专利名称：生产盐酸阿那格雷一水合物的改进方法
技术领域：
本发明涉及制备6,7-二氯-l，5-二氢咪唑并(2，l-b)喹唑啉 -2(3H)-酮的盐酸盐一水合物的改进方法，其通常称为盐酸阿那格雷一 水合物(Anagrelide Hydrochloride Monohydrate)，是一种已知的有效的 血小板减少齐U (blood platelet reducing agent)。
背景技术：
阿那格雷(6，7-二氯-l,5-二氢咪唑并(2,l-b)喹唑啉-2(3H)-酮的 盐酸一水合物，化合物I)是一种有效的血小板减少剂。许多美国专利 已经公布了阿那格雷及其制备方法，包括美国专利3,932,407; 4,146,718; 4,208,521; 4，357，330; Re 31，617;以及5,801,245。这些专利通过引用并 入本文。商业上，如美国专利5,801,245所讨论，阿那格雷已经从中 间体乙基N-(6-氨基-2,3-二氯苄基)甘氨酸制备成盐酸一水合物(1)，如下 进行通过与溴化氰在热的醇溶液中反应，或者优选地，通过与溴化 氰在非质子溶剂中反应，以得到亚氨基喹唑啉中间体，其被分离，然 后与碱在热的醇溶液中反应，形成阿那格雷碱(Anagrelide Base)
.HCI . H。0阿那格雷盐酸盐一水合物(Hydrochloride Monohydrate Anagrelide salt)通过将盐酸加入阿那格雷碱的甲醇浆液并加热至回流 加以制备。然后，该盐酸盐在高湿度室中水合。然而，这两个步骤是耗时的，并且由于竞争性的内酰胺环酸水解和甲酯形成，盐酸盐的收
率可能差。在回流下15分钟后，分离收率是62%，并且2小时后这降 低至40%。通常，在游离碱具有不期望的性质如溶解度差或非固体物理 状态时制备盐。在这种情况下，阿那格雷碱和盐酸盐都是具有低水溶 解性的固体。此外，结晶的水可促进通过内酰胺环水解的母体分子分 解，并且这对阿那格雷药物制剂提出了长期稳定性问题。 US 5,391,737公开了生产阿那格雷盐酸盐半水合物的方法。
因此，需要商业上生产盐酸盐一水合物的简单且有效的方 法。本发明因而寻求该问题的答案并提供生产阿那格雷的盐酸盐一水 合物的详尽并且有效的方法。
发明目标本发明的目标是设计一种利用用户友好的过程制备阿那格 雷的盐酸盐一水合物的方法，该用户友好的过程是商业可行的并得到 更好的收率和质量的最终盐酸阿那格雷一水合物。
发明内容
本发明涉及盐酸阿那格雷一水合物(式I)的商业生产方法。
生产阿那格雷游离碱的反应顺序(方案I)如下详细描述。
2，3-二氯-6-硝基苄腈被还原，并与溴乙酸乙酯縮合，得到乙 基画N-(2，3-二氯-6-硝基苄萄甘氨酸氢氯化物，其用二氯化锡在浓盐酸中 还原，得到N-(6-氨基-2,3-二氯苄基)甘氨酸乙酯氢氯化物，其用氨液处 理，得到(6-氨基-2，3-二氯苄基)甘氨酸乙酯。N-(6-氨基-2,3-二氯苄基) 甘氨酸乙酯用溴化氰的甲苯溶液处理，得到5,6-二氯-3，4-二氢-2(lH)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸酯氢溴化物，其在乙醇中在三乙胺存在下被环化， 得到6，7-二氯-l，5-二氢咪唑并-[2，l]喹唑啉-2-(3)-酮(阿那格雷碱)。然后，阿那格雷碱被转化成本发明范围内的盐酸盐一水合 物，如下所述
a) 将阿那格雷碱悬浮于乙醇中，
b) 加热至70"C-8(TC，c) 加入0.25至4体积的水，
d) 加入0.8至1.2体积的HC1 (33% - 36.5%):
e) 将反应混合物回流3至10分钟，
f) 将反应混合物迅速冷却至10至15°C，
g) 分离盐酸阿那格雷一水合物晶体，
h) 干燥分离的固体，达到5-7%的水含量。
合成阿那格雷碱的合成路线(方案I)
<formula>formula see original document page 6</formula>下面的实施例是阐述性的，不意图限制所要求保护发明的范围。
实施例1
