专利名称：萘甲酸酰胺化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种萘甲酸酰胺化合物的制备方法。
背景技术：
羟基萘甲酸酰胺化合物是用于合成多种材料的重要化合物，例如，有机染料如偶氮染料、医药和农用化学品。这样的化合物衍生自羟基萘甲酸化合物例如2-羟基6-萘甲酸、2-羟基-3-萘甲酸和2-羟基萘-3，6-二羧酸。
常规使用的制备羟基萘甲酸酰胺化合物的方法包括用酰胺化试剂例如氨气和氨水将羟基萘甲酸化合物的酰基卤化物酰胺化(参见WO2005/012231，日本专利申请公开(Kokai)号S62-120348和S63-174963)。
然而，氨气或氨水可能导致粘膜刺激并且产生酸败的臭味。因此，所述方法在工作环境方面不是优选的。进一步地，氨气由于它的气体特性而难于处理，例如控制气体流速。而且，当通过向反应混合物中引入氨气而进行酰胺化步骤时，反应产物羟基萘甲酸酰胺化合物容易在气体引入管末端的附近沉积，这将导致管道的堵塞。
另一种本领域已知的酰胺化方法包括使用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并噻唑的存在下用碳酸铵将羟基萘甲酸化合物酰胺化(参见US-A-2005/0182091，制备例58)。
然而，US-A-2005/0182091中公开的方法不是工业上有利的，因为它使用了大量昂贵的试剂例如1(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并噻唑。
因此，需要一种使用对工作环境损害较小的廉价酰胺化试剂制备羟基萘甲酸酰胺化合物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种使用廉价且损害较小的酰胺化试剂制备萘甲酸酰胺化合物的方法，并且能够以等于或大于使用氨气或氨水的常规方法的产率提供产品。
本发明提供了由式[1]代表的萘甲酸酰胺化合物的制备方法，其包括将式[2]所代表的萘甲酸酰卤化合物与乙酸铵在具有醚键的溶剂中进行反应 其中，Hal是氯或溴；m是1或2的整数；R选自氢，具有1-20个碳原子的任选支化的饱和烷基，具有7-12个碳原子的芳烷基，具有2-20个碳原子的任选支化的饱和烷酰基和苯甲酰基；X选自氢，氰基，由式[3]、[4]和[5]所代表的基团-(CO-NH)n-Y1[3]-CO-O-Y2[4] 条件是当m是2时，X是氢；n是1或2的整数；Y1选自氢，具有1-20个碳原子的任选支化和任选不饱和的脂肪基，任选取代的芳基和具有共轭双键的任选取代的杂环基；Y2是具有1-20个碳原子的任选支化和任选不饱和的脂肪基；Z是-O-、-S-或-NH-；和A选自任选取代的芳基和具有共轭双键的任选取代的杂环基。
在说明书和权利要求书中，术语“芳基”代表6-元单环基团或由最多4个芳环组成的稠环基团。
“具有共轭双键的杂环基”代表5-或6-元单环基团或具有至少一个选自N、S和O的杂原子和共轭双键的稠环基团。当它组成稠环基团时，所述基团可以具有最多6个环。
在本发明的方法中，被用作起始原料的式[2]所代表的萘甲酸酰卤化合物可以通过任何本领域已知的方法制备。
例如，萘甲酸酰卤化合物可以通过包括将式[9]所代表的萘甲酸化合物与酰卤化剂例如亚硫酰氯、亚硫酰溴和草酰氯在溶剂例如甲苯、二甲苯和四氢呋喃中反应以产生酰基卤化合物，并在大气压或减压条件下除去溶剂和过量的酰卤化剂的方法而制备 其中，m、R和X与以上定义相同。
式[9]代表的萘甲酸化合物与酰卤化剂的反应温度优选为0-80℃，并且更优选30-50℃。用于该反应的溶剂的例子包括四氢呋喃、甲苯和二甲苯。反应可以在空气中进行，但反应优选在惰性气体气氛下进行，例如在氮气或氦气气氛下。反应压力没有限制并且可以是大气压、加压和减压下。反应时间可以根据所选择的萘甲酸化合物的类型而变化，并且通常为0.5-20小时，优选0.5-5小时。
