专利名称：一种维生素k2系列产物的合成方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域。
背景技术：
脂溶性维生素K族化合物，其母核结构为2-甲基-1，4-萘醌。维生素K1和维生素K2是两种天然存在的维生素；广泛使用的人工合成维生素K有维生素K3及维生素K4，他们的结构如下 叶绿醌(维生素K1)维生素K2(甲萘醌类MKn) 维生素K3维生素K4维生素K的经典作用是维持机体正常凝血功能，促进肝脏合成凝血酶原(即凝血因子II)，还调节另外3种凝血因子的合成。1975年Pettifor等学者首次提出维生素K参与人体骨代谢的假说，经过人们广泛的研究，发现维生素K1有促进钙化作用，而维生素K2作用更强，维生素K3则没有这一作用。维生素K2可以抑制骨吸收，调节骨代谢，能有效预防骨折的发生；同时，维生素K2在改善动脉硬化，对肝癌、白血病的抑制作用也有大量报道。研究表明维生素K1经口服进入体内后在各组织酶的作用下转变为维生素K2发挥作用。
维生素K2为系列化合物，是淡黄色晶体或油状液体，根据C-3上异戊烯侧链的长短不同有多种形式，以MK-n表示，n指侧链上异戊烯单位的个数，一般地n＝3，4，5，6，7，8，9，10其中以MK4，MK7活性最强。
近年来有文献报道，采用2-甲基-1，4-萘醌与环戊二烯进行Diels-Alder反应，将母核醌式结构的α-非酸性烯氢原了转化为酮基α-氢原子，在强碱性去质子缩合剂存在下与不饱和脂肪醇的卤化物发生烷基化反应，此方法在强碱性环境中进行，易生成VK2的分解，长链萜烯叔醇经卤化重排后转变为伯醇，副反应多，收率很低。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种高效的VK2的合成方法。在合成上采用过量(2倍量)的2-甲基-1，4-萘醌的氢醌与分次加入的长链萜烯叔醇反应，在反应混合物中形成了2-甲基-1，4-萘醌的大过量，这不仅有效减少了副反应的发生，保证了反应的高收率，又兼顾了2-甲基-1，4-萘醌的氢醌的使用量，从而克服了Fridel-Crafts烷基化反应的不足，在反应顺利实现工业化的同时，还降低了生产成本，减少了环境污染。
本发明维生素K2系列产物的合成，可用下式概括
维生素K2(15)(MK3)n＝2维生素K2(20)(MK4)n＝3维生素K2(25)(MK5)n＝4维生素K2(30)(MK6)n＝5维生素K2(35)(MK7)n＝6维生素K2(45)(MK9)n＝8维生素K2(50)(MK10)n＝9本发明的目的通过以下步骤来实现(1)制备2-甲基-1，4-萘醌的氢醌2-甲基-1，4-萘醌与水及乙醇充分搅拌使悬浮，分多次加入KBH4后，密闭反应6-8小时，N2气流下周盐酸中和至PH为4，乙酸乙酯萃取，回收大部分乙酸乙酯后冷冻结晶，所得晶体再周乙酸乙酯重结晶1-2次，干燥晶体。
其中，水与乙醇体积比为1∶1，KBH4与2-甲基-1，4-萘醌的摩尔比为2∶3。
(2)Fridel-Crafts烷基化反应a.称取2-甲基-1，4-萘醌的氢醌，溶于4-5倍量的硝基甲烷中，加热至38℃；b.称取待反应长链萜烯醇的1/4量，溶于正已烷中形成溶液，，正已烷的用量为硝基甲烷的1/2；c.将b加入a中，加入催化剂，控温40-43℃，反应8-15分钟后，分出正已烷相；d.重复b和c三次，合并正已烷相，回收约二分之一正已烷后备用。
其中，1-甲基-1，4-萘醌的氢醌与长链萜烯叔醇的摩尔比为2∶1，催化剂为无水氯化锌、三氟化硼乙醚、溴化亚铜，催化剂的用量为原料量的0.2％。
(3)氧化以(2)合成的维生素K2的氢醌为原料，以三氯化铁为氧化剂，用约5倍量的异丙醇搅拌使其溶解完全，在室温下反应约3小时后，加入适量水，用正已烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压回收正已烷，即得维生素K2粗品。
其中，三氯化铁的用量与原料周量的摩尔比为2∶3。
(4)产品的分离纯化维生素K2粗产品经硅胶柱层析后，用丙酮重结晶3次即得维生素K2。
上述合成中的长链萜烯叔醇为以下结构 n＝3，4，5，6，7，9，10。
本发明以2-甲基-1，4-萘醌为原料，通过还原将母核α-非酸性烯氢原了转化为酸性的烯氢原子，从而使Fride-Crafts烷基化反应得以实现；采用过量的2-甲基-1，4-萘醌的氢醌，并分多次加入萜烯叔醇进行反应，有效降低了萜烯叔醇的异构化及脱水反应，提高了反应的收率。反应体系中底物2-甲基-1，4-萘醌的氢醌与长链萜烯叔醇的摩尔比为2∶1，反应完成后，可回收约90％的剩余2-甲基-1，4-萘醌的氢醌。
本发明的有益效果反应条件温和，操作简便，产物易于分离纯化，产率高，并可方便回收溶剂及剩余底物，可实现工业化生产。同时，由于催化剂剂用量少，减少了副反应的发生，降低了环境污染。
