专利名称：：一种头孢唑林钠无菌原料药的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种头孢唑林钠的制备方法，具体是关于头孢唑林钠无菌原料药的制备方法。头孢唑林钠的化学名称为(6R,7R)-3-[[(5-曱基-1，3，4-p塞二唑-2-基)硫]曱基]-7-[(1H-四唑-l-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-碌u杂-l-氮杂双环[4.2.O]辛-2-烯-2-曱酸钠盐，英文名称为Cefazolinsodiumsalt;Ancef;Kefzol;Zolicef,英文化学名称为5—Thia—l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacid,3-[[(5-methyl_l，3，4-thiadiazol-2-yl)ttiio]methyl]-8-oxo-7-[(1H-tetrazol-l-ylacetyl)amino]-,monosodiumsalt,(6R，7R)-,分子式，C14H13N8Na04S3，分子量476,48，CA登记号27164-46-1，其化学结构式头孢唑啉钠为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐曱氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚壽丈感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。头孢唑啉钠适用于治疗革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌如葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌变形杆菌等引起的感染。尿道.感染肾盂炎、膀胱炎。胆道感染胆管炎、胆嚢炎。呼吸道感染支气管炎、细菌性肺炎。妇产科感染子宫感染、盆腔和乳房脓肿。耳鼻喉科感染中耳炎、乳窦炎、咽炎、窦炎。外伤、皮肤和软组织感染，严重感染和败血症。由于本品对各类感染均有较高疗效，并且价格低廉，头孢唑啉至今仍是临床上一
背景技术：
：4个重要的抗感染药物，仍占有广阔的市场。在现有生产技术中，头孢唑林钠的来源主要由头孢唑林在溶剂体系下成盐、析晶所得。如万平等在"头孢唑啉钠和头孢哌酮钠结晶的制备"(现代食品与药品杂志，2006,6(16),p44-45.)中釆用碳酸氬钠固体，调温至25—30。C后加入丙酮进行析晶的方法。陈艳荣等在"头孢唑啉钠合成工艺改进"(现代食品与药品杂志，2006,6(16)，p44-45.)中采用加入碳酸氢钠固体,在调温至25—30。C撹拌lh，微孔薄膜过滤，滤液降温至5—10。C,加入丙酮析晶的方法。胡昌勤等在"一种具有螯合结晶水合物的头孢菌素及其制备方法"(CN03123813.0)中先将头孢唑啉悬浮在蒸馏水中，在20。C下搅拌至pH7.O左右，室温下加入溶剂如异丙醇、丙酮等析晶的方法制备头孢唑啉钠。MartinWolfgangDR在"Processforthepr印arationofcefazolinsodiumsalt"(DE3911321)中将头孢峻林悬浮在水中釆用1NNa0H调节pH8.5,活性炭脱色，维持溶液浓度30_40%再用乙2享析晶过夜的工艺。BonfantiGlovanni在"Methodforproducingpurecrystallineproducts."(EP273156)中合成出来的头孢唑林钠在乙醇一水的混合溶剂中进行析晶，降至(TC，析晶4h,过滤，在真空5(TC下干燥。成品的残余水分在:;..2%。王静康等在"五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法"(CN200510016123.5)先加入一定量的溶剂和水中，再加入头孢唑啉酸和石友酸氢钠、>碳酸钠、乙酸钠、氢氧化钠、曱醇钠、乙醇钠、异辛酸钠等固体，并加热至50。C左右，控制pH4-9左右至反应溶液澄清，再加入有机溶剂进行析晶的方法。在溶剂体系下成盐析晶所得头孢唑啉钠溶剂残留和水分含量均高，收率较低,因此生产成本居高不下。