用作制备式[2]代表的萘甲酸酰卤化合物的起始原料的由式[9]代表的优选萘甲酸化合物的例子包括、1-羟基-2-萘甲酸、1-羟基-4-萘甲酸、1-羟基-6-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸、2-羟基-4-萘甲酸、2-羟基-5-萘甲酸、2-羟基-7-萘甲酸、2-羟基-8-萘甲酸、2-羟基萘-1，6-二羧酸和通过用甲基、苯甲基或乙酰基取代以上所列萘甲酸化合物的羟基基团所获得的衍生物，以及由下式[I]、[II]和[III]所代表的化合物
其中，R和X与以上定义相同。
在这些萘甲酸化合物中，特别优选由式[I]、[II]和[III]所代表的化合物。
式[I]、[II]和[III]所代表的化合物的例子包括2-羟基-3-萘甲酸、2-乙酰氧基-3-萘甲酸、2-羟基-6-萘甲酸、2-乙酰氧基-6-萘甲酸、2-羟基萘-3，6-二羧酸、2-乙酰氧基萘-3，6-二羧酸、2-羟基-3-甲氧羰基-6-萘甲酸、2-羟基3-乙氧羰基-6-萘甲酸、2-羟基-3-正丁氧羰基-6-萘甲酸、2-羟基-3-苯氨羰基-6-萘甲酸、2-羟基-6-甲氧羰基-3-萘甲酸、2-羟基-6-乙氧羰基-3-萘甲酸、2-羟基-6-正丁氧羰基-3-萘甲酸和2-羟基-6-苯氨羰基-3-萘甲酸。
式[I]、[II]和[III]所代表的化合物中最优选的化合物是2-羟基-3-萘甲酸、2-羟基-6-萘甲酸、2-羟基萘-3，6-二羧酸、2-乙酰氧基-3-萘甲酸、2-乙酰氧基-6-萘甲酸和2-乙酰氧基-萘-3，6-二羧酸。
式[9]所代表的这些萘甲酸化合物的制备方法没有限制，可以使用任何已知的方法。例如，可以使用包括将萘酚的碱金属与二氧化碳反应的Kolbe-Schmitt反应。式[9]所代表的萘甲酸化合物还可以通过包括用游离氧在含有金属例如钴和锰的催化剂的存在下氧化具有烷基、酰基或甲酰基和具有烷基-、芳烷基-或酰基-保护的羟基的萘酚化合物，以及如果需要，对保护的羟基脱保护的方法来制备。
在式[2]所代表的萘甲酸酰卤化合物中，R选自氢，具有1-20个碳原子的任选支化的饱和烷基，具有7-12个碳原子的芳烷基，具有2-20个碳原子的任选支化的饱和烷酰基和苯甲酰基。
当R是具有1-20个碳原子的任选支化的饱和烷基时，R的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、正戊基、异己基、正己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基和正十八烷基。
当R是具有7-12个碳原子的芳烷基时，R的例子包括苯甲基、苯乙基、1-萘甲基和2-萘甲基。
当R是具有2-20个碳原子的任选支化的饱和烷酰基时，R的例子包括乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、3-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基和十八烷酰基。
在式[2]中，X选自氢，氰基和由式[3]、[4]和[5]所代表的基团。
当X为由式[3]所代表的基团时，X的例子包括烷氨羰基、萘氨羰基、苯氨羰基和氨基羰基。
在式[3]中，Y1选自氢，具有1-20个碳原子的任选支化和任选不饱和的脂肪基，任选取代的芳基和具有共轭双键的任选取代的杂环基。
当Y1是具有1-20个碳原子的任选支化和任选不饱和的脂肪基时，Y1的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、正戊基、异己基、正己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基、正十八烷基、乙烯基和烯丙基。
当Y1是任选取代的芳基时，Y1的例子包括苯基、萘基和蒽醌基。
当Y1是具有共轭双键的任选取代的杂环基时，组成杂环基的杂环基团的例子包括噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑、四唑、吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、苯并呋喃、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑酮和邻苯二甲酰亚胺。