2，3-二氯-6-硝基苄胺在维持氮气层的干净干燥RB瓶中，将500克2,3-二氯-6-硝 基苄腈溶解于7500 ml THF中。在25-3(TC下加入139.3克硼氢化钠。 悬浮液冷却至15-20°C。在约2小时的期间内向反应混合物加入653克醚合三氟化硼，温度维持在15-3(TC之间。在添加完成后，温度被升高 至约65°C，并在回流下维持2小时。冷却反应混合物至约0-5°C。将 2.0升水和200 ml浓HC1的混合物缓慢加至反应混合物，温度维持在 2(TC以下。在添加完成后，在真空下，维持温度在5(TC以下，从反应 混合物蒸馏出THF。将反应物料冷却至约10-15°C，并加入2.0升乙酸 乙酯。使用25%氢氧化钠水溶液，温度维持在15。C以下，将反应物料 的pH调节到10-11。分离乙酸乙酯层并浓縮至大约一半的原始体积。 将反应物料冷却至15-20'C并缓慢加入500 ml IPA-HC1，温度维持在30 。C之下。在冷却至约0-5。C之后，过滤所得到的固体，并用500 ml冷 却的乙酸乙酯洗涤。干燥固体，得到2,3-二氯苄胺氢氯化物(450g)。
实施例2
乙基N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸氢氯化物于25-35。C，在搅拌下，向在2250 ml 1，4-二嗨垸中的450 g 2,3-二氯-6-硝基苄胺悬液缓慢加入442 g三乙胺。将反应混合物加热至 90-95 °C ，并在2小时期间内向反应混合物缓慢加入在900 ml 1,4-二噁烷 中的583.6 g溴乙酸乙酯，温度维持在90-100°C。在添加完成后，在 95-10(TC下搅拌反应混合物约2小时。在真空下，维持温度在60。C以 下，使1,4-二螺烷完全蒸馏。将反应混合物冷却至25。C并向反应混合 物加入1800 ml水和1800 ml乙酸乙酯。使用25%氢氧化钠溶液，将反 应混合物的pH调节到10-11。分离层，并且在真空下浓縮乙酸乙酯有 机层约4个体积。使反应物料为20-3(TC并在搅拌下于20-30"C将500 ml IPA. HC1溶液缓慢加入。进而，再加入1800 ml乙酸乙酯并冷却至0-5 。C并搅拌约1小时。过滤所得到的固体，并用冷却的乙酸乙酯洗涤。 在5(TC下干燥后，得到乙基N-(2,3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸氢氯化物 (380 g)。
实施例3
N-(6-氨基-2，3-二氯苄基)甘氨酸乙酯在20-30。C下，将2660 ml浓HC1加入到380 g乙基N-(2,3-
二氯-6-硝基节基)甘氨酸氢氯化物并搅拌15分钟。将反应混合物冷却至10°C，并在约90分钟内，维持温度在1(M5。C之间，缓慢加入1621.5 g二氯化锡二水合物在4180ml浓盐酸中的溶液。在添加结束后，升高 温度，并在25"C下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至10-15 °C，过滤所得到的固体，并用150ml冷却的浓盐酸洗涤。将固体悬浮 于1.5升水中并冷却至5'C。使用700ml液氨溶液，维持温度在5'C以 下，将反应混合物的pH调节至10-11。过滤所得到的固体，并用600 ml 异丙醚萃取三次。用300 ml异丙醚萃取滤液两次。将所有的异丙醚萃 取物收集在一起，并用600ml盐水溶液洗涤。在真空下，维持温度在 4(TC以下，浓縮反应物料，以得到浓的浆液。加入500 ml己烷，并维 持温度在4(TC以下，在真空下完全蒸馏出。加入另外的560ml己垸， 缓慢加热至60'C并搅拌15分钟。将反应物料逐渐冷却至25t:并搅拌2 小时。过滤产物，并用200ml己烷洗涤。在真空下于35'C干燥后，得 到N-(6-氨基-2,3-二氯苄基)甘氨酸乙酯(209 g)。
实施例4
5,6-二氯-3,4-二氢-2(lH)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸酯氢溴化物将255 g N-(6-氨基-2,3-二氯苄基)甘氨酸乙酯溶解在1785 ml 甲苯中，并冷却至5-10。C。维持温度在2(TC以下，在约1小时内将1785 ml甲苯中的146.2 g溴化氢的溶液加至反应混合物中。在添加完成后， 加热反应混合物至回流4小时。使反应混合物冷却至30。C，过滤固体， 并于25-35。C在1000 ml甲苯中浆化。过滤固体，并用1000 ml甲苯洗 涤两次。
在真空下于40'C干燥3小时后，获得粗产物(325 g)。 ，纯化将325 g粗5，6-二氯-3，4-二氢-2(lH)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸酯 氢溴化物悬浮于9.75升乙醇中，并加热至回流30分钟，得到澄清溶液。 加入7g活性炭，并将反应物料加热至回流，并维持30分钟。反应混 合物经hyflo床(hyflo bed)热过滤。该hyflo床用300 ml热乙醇洗涤。 将澄清的滤液逐渐冷却至大约3(TC并搅拌1小时。过滤所获得的纯产 物，并用100 ml乙醇洗涤。在真空下于4(TC干燥后，获得5,6-二氯-3,4-二氢-2(lH)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸酯氢溴化物(220 g)。 实施例5