目前报导的头孢唑啉钠干燥的方法有冻干法、减压干燥法和喷雾干燥法。如王保丽等的头孢唑啉钠喷干法成盐工艺初探(黑龙江医药1997,6(10)，p341-342.)中采用喷雾干燥法成盐，该方法不用溶剂，操作简单，生产成本低。由于头孢唑林钠热不稳定性，采用该工艺干燥时，上板温度127。C左右，下板温度72。C左右，所得结晶型式为非结晶型，水分为2%左右。缺点水分较高，干燥时局部温度高，有关物质偏高，聚合物也将随着温度的增高而增加。MichaelBornstein和MichaelD.Cise在"Methodofpreparingarapidlydissolvingpowderofsterilecrystallinecefazolinsodiumforparenteraladministration"(US4146971)中合成出来的头孢唑林钠在乙醇一水的混合溶-剂中进行冻干，先在3h緩慢将溶液降至-l(TC，然后迅速降至-3(TC,并保持lh，升温至10。C升华乙醇与水，最后升温至25。C,出箱。成品的残余水分在2%左右，5乙醇为0.4%。但这些干燥工艺需要特殊的冻干机，能同时冻干水和溶剂，否则容易损坏机器。另夕卜，BornsteinMichael和CaroneSandraM.在"Methodofpreparingsterileessentiallyamorphouscefazolinforreconstituti()nforparenteraladministration"(US4002748)中合成出来的头孢哇林钠在浓度10-25%,无菌过滤，预冻-50°C，真空度小于lOOmmHg,升温至1(TC,最后升温至35。C，出箱。成品的残余水分不大于6%。CiseMichaelD.在"Methodofpreparingstablesterileampoulesofcrystallinecephalosporinsforparenteraladministration"(US4104391)中合成出来的头孢峻林钠在浓度15-40%,无菌过滤，先将溶液迅速降至-15°C,并保持3h，真空度最大为lm础g,最后升温至5(TC，出箱。成品的残余水分不大于6%。山崎浩在"医藥品O凍結乾燥方法"(JP61-68412)中将头孢唑林钠溶于注射用水中，配制浓度28%，先将溶液在lh内降至-10。C,再在2h内降至-30。C,后在3h、150Torr下减压升温至13。C并恒温干燥14h，出箱。这些工艺均是以水为溶剂进行冻干得到无定型头孢唑林钠，但是其冻干曲线只能保证制品的水分达到6%左右，存在一定的技术缺陷。据中国药品生物制品;险定所的杨利红和胡昌勤在"固体状态下头孢唑林钠的晶体转变分析"(药物分析杂志，2005,25(6),p666-669)中表明，目前USP、EP、BP和中国药典等各国现行版药典中仅收载有无定型头孢唑林钠，仅日本药局方从l4版起同时收载有无定型和结晶型头孢唑林钠。由于环境中的水分子直接参与头孢菌素的降解反应，对无定型头孢唑林钠，维持其低水分状态是保证其产品稳定的关键因素，探讨如何保证产品含水量的稳定，对保证头孢唑林钠产品的稳定性具有重要意义。头孢唑林钠和头孢唑林在溶解性能方面的存在明显差异，如头孢唑林钠在水中易溶(中国药典2005版标准)，而头孢唑林在水中几乎不溶，若反应不完全，则头孢唑林钠的澄清度很难小于l号标准浊度液。由头孢唑林和碱制备头孢唑林钠时，若pH和温度较高则有利于反应的完成，但容易引起有关物质、pH和聚合物偏高，严重影响产品的质量。据福建省药品检验所郑丽莉等在"头孢唑啉钠澄清度考察初探"(海峡药学，1997,1(9),p48-49.)的统计研究中,日本、意大利、西班牙几个厂家的澄清度存在差异，有的在溶解即刻均表现为澄清，继而发生不同状况的变化，有的产生针状结晶，有的变为凝胶状，有的变为絮状沉淀等。但是澄清度将影响注射或输液时安全性的重要指标。采用本专利的方法，与国内外相同样品同时进行;险测时，澄清度远小于l号标准浊度液，且放置时间较长。6总之,现有技术中的头孢唑林钠的制备工艺普遍存在产品的水分偏高，其有关物质、澄清度、pH和聚合物不易控制，有时会严重影响产品的质量;有的生产工艺生产成本过高，甚至需要特殊的生产设备，大生产困难。