当Y1是具有共轭双键的芳基或杂环基时，Y1可以具有的取代基的例子包括卤素、具有1-6个碳原子的卤代烷基、硝基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯氧基、氨基、具有2-6个碳原子的烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基、具有2-6个碳原子的烷氧羧基、苯氧羰基、具有2-6个碳原子的烷氨基羰基、苯氨基羰基、具有1-6个碳原子的烷氨基磺酰基和具有2-6个碳原子的烯基。当Y1具有两个或更多取代基时，它们可以相同或不同。
当Y1上的取代基包括芳基时，该芳基可以具有一个或多个选自卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基和氰基的另外的取代基。
当Y1是芳基或具有共轭双键的杂环基时，芳基或杂环上的取代基的例子包括卤素例如氯、溴、碘和氟；具有1-6个碳原子的卤代烷基例如氯甲基、2-氯乙基、3-氯乙基和三氟甲基；硝基；具有1-6个碳原子的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、正戊基、异己基和正己基；具有1-6个碳原子的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基和正己氧基；氰基；苯氧基，氨基，具有2-6个碳原子的烷酰氨基例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基和戊酰氨基；苯甲酰氨基；羟基；具有2-6个碳原子的烷氧羧基例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、正丁氧羰基和正己氧羰基；苯氧羰基；具有2-6个碳原子的烷氨基羰基例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨基羰基、正丁氨基羰基和己氨基羰基；苯氨基羰基；具有1-6个碳原子的烷氨基磺酰基例如甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、正丙氨基磺酰基、正丁氨基磺酰基、正丙氨基磺酰基和正己氨基磺酰基；和具有2-6个碳原子的烯基例如乙烯基和烯丙基。
当式[2]所代表的萘甲酸酰卤化合物中的X是由式[4]所代表的基团时，Y2是具有1-20个碳原子的任选支化和任选不饱和的脂肪基。这样的Y2的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基、正十八烷基、乙烯基和烯丙基。
当式[2]所代表的萘甲酸酰卤化合物中的X是由式[5]所代表的基团时，Z是-O-、-S-或-NH-，并且A选自任选取代的芳基和具有共轭双键的任选取代的杂环基。
当A是任选取代的芳基时，A的例子包括芳基例如苯、萘和蒽醌。
当A是具有共轭双键的任选取代的杂环基时，A的例子包括噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑、四唑、吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、苯并呋喃、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑酮和邻苯二甲酰亚胺。
当A是芳基或具有共轭双键的杂环基时，A可以具有的取代基的例子与Y1可以具有的取代基相同。
当式[2]所代表的萘甲酸酰卤化合物中的X不是氢时，萘甲酸酰卤化合物可以通过参考WO96/032366、WO00/023525、WO01/087859和WO2005/012231等中所公开的方法制备。
在式[2]所代表的萘甲酸酰卤化合物中，组成卤代羰基的卤素(Hal)是氯或溴。在这些卤素原子中，在制备萘甲酸酰卤化合物的容易程度和酰胺化反应的反应性方面，氯是优选的。
