构型；本发明反应条件温和，合成路线简洁、操作简便，反应选择性好，产率高，产物易于分离纯化，对环境的污染小。
文档编号C07C29/32GK101108787SQ20071006604
公开日2008年1月23日 申请日期2007年7月18日 优先权日2007年7月18日
发明者付正启, 刘复初, 张爱华, 方瑞斌, 木晓云, 朱洪友, 温晓江, 泽 雷 申请人:昆明云大医药开发有限公司