由以下实例对本发明做进一步说明，但本发明的范围不受所举实例的局限。
具体实施例方式
(1)制备2-甲基-1，4-萘醌的氢醌将516g(3mol)2-甲基-1，4-萘醌置于5000mL三口瓶中，装机械搅拌器，加2000mL水及2000mL乙醇，搅拌，分次加入107.9g(2mol)KBH4，控制反应温度不超过50℃，加完后密闭搅拌至反应液呈淡绿色，在氮气流保护下用稀盐酸缓缓中和至PH为4，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，无水Na2SO4干燥，回收约70％乙酸乙酯后，冷却至室温，置冰箱中冷冻结晶12小时，过滤，滤液再回收部分乙酸乙酯后冷冻结晶，合并两次所得晶体，用乙酸乙酯加热溶解后，置冰箱内冷冻重结晶，过滤后，晶体抽干，得472g淡黄色结晶，产率90％。
(2)取174g2-甲基-1，4-萘醌的氢醌加入装有机械搅拌器的2000mL的三口瓶中，再加入00mL硝基甲烷，加热搅拌使溶解，升温至40℃，加入33.3g十五碳烯醇与200mL正已烷形成的混合液，剧烈搅拌下一次加入0.3g无水ZnCl2、0.3mL三氟化硼乙醚、0.3gCuBr，控制反应温度为40-43℃，剧烈搅拌约10分钟后，将反应混合液倾入2000mL分液漏斗中，静置分层，下层再用正已烷萃取一次后返回三口瓶中，加热至38℃停止加热，再次加入33.3g十五碳烯醇与200ml正已烷形成的混合液后，立即加入0.3g无水ZnCl2、0.3mL三氟化硼乙醚、0.3gCuBr剧烈搅拌，反应10分钟后停止搅拌，分出正已烷，硝基甲烷相周正已烷萃取后再重复上述反应2次。合并正已烷相，减压回收约70％正已烷后，冷却至室温，加入60gFeCl3与300mL异丙醇形成的溶液，室温下搅拌约3小时后，向反应液中加入500mL水，充分搅拌，静置，分出正已烷相后再用正已烷萃取2次，合并正已烷相，用水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，减压回收正已烷后得VK2粗品约230g，经硅胶柱层析，用丙酮重结晶三次，得维生素K2(15)晶体80g，滤液回收丙酮后再次重结晶又得维生素K2晶体5.6g，产率47.9％。
维生素K2(20)～K2(35)、K2(45)～K2(50)参照上述方法进行合成，产率42.8～50.1％。
维生素K2(15)～K2(35)、K2(45)～K2(50)的光谱数据如下表所示
权利要求
1.一种维生素K2系列产物的合成方法，其特征是(1)制备2-甲基-1，4-萘醌的氢醌2-甲基-1，4-萘醌与水及乙醇充分搅拌使悬浮，分多次加入KBH4后，密闭反应6-8小时，N2气流下用盐酸中和至PH为4，乙酸乙酯萃取，回收大部分乙酸乙酯后冷冻结晶，所得晶体再经乙酸乙酯重结晶1-2次，干燥晶体。其中，水与乙醇体积比为1∶1，KBH4与2-甲基-1，4-萘醌的摩尔比为2∶3；(2)Fridel-Crafts烷基化反应a.称取2-甲基-1，4-萘醌的氢醌，溶于质量约为4-5倍的硝基甲烷中，并加热至38℃，b.称取待反应长链萜烯叔醇的1/4量，用正己烷溶解，正己烷的用量为硝基甲烷的1/2，c.将b加入a中，加入催化剂，控温40-43℃，反应8-15分钟后，分出正己烷相，d.重复b和c三次，合并正己烷相，回收约二分之一正己烷后备用，其中，原料1-甲基-1，4-萘醌的氢醌与长链萜烯叔醇的摩尔比为2∶1；催化剂为无水氯化锌、三氟化硼乙醚、溴化亚铜，催化剂的用量为原料重量的0.2％；(3)氧化以(2)合成的维生素K2的氢醌为原料，以三氯化铁作氧化剂，用约5倍量的异丙醇搅拌使之溶解完全，在室温下反应约3小时后，加入适量水，用正己烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压回收正己烷后即得维生素K2粗品，其中，三氯化铁的用量与原料用量的摩尔比为2∶3；(4)分离纯化维生素K2粗产品经硅胶柱层析后，用丙酮重结晶3次即得维生素K2。
2.如权利要求1所述的一种维生素K2系列产物的合成方法，其特征是在Fridel-Crafts烷基化反应中长链萜烯叔醇为以下结构 n＝3，4，5，6，7，9，10。
全文摘要
一种维生素K2系列产物的合成方法，属有机合成技术领域。本发明以2－甲基－1，4－萘醌和长链萜烯叔醇为原料，先将2－甲基－1，4－萘醌经KBH
文档编号C07C46/00GK101092340SQ20071006604
公开日2007年12月26日 申请日期2007年7月18日 优先权日2007年7月18日
发明者朱洪友, 付正启, 雷泽, 刘复初, 温晓江, 木晓云, 方瑞斌, 张爱华 申请人:昆明云大医药开发有限公司