式[2]所代表的优选萘甲酸酰卤化合物的例子包括1-羟基-2-萘甲酰氯，1-羟基-4-萘甲酰氯，1-羟基-6-萘甲酰氯，2-羟基-萘甲酰氯，2-羟基-4-萘甲酰氯，2-羟基-5-萘甲酰氯，2-羟基-7-萘甲酰氯，2-羟基-8-萘甲酰氯，2-羟基萘-1，6-二甲酰二氯，其羟基被甲基、苯甲基或乙酰基修饰的衍生物以及由下式[6]、[7]和[8]所代表的化合物 其中，R和X与以上定义相同。
在以上所列出的萘甲酸酰卤化合物中，尤其优选由式[6]、[7]和[8]所代表的化合物。式[6]、[7]和[8]所代表的化合物的例子包括2-羟基-3-萘甲酰氯、2-乙酰氧基-3-萘甲酰氯、2-羟基-6-萘甲酰氯、2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯、2-羟基萘-3，6-二甲酰二氯、2-乙酰氧基萘-3，6-二甲酰二氯、2-羟基-3-甲氧羰基-6-萘甲酰氯、2-羟基-3-乙氧羰基-6-萘甲酰氯、2-羟基-3-正丁氧羰基-6-萘甲酰氯、2-羟基-3-苯氨基羰基-6-萘甲酰氯、2-羟基-6-甲氧羰基-3-萘甲酰氯、2-羟基-6-乙氧羰基-3-萘甲酰氯、2-羟基-6-正丁氧羰基-3-萘酰氯和2-羟基-6-苯氨基羰基-3-萘甲酰氯。
在式[6]、[7]和[8]所代表的化合物中，最优选的化合物是2-羟基-3-萘甲酰氯、2-羟基-6-萘甲酰氯、2-羟基萘-3，6-二甲酰二氯、2-乙酰氧基-3-萘甲酰氯、2-乙酰氧基-6-萘甲酰氧和2-乙酰氧基萘-3，6-二甲酰二氯。
在本发明的方法中，将式[2]所代表的萘甲酰卤化合物与乙酸铵进行反应以产生由式[1]代表的萘甲酸酰胺化合物。
在本发明的方法中，乙酸铵可以是粉末的形式，或者以具有醚键的溶剂中的悬浮液或溶液的形式提供。
相对于式[2]所代表的萘甲酰氯化合物中的每1摩尔卤代羰基，用于酰胺化反应中的乙酸铵的量优选为0.8-10摩尔，更优选1.0-7摩尔并且最优选1.2-5摩尔。
用于本发明中的乙酰铵可以优选是高纯度化合物，但也可以是含有除乙酸盐以外的其它铵盐例如甲酸铵、丙酸铵、碳酸铵、硫酸铵、氯化铵和硝酸铵的粗化合物。
当粗乙酸铵含有其它铵盐时，以乙酸铵和其它铵盐的总重量计，每100重量份中乙酸铵的量可以优选为不少于80重量份，更优选不少于90重量份，尤其优选不少于95重量份。
当含有其它铵盐的粗乙酸铵用于反应时，该粗化合物的量可以通过考虑粗化合物中的乙酸铵的纯度而确定。
在本发明的方法中，式[2]所代表的萘甲酰卤化合物与乙酸铵的反应在具有醚键的溶剂中进行。用于本发明的溶剂的分子结构可以是直链的、支链的或环状的结构。用于本发明的具有醚键的溶剂没有限制，只要它在反应条件下以液态形式存在。当反应温度超过溶剂在大气压下的沸点时，反应可以在耐压容器中进行。
用于本发明的优选溶剂是那些在-40℃到100℃之间的温度下在大气压力下以液态形式存在的溶剂。
优选用于本发明的溶剂的例子包括四氢呋喃、1，4-二氧六环、三烷、呋喃、2-甲基呋喃、二甲醚、二乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁醚、苯甲醚、苯乙醚(phenetol)、邻甲氧基甲苯、间甲氧基甲苯、对甲氧基甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚以及它们的混合物。
在以上溶剂中优选不含其它溶剂的四氢呋喃。通过使用四氢呋喃，反应进行顺利，产物可以被容易地收集并且溶剂可以通过在反应之后对其进行纯化而循环使用。
在本发明的方法中，不具有醚键的溶剂可以与具有醚键的溶剂一起使用。
可以用于本发明的方法中的不具有醚键的溶剂的例子包括，芳族溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯和硝基苯；脂族醚例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；脂防烃例如己烷和辛烷；卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷和1，2-二氯乙烷；酮例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮和苯乙酮；含氮溶剂例如乙腈、丙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
