一种利奈唑酮的合成方法

专利名称：一种利奈唑酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及一种利奈唑酮的合成方法。
技术背景利奈唑酮的化学名称为(S)-N-((3-(3-氟4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑垸基)甲基)乙酰胺利奈唑酮的结构式I如下利奈唑酮(Linezolid)是由Pharmacia & Upjohn Company研制出的含氟噁 唑烷酮类抗菌药。该药可治疗院内感染性肺炎、皮肤及软组织感染、社区感染 性肺炎等疾病，其疗效已经得到临床研究证实。另外，利奈唑酮的临床疗效优 于或等同于常规抗菌药物，且对甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA)、糖肽类耐药 肠球菌、青霉素耐药肺炎球菌(PRSP)等引起的感染也有效，而且毒性很小， 使用安全简便。目前文献中报道的利奈唑酮的合成有以下几种方法专利WO95/07271公开的利奈唑酮的合成方法是采用N-苄氧羰基-3-氟-4-吗 啉基苯胺在叔丁基锂、-78°(:和^縮水甘油丁酸酯縮合，得到5-羟基甲基噁唑烷 酮，再重氮化，然后氢化，乙酰化反应得到利奈唑酮。美国专利US5837870公开的利奈唑酮的合成方法是采用N-苄氧羰基-3-氟 一4-吗啉基苯胺在叔丁基锂和S(+)3-氯-l， 2-丙二醇縮合，得到5-羟基甲基噁唑 烷酮，再磺酰化，然后氨化，乙酰化反应得到利奈唑酮。Braj B. Lohray等人(TETRAHYDR ON LETTER, 1990， 40， 4855-4866)报道的利奈唑酮合成方法是用甘露醇做起始原料，和3-氟-4-吗啉基苯胺经过三步反 应得到5-羟基甲基噁唑烷酮，再重氮化，然后和巯基乙酸反应得到利奈唑酮。上述方法均存在使用比较危险的原料叔丁基锂和叠氮化钠，不利于安全生 产，且反应路线比较长。 发明内容本发明的目的是提供一种步骤简单、反应条件温和的利奈唑酮的合成方法。 本发明所提供的一种利奈唑酮的合成方法，包括以下步骤(1) N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺的制备 将摩尔比为1:0.8-2的3-氟-4-吗啉基苯胺(化合物III)和N-2(R)-环氧乙酰胺(化合物IV)溶于有机溶剂，在20-10(TC下反应10-30小时，得到]^-{2(11)-2-[(3-氟_4吗啉_4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺(化合物II);(2) 利奈唑酮的制备将摩尔比为1:0.3-2的N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氮基]-2-羟基乙基} 乙酰胺(化合物n)和羰基化试剂溶于卣烃类有机溶剂，在碱催化剂催化下，于 0-5(TC反应0.5-5小时，得到利奈唑酮。上述步骤(1)中的反应温度优选60-80'C。上述步骤(1)中的有机溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂和胺类溶剂中的任意一 种或多种混合溶剂。醚类溶剂为异丙醚、甲级叔丁基醚或四氢呋喃，优选四氢 呋喃；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，优选异丙醇；胺类溶剂为N，N-二甲酰胺、N，N-二乙酰胺或乙腈，优选N，N-二甲酰胺。上述步骤(2)中的羰基化试剂为光气、三光气、羰基二咪唑、羰基二乙酯、 氯甲酸甲酯或氯甲酸苯酯，优选三光气、羰基二咪唑或氯甲酸甲酯。上述步骤(2)中的化合物II和羰基化试剂的摩尔比优选1:0.3-1.5。上述步骤(2)中的碱催化剂为有机碱或无机碱，优选有机碱。有机碱为三 乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或吡咯烷，无机碱为碳酸钠、碳 酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧化钠。碱催化剂与化合物II的摩尔比为1.5-2.5:1。上述步骤(2)中的卤烃类有机溶剂为二氯甲垸、二氯乙烷和三氯甲烷中的 任意一种或多种混合溶剂，优选二氯甲烷。上述步骤(2)中的反应温度优选20-3(TC，反应时间优选2-2.5小时。本发明合成方法的反应路线如下:<formula>formula see original document page 5</formula>(IV)(i)本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步 骤简单。
具体实施方式
