专利名称：一种用两相萃取法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法
技术领域：
本发明涉及一种用两相萃取法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法，所得的苯磺酸阿 曲库铵具有极低的苯磺酸甲酯残留量。
背景技术：
苯磺酸阿曲库铵由英国Glaxo welcome公司开发，并在1996年在英国上市， 为非去极化肌肉松弛药，与筒箭毒碱作用相同，但效力是筒箭毒碱的2.5倍，具 有起效快、作用时间短，治疗剂量不影响心、肝、肾功能和无积蓄性等特点，临 床广泛用于防治各种需要肌肉松弛或控制呼吸的情况。
苯磺酸阿曲库铵的合成路线较简单，但因其反应和纯化过程中使用了甲苯和 苯磺酸甲酯等高毒性物质，并且这些高毒性物质在最终产品中多有高残留，显著 影响产品的临床用药安全性。目前，多采用甲苯多次重结晶来尽可能减少最终产 品中苯磺酸甲酯的残留，但效果均不理想。例如，W097/30033中公开了纯化苯磺 酸阿曲库铵的方法，用乙腈、异丙醇、甲苯的混合溶剂溶解苯磺酸阿曲库铵粗品 后，用乙酸乙酯正庚烷(5: 1)混合溶剂进行两次重结晶，所得苯磺酸阿曲库 铵中苯磺酸甲酯的残留量为1000卯m以下。因此，研究简单、快捷而有效的降低 或去除苯磺酸阿曲库铵中毒性溶剂(如苯磺酸甲酯)的残留量，而不使用甲苯进 行重结晶的纯化方法成为本领域急需解决的技术问题。
发明内容
本发明提供了一种简单迅速的去除苯磺酸阿曲库铵中的苯磺酸甲酯并且不引 入高毒性溶剂的方法，所得苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲酯的残留量不超过100ppm， 优选不超过50ppm，更优选不超过10ppm，最优选不超过lppm。
苯磺酸阿曲库铵具有易潮解，热不稳定，在溶液中也不稳定等特点，这为其 纯化增加了难度。但发明人经过深入研究发现，苯磺酸阿曲库铵在pH3 4时，在 水溶液中有较好的稳定性，通过萃取法纯化苯磺酸阿曲库铵，因苯磺酸阿曲库铵 中三个顺反异构体在萃取剂中的溶解度存在差别，故每一次萃取溶液中所得苯磺
酸阿曲库铵中三个顺反异构体的比例是不同的，但发明人惊奇的发现，只要收集 和合并处理3次水相萃取液，所得的苯磺酸阿曲库铵纯品中3个异构体的比例即 在正常范围内，且所得纯品中几乎无苯磺酸甲酯的残留。因此，本发明的目的在 于提供一种新的纯化苯磺酸阿曲库铵的方法，所述方法使用两相萃取法分离和除 去阿曲库铵中残留的苯磺酸甲酯。
进一步，所述两相包括水相溶液和有机相溶液。有机相溶液包括提取去除苯 磺酸甲酯的非极性或低极性的有机萃取溶剂和从水相中提取苯磺酸阿曲库铵极性 有机溶剂。
进一步，所述水相溶液为溶剂溶解苯磺酸阿曲库铵粗品所得的溶液，所述溶 剂选自水或与水互溶的有机溶剂如乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、 丙醇的任一种或其组合，更优选为乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇的任一种或其组合， 最优选为乙腈、丙酮的任一种或其组合。优选所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙 醚的任一种或其组合，
进一步，所述的水相溶液为酸性，优选水相溶液的pH为3 4。
进一步，采用苯磺酸调节水相溶液的pH值。
进一步，所述的提取苯磺酸甲酯的非极性或低极性的有机相萃取溶剂为与水 不互溶的芳烃、烷烃、酯类、醚类的任一种或其组合，优选为甲苯、正己垸、正 庚烷、乙酸乙酯、乙醚的任一种或其组合。
进一步，从水相溶液中萃取苯磺酸阿曲库铵的有机相为卤代烃类，优选为二 氯甲垸、氯仿、四氯甲烷的任一种或其组合，更优选为二氯甲烷、氯仿的任一种 或其组合。
进一步，所述的两相萃取法还包括加入干燥剂脱除卤代烃类萃取液中的水分， 所述干燥剂为本领域常用的干燥剂，优选干燥剂选自硫酸镁、硫酸钠或无水氯化 钙。
进一步，所述的两相萃取法还包括浓縮干燥卤代烃类萃取液后，迸行冲析结 晶，所述的冲析结晶的溶剂为本领域常用的低水溶性有机溶剂，优选为乙酸乙酯、 乙醚、正己垸、四氢呋喃的任一种或其组合。
进一步，所得苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲酯的残留量不超过100ppm，优选不 超过50卯m，更优选不超过10ppm，最优选不超过lppm。
另外，萃取剂可经蒸馏后循环使用，有效控制和降低了纯化成本。因此，本发明的萃取纯化法所得的苯磺酸阿曲库铵纯品中几无毒性溶剂苯磺酸甲酯的残 留，具有高效、专一、环保、低成本等特点，以及显著的社会效益和经济效益。