在本发明的方法中，当不具有醚键的溶剂与具有醚键的溶剂一起使用时，以溶剂总重量计，每100重量份溶剂中不具有醚键的溶剂的量不超过50重量份，优选不超过30重量份并且更优选不超过10重量份。
在本发明的方法中，式[2]所代表的萘甲酰卤化合物与乙酸铵的反应可以间歇或连续地进行。
式[2]所代表的萘甲酰卤化合物与乙酸铵在具有醚键的溶剂中的反应的示例性实施方案包括1)包括如下内容的方法在反应容器中制备具有醚键的溶剂和式[2]所代表的萘甲酰卤化合物的混合物，以粉末的形式或者作为溶剂的混合物将乙酸铵加入反应容器中，和搅拌所得的反应混合物；2)包括如下内容的方法在反应容器中制备具有醚键的溶剂和乙酸铵的混合物，以固体形式或者作为溶剂的混合物将式[2]所代表的萘甲酰卤化合物加入反应容器中，和搅拌所得的反应混合物；3)包括如下内容的方法制备具有醚键的溶剂和式[2]所代表的萘甲酰卤化合物的混合物，以及乙酸铵和具有醚键的溶剂的混合物，将这些混合物同时加入到反应容器中，和搅拌所得的反应混合物；和4)包括如下内容的方法将具有醚键的溶剂加入到反应容器中，向该溶剂中同时加入固体形式的萘甲酰卤化合物和粉末形式的乙酸铵，和搅拌所得的反应混合物。
在以上实施方案1)到4)中，实施方案2)由于高反应产率和形成的副产物较少因而是优选的。
在实施方案2)中，在反应的产率方面，具有醚键的溶剂和乙酸铵的混合物优选在向混合物中加入式[2]所代表的萘甲酰卤化合物之前保持10分钟到5小时，更优选从15分钟到4小时，甚至更优选从30分钟到3小时。
在实施方案1)到4)中，向反应容器中加入式[2]所代表的萘甲酰卤化合物和/或乙酸铵的方式没有限制。反应物可以一次加入或连续或间歇地分批加入。然而，在更少地形成副产物方面，反应物可以优选通过连续或间歇地分批加入。
用于反应的反应容器没有限制，并且只要容器中的反应混合物能够被充分地搅拌，可以使用任何已知的反应容器。
反应的压力没有限制。该反应可以在减压、加压或大气压下进行。该反应可以在空气中进行，但是反应优选在惰性气体气氛例如氮、氖和氩气气氛下进行。反应温度没有限制，只要反应进行顺利。该温度可以根据所选择的萘甲酰卤化合物以及所选择溶剂的类型和量来确定。
式[2]所代表的萘甲酰卤化合物与乙酸铵的酰胺化反应优选在-40-100℃的温度下并且更优选在-20-80℃的温度下以及最优选在0-60℃的温度下进行。
反应时间可以根据反应温度以及萘甲酰卤化合物和溶剂的类型而变化，但是可优选为15分钟到10小时。
然后收集通过使用上述反应条件而获得的所产生的由式[1]代表的萘甲酰胺化合物。如果该萘甲酸酰胺化合物从反应混合物中沉淀出来，则可以通过常规方法例如离心和压滤来收集该化合物。如果该化合物溶于反应溶液，则可以将该溶液浓缩从而沉淀萘甲酸酰胺化合物然后通过常规的方法收集该化合物。
如果有必要，将所收集的由式[1]代表的萘甲酸酰胺化合物用水、甲醇或甲醇水溶液进行洗涤，通过使用适当溶剂的重结晶而纯化。所产生的由式[1]代表的萘甲酸酰胺化合物适于用作多种产品的起始原料，例如，有机染料如偶氮染料、医药和农业化学品等等。
本发明参考如下实施例而进一步进行描述。所述实施例意欲举例说明本发明，并不构成对本发明范围的限定。
实施例实施例1[酰氯化反应]将23.1g(0.1摩尔)2-乙酰氧基-6-萘甲酸、0.1g N，N-二甲基甲酰胺和185g四氢呋喃加入到300ml玻璃容器中。搅拌下向此混合物中室温滴加23.9g亚硫酰氯。然后，将反应加热到50℃并保持此温度30分钟。使用旋转蒸发仪从所产生的混合物中蒸出四氢呋喃和过量的亚硫酰氯以得到24.9g(0.1摩尔)2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯。