发明内容本发明的目的在于提供一种头孢唑林钠无菌原料药的制备方法，解决现有生产工艺中头孢唑林钠水分、澄清度不易控制以及有关物质偏高的问题。本发明是通过这样的技术方案实现的，包括如下步骤步骤l、将头孢唑林样品悬浮在去离子水中，在搅拌、密闭容器中，減压条件下采用含钠离子的碱溶液进行中和反应，溶液澄清后继续反应15—12Crnin，pH控制到4.5—8.0。步骤2、反应液在万级洁净区进行粗步过滤后，在局部百级的无菌区夹.用0.22|im孩i孔滤膜或滤纟奉进4亍无菌过滤；步骤3、滤液在局部百级的无菌区中倒入冻干容器中进行冷冻干燥，冻干后进行无菌包装即得头孢唑林钠成品。上述的中和反应中的含钠离子碱溶液可选择为NaOH、NaHC03、Na2C03、NaAC等水溶液。在头孢唑林样品的中和反应过程中，也可以不加入去离子水中，直接将头孢唑林样品在搅拌、密闭容器中，减压条件下与含钠离子的碱溶液进行中和反应。在中和反应溶液澄清透明时，可加入活性炭继续搅拌。冷冻干燥的步骤滤液在局部百级的无菌区中倒入冻干容器中进行冷冻干燥，控制冻干容器中溶液厚度为l.0—2.Ocm，将制品冻至-30—-55°C，保持1—5小时，抽真空，维持真空度在0—50Pa,升温至40—55。C,保持5—12小时，冻干结束，出箱，并分碎，无菌包装。上述工艺中，减压操作是本发明的关键，可以保证在较低的温度和FH值较小的情况下完全反应，能够保证产品的澄明度远小于l号标准浊度液，颜色和有关物质明显低于现有的工艺。同时通过对冻干条件的优化，产品的水分低于1.5%,优于现有工艺。现有技术主要存在颜色偏黄、澄清度不易控制，质量不稳定等工艺缺陷。与现有技术相比，本发明采用在搅拌、密闭容器中，减压条件下采用碱溶液在一定温度条件下进行中和反应，经粗步过滤后、无菌过滤、冷冻干燥后所得头孢唑林钠成品，该工艺能有效保证了头孢唑林钠的澄清度远小于l号标准浊度7液，水分<1.5%,有关物质最大杂质可以小于O.3%，总杂质可以小于l.5%，其他指标可达到中国药典2005版中头孢唑林钠无菌原料药的纯度要求。本发明方法简便，质量稳定，易于操作，适于工业化大生产。图1:实施例2所得头孢唑林钠有关物质的HPLC图谱图2:对比实施例2所得头孢唑林钠有关物质的HPLC图谱具体实施例方式式限制本发明。实施例l将头孢唑林5.0g悬浮在50ml去离子水中，在搅拌、密闭容器中，水浴恒温45°C、减压条件下(水泵压力表指示为O.OlMpa)采用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=4.5,溶液澄清透明，加入活性炭O.lg继续搅拌脱色15min,滤布过滤除去活性炭后，滤液再用O.22jLim微孔滤膜过滤，所得滤液在局部百级的无菌区中倒入冻干盘中，控制溶液厚度为l.Ocm，将制品冻至-30。C,保持l小时，抽真空，维持真空度在0—10Pa，升温至4(TC,保持5小时，冻干结束。出箱，粉碎，无菌包装，得头孢唑林钠5.2g。收率99.0%,(理论值5.25g),水分为O.9%,以千燥品计含量为99.5%;有关物质为单一杂质为O.29%，总杂质为1.48%;pH='U6;颜色〈2号黄色标准比色液，澄清度〈1号标准浊度液；聚合物为O.014%。实施例2将头孢唑林2500g在搅拌、密闭容器中，水浴恒温35。C、减压条件下(水泵压力表指示为O.082Mpa)采用8W友酸氬钠溶液中和至p^5.4,溶液澄清透明，继续恒温反应30min,反应液在万级洁净区用钛棒过滤除去活性炭后，滤液在局部百级的无菌区中用O.22jum^L孔滤膜过滤，所得滤液倒入冻干盘中，控制溶液厚度为2.Ocm，将制品冻至-4(TC，保持3小时，抽真空，维持真空度在20—35Pa，后升温至5(TC，保持5小时，再维持真空度在0—10Pa恒温4h，冻干结束。出箱，*分碎，无菌包装，得头孢唑林钠2586g。收率98.5%,(理论值2625g),水分为l.1%,以干燥品计含量为99.9%;有关物质为单一杂质为O.12%,总杂质为O.96%;pH=5.14;颜色〈2号黄色标准比色液，澄清度〈1号标准浊度液；聚合物为G.Gl%。实施例3将头孢唑林2500g在搅拌、密闭容器中，水浴恒温30。C、减压条件下(水泵压力表指示为O.062Mpa)采用l。/。