专利名称：一种纯化碘佛醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种纯化碘佛醇的方法，所述碘佛醇广泛用作X射线非离子型 造影剂。
背景技术：
迄今为止，碘佛醇广泛用作使用安全的x线非离子型造影剂，并且具有水 溶性好，渗透压低，化学性质比较稳定等特点，为一种比较理想的造影剂广泛 应用于血管造影，静脉造影，关节造影，尿路造影，胸及颈脊椎造影，胃肠道 检査等。但是，碘佛醇作为血管注射用药，对其纯度要求比较高。因此，研究 有效纯化碘佛醇的方法非常必要。
碘佛醇粗品含有一些非离子型杂质，主要是5-胺基-N,N'-双(2,3-二 羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；5-[[N-(2-羟乙基)氨基甲酰基]甲 氧基]-N，N，-双(2,3-二羟丙基)-2，4,6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；5-羟乙酰 胺基-N，N'-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。这些杂质与 碘佛醇的分子结构类似，性质相近，故对于碘佛醇的纯化带来很大的困难。
美国专利US4396598描述了一种采用高效液相制备柱来分离和纯化碘佛 醇的方法，该方法虽然能分离出很纯的碘佛醇，但所用柱填料价格昂贵，生产 规模较小，溶剂消耗量较大，不适合工业生产。
美国专利US5221485公开了采用反渗析法纯化碘佛醇的方法，但该方法只 能去除不高于分子量400的杂质，对碘佛醇粗品中存在的大分子杂质无法有效 去除，故此方法不能彻底纯化碘佛醇粗品。
中国专利CN03131753.7公开了采用纯化碘佛醇的方法，该方法采用正丁 醇、正丁醇和2-甲氧基乙醇的混合溶剂、异丙醇和2-甲氧基乙醇的混合溶剂 需对碘佛醇进行2-3次重结晶，才能达到预期效果。尤其是，在这一方法中， 中间用水溶蒸干的办法得到无定型的碘佛醇，再用重结晶的方法得到碘佛醇晶 体。此方法耗用溶剂量很大，水溶蒸干比较麻烦，最终产率较低，而且对水分
的控制要求比较高，如水分要求控制在0.7%以下，且水分控制不好便导致杂 质大幅度增加，精制失败。
发明内容
通过深入研究碘佛醇纯化的方法，本发明人惊喜地发现，采用乙醇作为重 结晶的溶剂，可以有效地克服现有技术中纯化碘佛醇方法中遇到的缺陷。比如， 经过乙醇两次以上的重结晶可使碘佛醇含量从92%提高到99%以上；另外，本
发明的纯化方法避免了中间水溶蒸干转晶型这一烦琐的步骤，不仅提高了效 率，而且大大的提高了精制的收率，例如，本发明用乙醇为溶剂第一次重结晶
的收率为80%左右，第二次重结晶的收率为90%左右，大大提高了效率，精制 收率高达70%。
本发明用乙醇作重结晶溶剂，溶清以后蒸除乙醇近饱和，优选的，在此过 程中加入晶种，可以选择合适的晶种加入时机， 一般而言，加入晶种偏晚容易 出现析出的固体粘稠，包裹杂质的情况，加入晶种偏早则晶种溶解。加入晶种 后逐渐降低温度至5(TC左右，保温搅拌三小时，温度较低时杂质析出较多， 温度较高时收率偏低。
本发明采用乙醇对碘佛醇粗品进行两次以上的重结晶，考虑到生产成本和 效率，优选采用乙醇对碘佛醇粗品进行两次重结晶。
第一次重结晶溶剂优选每克碘佛醇粗品需乙醇15 30mL，更优选20mL; 第二次重结晶溶剂优选每克碘佛醇粗品需乙醇5 20mL，更优选溶于15mL乙 醇。重结晶过程中碘佛醇的水分优选控制在1.5%以下。重结晶温度优选60 78°C，更优选78。C，搅拌两小时后，5(TC保温搅拌三小时，趁热过滤。
优选乙醇为重结晶溶剂进行重结晶，溶清后常压蒸除乙醇，蒸除多余乙醇 后，每克碘佛醇粗品可溶于5 15 mL乙醇，优选溶于12mL乙醇，加入少许 晶种。加入晶种后开始析晶，搅拌两小时后，可在40 60。C保温搅拌三小时， 优选5(TC保温搅拌三小时，趁热过滤。