将15.4g(0.2摩尔)乙酸铵和69.3g四氢呋喃加入300ml玻璃容器中并将混合物在20℃下搅拌一小时。
然后，将通过酰氯化反应所获得的2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯溶于115.5g四氢呋喃中。将所产生的混合物在15分钟内滴加到四氢呋喃中的乙酸铵悬浮液中。将混合物在20℃下保持30分钟。
而后，将所产生的反应混合物进行高效液相色谱(HPLC)分析。2-乙酰氧基-6-萘甲酰胺相对于起始原料2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯的产率为94摩尔％。
实施例2[酰氯化反应]通过与实施例1相同的方式进行酰氯化反应，除了使用18.8g(0.1摩尔)2-羟基-3-萘甲酸代替23.1g(0.1摩尔)2-乙酰氧基-6-萘甲酸并且使用94g四氢呋喃。得到20.6g(0.1摩尔)2-羟基-3-萘甲酰氯。
通过与实施例1相同的方式进行酰胺化反应，除了将酰氯化反应所获得的2-羟基-3-萘甲酰氯溶于25g四氢呋喃中。
将所产生的反应混合物进行高效液相色谱(HPLC)分析。2-羟基-3-萘甲酰胺相对于起始原料2-羟基-3-萘甲酰氯的产率为77摩尔％。
实施例3[酰氯化反应]通过与实施例1相同的方式进行酰氯化反应，除了使用24.6g(0.1摩尔)2-羟基-3-甲氧羰基-6-萘甲酸代替23.1g(0.1摩尔)2-乙酰氧基-6-萘甲酸并且使用123g四氢呋喃。得到26.4g(0.1摩尔)2-羟基-3-甲氧羰基-6-萘甲酰氯。
通过与实施例1相同的方式进行酰胺化反应，除了将酰氯化反应所获得的2-羟基-3-甲氧羰基-6-萘甲酰氯溶于54g四氢呋喃中。
将所产生的反应混合物进行高效液相色谱(HPLC)分析。2-羟基-3-甲氧羰基-6-萘甲酰胺相对于起始原料2-羟基-3-甲氧羰基-6-萘甲酰氯的产率为72摩尔％。
实施例4[酰氯化反应]通过与实施例1相同的方式进行酰氯化反应，除了使用28.8g(0.1摩尔)2-羟基-6-正丁氧羰基-3-萘甲酸代替23.1g(0.1摩尔)2-乙酰氧基-6-萘甲酸并且使用288g四氢呋喃以及使用500ml的玻璃容器。得到30.6g(0.1摩尔)2-羟基-6-正丁氧羰基-3-萘甲酰氯。
通过与实施例1相同的方式进行酰胺化反应，除了将酰氯化反应所获得的2-羟基-6-正丁氧羰基-3-萘甲酰氯溶于54g四氢呋喃中。
将所产生的反应混合物进行高效液相色谱(HPLC)分析。2-羟基-6-正丁氧羰基-3-萘甲酰胺相对于起始原料2-羟基-6-正丁氧羰基-3-萘甲酰氯的产率为88摩尔％。
实施例5按照与实施例1的酰氯化反应相同的方式，将四氢呋喃和亚硫酰氯从反应混合物中蒸出以得到2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯作为蒸发残余物。向此残余物中加入185g四氢呋喃并且将混合物加热到40℃以得到均匀溶液。
在20℃下分批向所产生的2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯溶液中加入15.4g(0.2摩尔)粉末状乙酸铵并且在此温度下进行酰胺化反应4小时。
将所产生的反应混合物进行高效液相色谱(HPLC)分析。2-乙酰氧基-6-萘甲酰胺相对于起始原料2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯的产率为77摩尔％。
实施例6通过与实施例5相同的方式进行酰氯化反应，除了使用二乙二醇二乙醚代替四氢呋喃来溶解酰氯化物。
通过与实施例5相同的方式进行酰胺化反应，除了使用二乙二醇二乙醚代替四氢呋喃来作为溶剂。
将所产生的反应混合物进行高效液相色谱(HPLC)分析。2-乙酰氧基-6-萘甲酰胺相对于起始原料2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯的产率为70摩尔％。