氢氧化钠溶液中和至pH-8.0，溶液澄清透明，加入活性炭65g继续搅拌脱色120min,反应液在万级洁净区用钛棒过滤除去活性炭后，滤液再在局部百级的无菌区中用O.22jum;f敖孔滤膜过滤，所得滤液倒入冻干盘中，控制溶液厚度为1.5cm，将制品冻至-35。C,保持9小时，再维持真空度.在0—10Pa恒温3h,抽真空，维持真空度在20—35Pa进行升华,后升温至50。G,保持12小时，冻千结束。出箱，粉碎，无菌包装，得头孢唑林钠2520g。收率S6.0%,(理论值2625g)，水分为1.0%,以干燥品计含量为99.4%;有关物质为单一杂质为O.21%,总杂质为1.46%;pH=6.23;颜色〈2号黄色标准比色液，澄清度〈1号标准浊度液；聚合物为O.012%。实施例4将头孢唑林IOOg在搅拌、密闭容器中，水浴恒温28。C、减压条件下(水泵压力表指示为O.10Mpa)采用饱和碳酸钠溶液中和至p1^5.8,溶液澄清透明，继续恒温反应30min,反应液经滤才奉过滤后，滤液在局部百级的无菌区中用O.22Mm微孔滤膜过滤，所得滤液倒入冻干盘中，控制溶液厚度为l.5cm,将制品冻至-45°C,保持2小时，抽真空，维持真空度在20—35Pa进行升华，后升温至45。C,保持10小时，冻千结束。出箱，粉碎，无菌包装，得头孢唑林钠100g。收率95.2%，(理论值105g),水分为l.2%,以干燥品计含量为99.2%;有关物质为单一杂质为O.29%,总杂质为l.34%;pH=5.91;颜色〈2号黄色标准比色液，澄清度〈1号标准浊度液；聚合物为O.011%。实施例5将头孢唑林100g悬浮在100ml去离子水中，在搅拌、密闭容器中，水浴恒温l(TC、减压条件下(水泵压力表指示为O.02Mpa)采用8%碳酸氢钠溶液*和至pH=5.2,溶液澄清透明，加入活性炭17.5g继续搅拌脱色30min,反应液在万级洁净区用滤棒过滤除去活性炭后，滤液在局部百级的无菌区中用O.22jum微孔滤膜过滤，所得滤液倒入冻干盘中，控制溶液厚度为2.Ocm，将制品冻至-55°C,保持3小时，抽真空，维持真空度在20—35Pa进行升华，后升温至4(TC,保持12小时，冻干结束。出箱，粉碎，无菌包装，得头孢唑林钠99g。收率94.3%,(理论值105g)，水分为l.1%，以干燥品计含量为99.1%;有关物质为0.15°/。，总杂质为O.89%;pH=5.11;颜色〈2号黄色标准比色液，澄清度〈1号标准浊度液；聚合物为O.011%。对比实施例l将头孢唑林IOOg在搅拌、密闭容器中，水浴恒温30。C下采用8。/。碳酸氬钠溶液中和至pH-5.4，溶液澄清透明，继续恒温反应30min,反应液在万级洁净区进行粗步过滤后，滤液再在局部百级的无菌区中用0.22jan^效孔滤膜过滤，所得滤液倒入冻干盘中，控制溶液厚度为2.Ocm,将制品冻至-4(TC，保持3小时，抽真空，维持真空度在20—35Pa进行升华，后升温至50。C,保持9小时，冻干结束。出箱，粉碎，无菌包装，得头孢唑林钠102g。收率97.1%，(理论值105g),水分为1.3°/。，以干燥品计含量为98.9%;有关物质为单一杂质为O.26%，总杂质为1.43%;pH=5.I4;颜色〈2号黄色标准比色液，澄清度〉2号标准浊度液；聚合物为O.012%。由于样品澄清度不合格，对制得的头孢唑林钠样品进行了以下处理。继续反应取上述头孢唑林钠样品20g,加去离子水200ml充分搅拌溶解，在水浴恒温3(TC下用8。/。碳酸氬钠溶液调节至p^7.0,溶液澄清透明，继续恒温反应60min,反应液用0.22jum纟效孔滤膜过滤，所得滤液倒入冻干盘中，控制溶液厚度为2.0cm,采用上述相同的冻干曲线，得头孢唑林钠19g。收率95.W,PH=6.28;颜色<2号黄色标准比色液，澄清度〉2号标准浊度液。重结晶取上述头孢唑林钠样品20g，加去离子水20ml充分搅拌溶解，緩慢加入40ml的无水乙醇至体系澄清，反应液用O.22jum;f敖孔滤膜过滤，所得滤液緩慢降温至5。C析晶lh后，样品放置在冰箱冷藏室中过夜析晶，抽滤，滤饼在45。C下干燥4-8h,得样品17.2g，pH=5.21;颜色〈2号黄色标准比色液，澄清度〉2号标准浊度液。