专利名称：作为血小板减少剂的取代的喹唑啉的制作方法
技术领域：
本发明涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷(anagrelide)的3_和5_取 代的类似物，其具有降低的心血管副作用潜在性，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗 中带来改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生 物，其具有在人中作为血小板减少剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成 (megakaryocytopoeisis)、并因此抑制血小板的形成而发挥作用。
背景技术：
盐酸阿那格雷(Agrylin , Xagrid )是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人类中选择
性减少血小板计数，并且在治疗骨髓增生性疾病(MPD)中用于该目的，所述骨髓增生性疾 病(MPD)例如为原发性血小板增多症(ET)，其中增加的血小板计数可使患者处于增加的血 栓风险中。阿那格雷，6，7_ 二氯-1，5-二氢咪唑并[2，14]-喹唑啉-2(3 )-酮的化学结构
在下式中以盐酸一水合物示出
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地选自H;氰基；Cp6烷基、SCp6烷 基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基基团可以任选地被1 至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、CV4烷基磺酰基和COOH的基团取代；羟基烷 基；Cp6羧基烷基和硫化物；或者R1和R2与它们连接的碳一起形成C3_8碳环，所述C3_8碳环可以任选地被1至5个 独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cy卤代烷基、CV4烷基磺酰基和COOH的基团取代；或者R1和R2与它们连接的碳一起表示C2_6烯基或CV6炔基基团，所述C2-6烯基或CV6 炔基基团通过双键结合至其连接的环，并且任选地被独立地选自商素、羟基、氰基、C1^4卤代 烷基和COOH的1至3个基团取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4独立地选自H;氰基；Cp6烷基、 SCV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基基团可以任 选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cy烷基磺酰基和COOH的基团取代；CV6 羟基烷基；Cp6羧基烷基和硫化物；或者R3和R4与它们连接的碳一起形成C3_8碳环，所述C3_8碳环可以任选地被1至5个 独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cy卤代烷基、CV4烷基磺酰基和COOH的基团取代；或者R3和R4 —起表示C2_6烯基或C2-6炔基基团，所述C2-6烯基或C2-6炔基基团通过双 键结合至其连接的环，并且任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1^4卤代烷基和 COOH的基团取代。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是H或Cp6烷基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是H或Cp6烷基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中V、W、X和Y中的一个是-N=，并且 其余各自独立地为-C(Rs)=。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中V、W、X和Y中的两个是-N=，并 且其余各自独立地为-C(Rs)=。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中V是键，W、X和Y中的一个是-0-， 并且其余各自独立地为-C (R5)=。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中V是键，W、X和Y中的一个是-S-, 并且其余各自独立地为-C (R5)=。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝 基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基和甲基磺 酰基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5选自氢、氟、氯、溴和碘。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R5是氢。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是H、甲基或钠。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R9是H。
15.药物组合物，包含权利要求1至14中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上 可接受的盐或溶剂化物、以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可以适用于 口服、胃肠外或局部给药。
16.用作药物的权利要求1至14中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受 的盐或溶剂化物、或含有前述中的任一种的药物组合物。
17.权利要求1至14中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 化物在制备用于治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
18.在人中治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，所述方法包括 使用有效量的权利要求1至14中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 或溶剂化物、或使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
19.权利要求1至14中任一项所定义的式(I)的化合物用于减少血小板计数的用途。
全文摘要
本发明涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷的3-和5-取代的类似物，其具有降低的心血管副作用潜在性，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中带来改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有下面示出的通式(I)，其中取代基的含义如权利要求1中所定义的，并且所述衍生物具有在人中作为血小板减少剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成、并因此抑制血小板的形成而发挥作用。
文档编号A61K31/519GK102076687SQ200980124889
公开日2011年5月25日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年5月16日
发明者伯纳德·戈尔丁, 基姆·赫尔斯特, 理查德·富兰克林 申请人:夏尔有限责任公司