专利名称：地美罗酸及其镁盐的制造方法
技术领域：
本发明涉及地美罗酸(Dimecroticacid)及其镁盐的新的制造方法。
背景技术：
地美罗酸是3-(2,4- 二甲氧基苯基)-2- 丁烯酸(3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-2-butenoic acid)的俗名，其镁盐用于胆汁分泌异常的疾病的预 防和治疗。
地美罗酸及其药学上允许的盐的制造方法，已在德国公开专利第 1915023号中被公开，具体内容如下。
将作为出发物质的化学式(IV)的化合物4-甲基-7-羟基香豆素，同 0.4当量的氢氧化钠和1当量的硫酸二甲酯反应，制造出化学式(m) 的化合物即4-甲基-7-甲氧基香豆素，将所述化学式(III)的化合物溶解 于甲醇后，与氢氧化钠及硫酸二甲酯反应，而制造出化学式(II)的化 合物即地美罗酸，然后使地美罗酸和碳酸盐或氨基酸盐反应而制造出其 无机金属盐或有机盐(参照反应式O 。 [反应式1]<formula>formula see original document page 4</formula>但是，根据上述专利公开的反应式1得到的地美罗酸的制造收获率
为56.8% (72%x79%=56.8%)，非常低。
另外，在德国公开专利第2403752号中记载了地美罗酸的异构体及 其盐的制造方法。在上述专利中，将作为出发物质的化学式(III)的化 合物4-甲基-7-甲氧基香豆素同氢氧化钠和硫酸二甲酯反应，得到化学式 (II)的化合物即顺式地美罗酸，将制造得到的酸同氢氧化物或碳酸盐 反应，制造出作为目的物质的地美罗酸异构体的盐(参照反应式2)。 [反应式2]
上述专利公开的地美罗酸的制造收获率也不过为70%，而且并没有 记载其盐的制造方法。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种制造高纯度且高收获率的地美罗酸 及其镁盐的方法。
本发明提供将化学式II所示的地美罗酸溶解于乙醇后，添加乙醇镁 来制造下述化学式I所示的地美罗酸镁(Magnesium Dimecrotate)的方法。
<formula>formula see original document page 5</formula>尤其是，当使用无水乙醇时，可抑制副反应，制造出高纯度且高 收获率的地美罗酸镁。
本发明的出发物质地美罗酸可以使用市售的商品或者按照本领域 公知的方法制造的物质。
或者，也可以使用按照包括下述步骤的方法制造出的地美罗酸
a) 对于溶剂中的下述化学式IV的化合物即4-甲基-7-羟基香豆素
和氢氧化钠，分割滴加相对于化学式IV的化合物为2~5当量的硫酸二 甲酯，在反应溶液的pH值为10以上的条件下进行反应，从而制造出化
学式III的4-甲基-7-甲氧基香豆素的步骤；
b) 在乙醇中溶解由a)步骤制造得到的化合物及氢氧化钠的步
骤；
c) 在由b)步骤制造得到的溶液中滴加硫酸二甲酯进行反应，而 合成粗地美罗酸的步骤；以及
d) 用强酸使在c)步骤生成的粗地美罗酸在乙醇中再结晶，而制 造出地美罗酸的步骤。<formula>formula see original document page 6</formula>本发明的制造方法中，优选在a)步骤，投入l次硫酸二甲酯，将
反应液加热至40 45'C后，投入剩余的硫酸二甲酯。
本发明的制造方法中，a)步骤的反应pH值优选为10.0 12.0，尤 其优选pH值为10.0~11.0。该pH值通过作为反应物质添加的氢氧化钠 来调节。