活性炭脱色取上述头孢唑林钠样品20g,加去离子水80ml充分搅拌溶解，在水浴恒温3(TC下加入活性炭3g搅拌60min,反应液进4于粗步过滤后，用C.22jim微孔滤膜过滤，所得滤液倒入冻干盘中，控制溶液厚度为2.Ocm，采用上述相同的冻干曲线，得头孢唑林钠18g。收率90.0%,pH=5.28;颜色〈2号黄色标准比色液，澄清度〉2号标准浊度液。经过以上三种后续处理后，样品的澄清度仍然不合格。对比实施例2将头孢唑林酸100g在搅拌、密闭容器中，水浴恒温55。C下釆用8。/。碳酸氳钠10溶液中和至pl^5.4，溶液澄清透明，继续恒温反应30min，反应液在万级洁净区进行粗步过滤后，滤液再在局部百级的无菌区中用0.22jLim微孔滤膜过滤，所得滤液倒入冻干盘中，控制溶液厚度为2.Ocm,将制品冻至-40。C,保持3小时，抽真空，维持真空度在20—35Pa进行升华，后升温至5(TC,保持9小时，冻干结束。出箱，粉碎，无菌包装，得头孢唑林钠101g。收率96.2°/，(理论值105g),水分为1.4%,以干燥品计含量为94.5%;有关物质为单一杂质为2.04%，总杂质为4.50%;pH=5.14;颜色〈4号黄色标准比色液，澄清度〈1号标准浊度液；聚合物为0.042%。样品质量很差。小结由于头孢唑林钠易溶于水，而头孢唑林不溶于水。若不减压进行中和反应，反应不完全易引起产品的澄清度远大于l号标准浊度液，其澄清度不合格的样品再继续加碱反应或重结晶提纯，仍不能改善澄清度指标；若提高反应温度，如55。C可以充分反应，样品可以澄清度〈1号标准浊度液的指标，但有关物质明显超标，严重影响产品的质量。权利要求1.一种头孢唑林钠无菌原料药的制备方法，包括如下步骤a)将头孢唑林样品悬浮在去离子水中，在搅拌、密闭容器中，温度10—45℃，减压条件下与含钠离子的碱溶液进行中和反应，溶液澄清后继续搅拌反应15—120min，pH控制到4.5—8.0；b)反应液在万级洁净区进行过滤后，在局部百级的无菌区采用0.22μm微孔滤膜或滤棒进行无菌过滤；c)滤液在局部百级的无菌区中倒入冻干容器中进行冷冻干燥。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)去离子水的加水量占头孢唑林钠的0—10倍。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中和反应温度为28-35。C。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)减压条件为0.OlmPa一O.lmPa。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)中含钠离子的碱溶液为NaOH、Na跳、^20)3或NaAC的水溶液。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中和反应pH控制到5.2-5.8。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中，在中和反应溶液澄清后加入活性炭。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)万级洁净区进行的过滤采用滤纸、滤布或《太一奉过滤.9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)中冷冻干燥的步骤为滤液在局部百级的无菌区中倒入冻干容器中进行冷冻干燥，控制冻干容器中溶液厚度为1.0—2.Ocm，冻至-30—-55°C,保持1—5小时，抽真空，维持真空度在0—50Pa,升温至40—55°C，保持5—12小时，冻干结束，出箱，粉碎，无菌包装。全文摘要本发明提供了一种头孢唑林钠无菌原料药的制备方法，其步骤为将头孢唑林悬浮在去离子水中，在搅拌、密闭容器中，减压条件下采用含钠离子的碱溶液进行中和反应，反应液经过粗滤和无菌过滤后冻干得到头孢唑林钠无菌原料药。本发明解决了现有生产工艺中头孢唑林钠澄清度、水分不易控制以及有关物质偏高的技术难题，提高了产品质量，适于工业化大生产。文档编号C07D501/00GK101463040SQ20071009315公开日2009年6月24日申请日期2007年12月18日优先权日2007年12月18日发明者黎刘,刘永红,戈杨申请人:重庆药友制药有限责任公司