6,7-二氯-l,5-二氢咪唑并-[2，l-b]喹唑啉-2-(3H)-酮(阿那格雷碱)将197g 5,6-二氯-3,4-二氢-2(lH)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸酯氢 溴化物在搅拌下于3(TC悬浮于3152 ml乙醇中。将83.2 g三乙胺加入 反应混合物中。加热反应混合物至回流并保持4小时。将反应混合物 进一步冷却至25。C，过滤所得到的固体，用3升蒸馏水洗涤，然后用 300 ml乙醇洗涤。将湿固体悬浮于1507.5 ml乙醇和167.5 ml水的混合 物中，并于3(TC搅拌15分钟。加热反应混合物至在约8(TC下回流并 维持4小时。于65-70。C热过滤固体，用300 ml乙醇洗涤，并抽吸干 燥1小时。在真空下于25-35"C干燥湿产物6小时，得到阿那格雷碱(125g)。
实施例6
盐酸阿那格雷一水合物在干净的干R.B瓶中，加热3750ml乙醇至约75。C。在搅拌 下，将125g阿那格雷碱加入热乙醇中。使反应混合物于78-8(TC回流 10分钟。将37.5 ml蒸馏水加入反应混合物并于78-8(TC搅拌5分钟。 将125 ml浓盐酸在约3分钟内加入反应混合物，维持回流温度。在添 加完成后，使反应混合物维持在78-8(TC约5分钟。将反应混合物冷却 至10-15。C并搅拌15分钟。过滤所得到的固体，并用250 ml乙醇洗涤。 在真空下、于30。C干燥产物约4-6小时，直到产物的水含量在5.2至 6.5之间，得到125 g的盐酸阿那格雷一水合物。本发明已经结合具体的优选实施方式进行了具体描述；明显 的是，鉴于前面的描述，许多选择、修改和变化对于本领域普通技术 人员将是明显的。因此，预期所附权利要求将包括如落入本发明的真 正范围和精神之内的任何这类选择、修改和变化。
权利要求
1. 制备盐酸阿那格雷一水合物的改进方法，其包括a)制备阿那格雷碱在醇中的悬浮液，b)加热所述悬浮液，c)加入水至所述悬浮液，d)酸化所述悬浮液，e)回流所述悬浮液，f)冷却所述悬浮液，g)过滤所形成的盐酸阿那格雷一水合物，h)干燥所述湿的阿那格雷盐酸盐一水合物。
2. 权利要求1所要求的制备盐酸阿那格雷一水合物的改进方法， 其中所述阿那格雷碱悬浮液在甲醇或乙醇中被制备。
3. 权利要求1所要求的制备盐酸阿那格雷一水合物的改进方法， 其中所述阿那格雷碱悬浮液优选在7(TC-8(TC被加热或回流。
4. 权利要求5所要求的制备盐酸阿那格雷一水合物的改进方法， 其中水被加入所述悬浮液，其比例优选在相对于所述阿那格雷碱为 0.2-0.4 w/v的范围内。
5. 权利要求1所要求的制备盐酸阿那格雷一水合物的改进方法， 其中无机酸是浓HC1。
6. 权利要求1所要求的制备盐酸阿那格雷一水合物的改进方法， 其中浓HC1以相对于阿那格雷碱的比值为1.0 w/v的比例加入。
7. 权利要求IO所要求的制备盐酸阿那格雷一水合物的改进方法， 其中所述悬浮液优选被回流约4-6分钟。
8. 权利要求1所要求的制备盐酸阿那格雷一水合物的改进方法，其中所述悬浮液被冷却至10°C-15°C。
9. 权利要求1所要求的制备盐酸阿那格雷一水合物的改进方法， 其中盐酸阿那格雷一水合物在600-750 mm Hg柱的压力下、在真空下、 于20。C-40。C被干燥。
10. 权利要求1所要求的制备盐酸阿那格雷一水合物的改进方法， 其中盐酸阿那格雷一水合物的水含量为5.0%w/w-7.0% w/w。
全文摘要
本发明涉及生产盐酸阿那格雷一水合物的改进方法，通过制备阿那格雷碱在醇中的悬浮液、加热所述悬浮液、加入水至所述悬浮液、酸化所述悬浮液、回流所述悬浮液、冷却所述悬浮液、过滤所形成的盐酸阿那格雷一水合物和干燥所述湿的阿那格雷盐酸盐一水合物实施。本发明方法可得到更好的收率和质量的最终盐酸阿那格雷一水合物。
文档编号C07D487/00GK101463035SQ200810008970
公开日2009年6月24日 申请日期2008年1月31日 优先权日2007年12月19日
发明者B·纳拉扬, K·马哈鲁, S·奈克, S·毛拉亚 申请人:华生制药私人有限公司