对比实施例1到3通过与实施例5相同的方式进行酰胺化反应，除了使用表1中所示的铵盐代替乙酸铵。
将所产生的反应混合物进行高效液相色谱(HPLC)分析。2-乙酰氧基-6-萘甲酰胺相对于起始原料2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯的产率示于表1中。
表1
对比实施例4和5通过与实施例5相同的方式进行酰氯化反应，除了使用表2中所示的溶剂代替四氢呋喃来溶解酰氯化物。
通过与实施例5相同的方式进行酰胺化反应，除了使用表2中所示的溶剂代替四氢呋喃。
将所产生的反应混合物进行高效液相色谱(HPLC)分析。2-乙酰氧基-6-萘甲酰胺相对于起始原料2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯的产率示于表2中。
表2
权利要求
1.一种式[1]所代表的萘甲酸酰胺化合物的制备方法，其包括将式[2]所代表的萘甲酰卤化合物与乙酸铵在具有醚键的溶剂中进行反应 其中，Hal是氯或溴；m是1或2的整数；R选自氢，具有1-20个碳原子的任选支化的饱和烷基，具有7-12个碳原子的芳烷基，具有2-20个碳原子的任选支化的饱和烷酰基和苯甲酰基；X选自氢，氰基，由式[3]、[4]和[5]所代表的基团-(CO-NH)n-Y1[3]-CO-O-Y2[4] 条件是当m是2时，X是氢；n是1或2的整数；Y1选自氢，具有1-20个碳原子的任选支化和任选不饱和的脂肪基，任选取代的芳基和具有共轭双键的任选取代的杂环基；Y2是具有1-20个碳原子的任选支化和任选不饱和的脂肪基；Z是-O-、-S-或-NH-；和A选自任选取代的芳基和具有共轭双键的任选取代的杂环基。
2.如权利要求1所述的方法，其中相对于式[2]所代表的萘甲酰卤化合物中每1摩尔卤代羰基，乙酸铵的量为0.8-10摩尔。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中式[2]中的Hal是氯。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述的萘甲酰卤化合物是由式[6]、[7]或[8]所代表的化合物 其中，式[6]、[7]和[8]中的Hal、R和X与式[1]和[2]中的定义相同。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述的萘甲酰卤化合物选自2-羟基-3-萘甲酰氯、2-羟基-6-萘甲酰氯、2-羟基萘-3，6-二甲酰二氯、2-乙酰氧基-3-萘甲酰氯、2-乙酰氧基-6-萘甲酰氯、2-乙酰氧基萘-3，6-二甲酰二氯以及它们的混合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述具有醚键的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、三烷、呋喃、2-甲基呋喃、二甲醚、二乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁醚、苯甲醚、苯乙醚、邻甲氧基甲苯、间甲氧基甲苯、对甲氧基甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚以及它们的混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述具有醚键的溶剂是四氢呋喃。
8.如权利要求1所述的方法，其包括提供具有醚键的溶剂和乙酸铵的混合物，和向所述混合物中加入式[2]所代表的萘甲酰卤化合物。
全文摘要
本发明提供了由式[1]代表的萘甲酸酰胺化合物的制备方法，其包括，将式[2]所代表的萘甲酰卤化合物与乙酸铵在具有醚键的溶剂中进行反应。按照本发明的方法，能够以高产率和低成本获得萘甲酸酰胺化合物。
文档编号C07C231/02GK101088987SQ20071012829
公开日2007年12月19日 申请日期2007年6月15日 优先权日2006年6月16日
发明者若森浩之, 米谷宣宏 申请人:上野制药株式会社