本发明的纯化方法不仅仅提高了产品收率，而且大大縮短了精制周期，简化了 操作流程。用无定型粉精制的方法精制两次需3-5天的时间，而本发明的纯化方法 可在一天之内完成，大大提高了效率，有效控制生产成本。
具体实施例方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明 的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1
碘佛醇粗品(纯度92. 9% ，水分1.13%) 10g加入到反应瓶中，加入无水乙 醇200 mL，快速搅拌下加热回流，反应液逐渐澄清，溶清后常压蒸除乙醇，当 蒸出乙醇80mL时加入少许晶种，开始析晶，回流搅拌析晶2h，降温至5(TC再搅 拌3h，析出较多晶体，趁热过滤，用少量的乙醇洗两遍，抽干，干燥，得碘佛 醇一次精制物8. lg，纯度98. 1%，收率81.0%。
碘佛醇一次精制物(纯度98. 1%，水分1.47X)8.0g，加入到反应瓶中，加入 乙醇120mL，快速搅拌下加热至回流，反应液逐渐澄清，溶清后常压蒸除乙醇， 当蒸出乙醇24mL时加入少许晶种，回流搅拌析晶2h，降温至5(TC再搅拌3h,析 出较多晶体，趁热过滤，用少量的乙醇洗两遍，抽干，干燥，得碘佛醇二次精制 物7. 29g，纯度99. 15%.收率91.09%。
实施例2
碘佛醇粗品(纯度92. 9%，水分1. 56%) 10g加入到反应瓶中，加入乙醇 200mL，快速搅拌下加热至回流，反应液逐渐澄清，溶清后蒸除乙醇，当蒸出60mL 乙醇时，加入晶种，晶种立即溶解，直至蒸出80mL时，加入晶种，开始析晶， 回流2h后，降温至5(TC搅拌3h，析出较多固体，趁热过滤，少量乙醇洗两遍， 抽干，干燥，得碘佛醇精制物8.6g，纯度98.5%，收率86.0%。
权利要求
1、一种纯化碘佛醇的方法，包括采用乙醇对碘佛醇粗品进行重结晶。
2、 如权利要求l所述的方法，所述重结晶是在回流温度下进行，通过蒸出 乙醇使碘佛醇处于过饱和状态而析出结晶。
3、 如权利要求l所述的方法，所述重结晶是在回流温度下进行，在蒸出乙 醇使碘佛醇接近饱和状态时加入入晶种诱导析晶。
4、 如权利要求3所述的方法，加入晶种时碘佛醇与乙醇的重量体积比为 1:5-15 (g/ml)。
5、 如权利要求4所述的方法，加入晶种时碘佛醇与乙醇的重量体积比为1:12 (g/ral)。
6、 如权利要求3所述的方法，加入晶种后在40-6(TC下保温析晶。
7、 如权利要求6所述的方法，加入晶种后在5(TC条件下进行保温析晶。
8、 如权利要求1一7任一项所述的方法，所述重结晶次数为两次以上。
9、 如权利要求8所述的方法，所述重结晶的次数为两次。
10、 如权利要求9所述的方法，第一次重结晶的溶剂用量为每克碘佛醇粗品 采用15-30mL乙醇。
11、 如权利要求10所述的方法，第一次重结晶的溶剂用量为每克碘佛醇粗 品采用20mL乙醇。
12、 如权利要求9所述的方法，第二次重结晶的溶剂用量为每克碘佛醇粗品 采用5-20mL乙醇。
13、 如权利要求12所述的方法，第二次重结晶的溶剂用量为每克碘佛醇粗 品采用15mL乙醇。
14、 如权利要求1一7任一项所述的方法，重结晶所采用的碘佛醇粗品的水 分小于1. 5%。
15、 如权利要求8所述的方法，所述重结晶温度为60-78°C。
16、 如权利要求14所述的方法，所述重结晶温度为78'C。
全文摘要
本发明涉及一种x射线非离子型造影剂碘佛醇的纯化方法。该方法采用乙醇为重结晶溶剂对碘佛醇粗品进行重结晶，所得碘佛醇纯品的含量达到98.5％以上。该方法简单易操作，经济实用，适合于工业大生产。
文档编号C07C237/46GK101337907SQ20071012812
公开日2009年1月7日 申请日期2007年7月6日 优先权日2007年7月6日
发明者孙飘扬, 谭友建, 陈永江 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司