本发明的制造方法中，在c)步骤，向由b)步骤制造得到的溶解 有氢氧化钠和化学式III的化合物的乙醇中，每次少量地缓慢滴加硫酸 二甲酯。此时，硫酸二甲酯的滴加温度优选为4(TC以下。硫酸二甲酯的 滴加结束后，优选将反应溶液加热至4(rC 8(TC。更优选加热至6(TC。
用强酸溶液结束c)步骤的反应，也可以进一步包括利用有机溶剂 和水进行萃取的工序，以去除未反应物和副产物。并且，在d)步骤使 用强酸使地美罗酸再结晶。
本发明所使用的强酸是指在本领域中被公知为强酸的酸，也就是 在水溶液中的离解度接近于1的酸。例如有硝酸、硫酸、盐酸等。有机 溶剂可以使用在本领域中经常使用的不溶于水的所有有机溶剂，例如有 乙酸乙酯、二氯甲垸、二乙醚等。
具体实施例方式
下面，根据实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于这些 实施例。
实施例h 4-甲基-7-甲氧基香豆素(MMC)的制造
将氢氧化钠31.2g溶解于水1,500ml中，冷却至20 25。C后，加入
4-甲基-7-羟基香豆素(MHC) 120g，在维持温度30。C以下的条件下滴
加硫酸二甲酯90g。
在强烈搅拌下，在初期连续滴加总硫酸二甲酯量的1/4~1/5后，搅
拌15分钟，充分析出晶体后，继续在搅拌下滴加剩余的硫酸二甲酯。
此时用氢氧化钠溶液将反应液的pH值维持在10.0 11.0，在硫酸二甲酯
的滴加结束后，将温度上升至40 45'C并进行搅拌。在维持温度40 45。C的条件下，再向反应液中滴加硫酸二甲酯 卯g，用氢氧化钠溶液将反应液的pH值维持在10.0 11.0， 一直进行反 应直至pH值不变。
反应结束后， 一边冷却反应液， 一边用盐酸(将1体积的浓盐酸用 水稀释至5倍体积来使用)溶液调节pH值为2.0以下，在l(TC以下搅 拌120分钟，过滤、洗涤后在35'C减压干燥8小时，制造出高纯度的 128g (收获率98%)的4-甲基-7-甲氧基香豆素。
实施例2:地美罗酸的制造
(1) 合成工序
将氢氧化钠282g溶解于水660ml后，在冷却之前加入乙醇 400mL。在溶液温度55"的状态下添加4-甲基-7-甲氧基香豆素125g， 搅拌使其完全溶解后，冷却至反应液温度达到25°C。
在维持反应液温度40°C以下的条件下，继续经4小时缓慢滴加硫酸 二甲酯698.25g，搅拌90分钟后将反应液温度上升至6(TC，进一步搅拌 90分钟，结束反应。
将反应液冷却至2(TC以下，然后缓慢滴加盐酸(取1体积浓盐酸用 水稀释至3倍体积来使用)溶液将pH值调节为1.0以下，析出晶体。 接着，将反应液的温度冷却至5"C以下后，搅拌晶体120分钟使其熟 化，然后过滤反应液，洗涤2次。
(2) 去除未反应物和副产物的工序
将过滤和洗涤后的晶体投入到溶解有氢氧化钠28.75g的水溶液 625ml中，加入二氯甲烷250ml搅拌20分钟。对混合液进行层分离，去 除二氯甲烷层后，再次在水层中加入二氯甲烷125ml，搅拌10分钟，去 除二氯甲烷层。
取出水层进行过滤，用乙醇150ml洗涤后，在滤液和洗涤液中再次 加入乙醇350ml，缓慢滴加盐酸(用水稀释1体积浓盐酸，制成3倍体 积来使用)溶液将pH值调节为1.0以下，析出晶体。将反应液的温度冷却至5X:以下后，搅拌晶体120分钟使晶体熟 化，然后过滤反应液，用水洗涤2次，再次用5。C以下的乙醇100ml洗 涤后，在35"C减压干燥8小时，制造出白色的高纯度的132g (收获率 90%)的地美罗酸。
实施例3:地美罗酸镁的制造
在无水乙醇1200ml中加入地美罗酸122g，加温至55。C使其溶解 后，加入在下述制造例1得到的乙醇镁32.4g，回流冷却12小时后，结 束反应。