具体实施例方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明 的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1 两相萃取法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法
500g苯磺酸阿曲库铵粗品中加入100ml乙腈和适量的水，溶解后，加入苯磺 酸调节溶液的PH到3 4，并控制所得酸性溶液的终体积为3L;先用甲苯萃取酸 性溶液2次，每次萃取使用的甲苯用量为2L，弃去甲苯萃取液；再用2L组成为乙
酸乙酯正己垸(5: 1)的混合溶剂萃取酸性溶液一次，弃去混合萃取液；然后，
用二氯甲烷萃取酸性溶液3次，每次萃取使用的二氯甲垸用量为1. 5L，合并3次 二氯甲烷的萃取液，加入硫酸镁干燥脱水，浓縮，加入乙醚进行冲析结晶，过滤， 真空干燥过夜，即得430g苯磺酸阿曲库铵的纯品，经HPLC检测，苯磺酸甲酯残 留量在lPPm以下，其他溶剂残留符合国家药用标准要求。
实施例2 两相萃取法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法
500g苯磺酸阿曲库铵粗品中加水溶解，加入苯磺酸调节溶液的ra到3 4的
水并控制所得酸性溶液的终体积为4L;先用正己烷萃取水溶液2次，每次萃取使
用的正己垸用量为2L，弃去正己烷萃取液；再用2L组成为乙酸乙酯正己烷(5:
1)的混合溶剂萃取酸性溶液一次，弃去混合萃取液；然后，用氯仿萃取酸性溶液 3次，每次萃取使用的氯仿用量为1.5L,合并3次氯仿的萃取液，加入硫酸镁干 燥脱水，浓縮，加入组成为乙酸乙酯正己烷(5: 1)混合溶剂进行冲析结晶， 过滤，真空干燥过夜，即得425g苯磺酸阿曲库铵的纯品，经HPLC检测，苯磺酸 甲酯残留量在lppm以下，其他溶剂残留符合国家药用标准要求。
权利要求
1、一种纯化苯磺酸阿曲库铵的方法，其特征在于，使用两相萃取法分离和除去阿曲库铵中残留的苯磺酸甲酯。
2、 根据权利要求1所述的方法，所述两相包括水相溶液和有机相溶液。
3、 根据权利要求1或2所述的方法，所述水相溶液为溶剂溶解苯磺酸阿曲库 铵粗品所得的溶液，所述溶剂选自水或与水互溶的有机溶剂的任一种或其组合， 优选所述的有机溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇的 任一种或其组合，更优选为甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇、丙醇、四氢呋喃 的任一种或其组合，更优选为乙腈、丙酮的任一种或其组合。
4、 根据权利要求1-3任一项所述的方法，所述的水相溶液为酸性，优选水相 溶液的pH为3 4。
5、 根据权利要求l-4任一项所述的方法，采用苯磺酸调节水相溶液的pH值。
6、 根据权利要求1-5任一项所述的方法，从水相溶液中萃取除去苯磺酸甲酯 的有机相为与水不互溶的烷烃、酯类、醚类的任一种或其组合，优选为正己垸、 正庚烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚的任一种或其组合，更优选为正己垸、正庚垸、 乙酸乙酯、甲苯、乙醚的任一种或其组合。
7、 根据权利要求l-6任一项所述的方法，从水相溶液中萃取苯磺酸阿曲库铵 的有机相为卤代烃类，优选为二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿、四氯甲垸的任一种或 其组合，更优选为二氯甲烷、氯仿的任一种或其组合。
8、 根据权利要求1-7任一项所述的方法，所述的两相萃取法还包括加入干燥 剂进行干燥脱水，所述干燥剂为本领域常用的干燥剂，优选干燥剂选自硫酸镁、 硫酸钠或无水氯化钙。
9、 根据权利要求l-8任一项所述的方法，所述的两相萃取法还包括浓縮干燥 卤代烃类萃取液后，进行重结晶。
10、 根据权利要求1-9任一项所述的方法，所述的冲析结晶溶剂为本领域常 用的水不溶性有机溶剂，优选为乙酸乙酯、乙醚、正己烷的任一种或其组合。
11、 根据权利要求i-io任一项所述的方法，所得苯磺酸阿曲库铵中苯磺酸甲 酯的残留量不超过100卯m，优选不超过50ppm，更优选不超过10ppm，最优选不超 过lppm。
全文摘要
本发明涉及一种新的纯化苯磺酸阿曲库铵的方法，所述方法使用两相萃取法分离和除去苯磺酸阿曲库铵中残留的苯磺酸甲酯，并且在纯化过程中不使用甲苯，可有效控制和显著降低苯磺酸阿曲库铵中毒性溶剂的残留量，明显提高其用药安全性。
文档编号C07D217/04GK101337935SQ20071012812
公开日2009年1月7日 申请日期2007年7月6日 优先权日2007年7月6日
发明者孙飘扬, 郁光亮, 陈永江 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司