反应结束后，加入活性炭3g，将反应液冷却至约3(TC并过滤，用 无水乙醇100ml洗涤。合并滤液和洗涤液进行完全减压浓缩，在其中加 入无水乙醇250ml，加温溶解后，冷却至5'C以下，搅拌熟化240分 钟。
过滤晶体液，用冷却至5。C以下的少量无水乙醇50ml洗涤后，在 3(TC减压干燥6小时，得到高纯度的地美罗酸镁122g (收获率95%)。 制造例l:乙醇镁的制造
在具备冷凝器和排气装置的槽中，加入室温下的无水乙醇400ml和 四氯化碳16ml进行混合后，加入镁粉16g，在室温下搅拌反应液120分 钟，继续提高反应液的温度，回流冷却6小时。
反应结束后，将溶液于温度l(TC以下搅拌30分钟，使晶体熟化后 进行过滤，用少量的冷却无水乙醇洗涤后，在3(TC减压干燥4小时，从 而获得乙醇镁71g。
本发明的制造方法与以往的制造方法相比，能够提供高纯度且高收 率的地美罗酸及地美罗酸镁，从而具有降低制造成本的效果。
权利要求
1. 化学式I所示的地美罗酸镁的制造方法，其特征在于，包括将化学式II所示的地美罗酸溶解于乙醇后，添加乙醇镁进行反应的工序，[化学式I][化学式II]
2. 根据权利要求1所述的地美罗酸镁的制造方法，其特征在于，所述乙醇是无水乙醇。
3. 在制备权利要求1所述的地美罗酸镁时使用的地美罗酸的制造 方法，其特征在于，权利要求1的化学式II所示的地美罗酸的制造包括下述步骤a) 对于溶剂中的下述化学式IV的化合物即4-甲基-7-羟基香豆素 和氢氧化钠，分割滴加相对于化学式IV的化合物为2~5当量的硫酸二 甲酯，在反应溶液的pH值为10以上的条件下进行反应，从而制造出化 学式III的4-甲基-7-甲氧基香豆素的步骤；b) 在乙醇中溶解由a)步骤制造得到的化合物及氢氧化钠的步c) 在由b)步骤制造得到的溶液中滴加硫酸二甲酯进行反应，合 成粗地美罗酸的步骤；以及d) 用强酸使在c)步骤生成的粗地美罗酸在乙醇中进行再结晶， 制造出地美罗酸的步骤。[化学式n][化学式II]<formula>formula see original document page 3</formula>[化学式III] <formula>formula see original document page 3</formula>[化学式IV]<formula>formula see original document page 3</formula>
4. 根据权利要求3所述的地美罗酸的制造方法，其特征在于，在 a)步骤，投入l次硫酸二甲酯，将反应液加热至40 45'C后，投入剩余 的硫酸二甲酯。
5. 根据权利要求3所述的地美罗酸的制造方法，其特征在于，在c) 步骤，每次少量地缓慢滴加硫酸二甲酯后，加热至4(TC 8(TC进行反应。
6. 根据权利要求3所述的地美罗酸的制造方法，其特征在于，还 包括在c)步骤的反应结束后，用有机溶剂和水萃取生成物，以去除 未反应物和副产物的步骤。
7. 根据权利要求6所述的地美罗酸的制造方法，其特征在于，所 述有机溶剂是二氯甲烷。
8. 根据权利要求3所述的地美罗酸的制造方法，其特征在于，在d) 步骤，所述强酸是盐酸。
全文摘要
本发明提供一种将地美罗酸溶解于乙醇后，添加乙醇镁来制造地美罗酸镁的方法。而且，还提供作为本发明出发物质的地美罗酸的新型制造方法。根据本发明的制造方法，可以提供高纯度且高收获率的白色地美罗酸及其药学上允许的盐，从而具有降低制造成本的效果。
文档编号C07C59/00GK101284776SQ200710097178
公开日2008年10月15日 申请日期2007年4月11日 优先权日2007年4月11日
发明者金正泰 申请人:株式会社科尔医药(Corepharm Co.,Ltd)