将34.6mmo1 (6.8g) 3-氟-4-吗啉基苯胺和38.1mmo1 (3.85g) N-2(R)-环氧乙 酰胺溶解于50ml异丙醇中，在8(TC下反应20小时，减压蒸出溶剂后，残留物用 少量二氯甲烷溶解，通过硅胶柱层析分离，得到N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯 基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺5.9&，产率58.2%。将20.1mmo1 (5.98g) N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基) 乙酰胺溶解于30ml二氯甲烷中，加入4ml吡啶后，以冰水混合物冷却至(TC ，将 7.4mmol (2.2g)三光气固体溶解于20ml二氯甲烷中，缓慢滴加至上述溶液中， 加毕，25。C下搅拌反应2小时，加入三乙胺调节pH值至弱碱性，二氯甲垸萃取， 用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸千溶剂后，残留物经 过硅胶柱层析，得到固体利奈唑酮5.1g，产率75.1%。实施例2将25.5mmo1 (5g) 3-氟-4-吗啉基苯胺和28.2mmo1 (2.85g) N-2(R)-环氧乙酰胺溶解于35ml异丙醇中，在70。C下反应18小时，减压蒸出溶剂后，用少量二氯 甲垸溶解，通过硅胶柱层析分离，得到N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基》乙酰胺4.5g，产率59.5%将15.2mmo1 (4.5g) N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基)乙 酰胺溶解用25ml二氯甲垸中，加入3ml吡啶后，以冰水混合物冷却至(TC ，将 5.1mmd (1.5g)三光气固体溶解于15ml二氯甲烷中，缓慢滴加至上述溶液中， 加毕，20'C下搅拌反应2小时，加入三乙胺调节pH值至弱碱性，二氯甲垸萃取， 用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂后，残留物经 过硅胶柱层析，得到固体利奈唑酮4.05g，产率79.3%实施例3将34.6mmo1 (6.8g) 3-氟-4-吗啉基苯胺和38.1mmo1 (3.85g) N-2(R)-环氧乙 酰胺溶解于50ml四氢呋喃中，反应温度6(TC，得到N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基)乙酰胺5.6g，产率54.5%。其他步骤同实施例l。实施例4将34.6mmo1 (6.8g) 3-氟-4-吗啉基苯胺和38.1mmo1 (3.85g) N-2(R)-环氧乙 酰胺溶解于50mlN,N-二甲酰胺中，反应温度9(TC，得到N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗 啉-4-基苯基)氨蜀-2-羟基乙基〉乙酰胺5.8g，产率56.5%。其他步骤同实施例1。实施例5将34.6mmo1 (6.8g) 3-氟-4-吗啉基苯胺和38.1mmol (3.85g) N-2(R)-环氧乙 酰胺溶解于50ml异丙醇中，反应温度30°C ，得到N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基 苯基)氨基]-2-羟基乙基)乙酰胺4.8g，产率46.7%。其他步骤同实施例l。实施例6将34.6mmo1 (6.8g) 3-氟-4-吗啉基苯胺和27.68mmo1 (27.95g) N-2(R)-环氧 乙酰胺溶解于50ml异丙醇中，得到N-《2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟 基乙基)乙酰胺5.1g，产率49.6%。其他步骤同实施例l。实施例7将34.6mmo1 (6.8g) 3-氟-4-吗啉基苯胺和51.9mmo1 (52.4g) N-2(R)-环氧乙 酰胺溶解于50ml异丙醇中，得到N-卩(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基)乙酰胺6.2g，产率60.7%。其他步骤同实施例l。 实施例8将20mmo1 (5.9g) N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基)乙酰 胺溶解于30ml二氯甲烷中，加入3.8ml吡啶后，以冰水混合物冷却至(TC ，将 22.1mmo1 G.6g)羰基二咪唑固体溶解于20ml二氯甲烷中，其他步骤同实施例l， 得到固体利奈唑酮5.2g，产率76.5%。实施例9将20.1mmo1 (5.98g) N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基} 乙酰胺溶解于30ml 二氯甲烷中，加入4ml吡啶后，以冰水混合物冷却至0°C， 将30.1mmo1 (2.85g)氯甲酸甲酯固体溶解于20ml 二氯甲烷中，25。C下搅拌反 应2.5小时，其他步骤同实施例l，得到固体利奈唑酮5.0g，产率73.6%。实施例10将20.1匪o1 (5.98g) N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基} 乙酰胺溶解于30ml 二氯甲垸中，加入4.5ml三乙胺后，以冰水混合物冷却至0°C ， 将7.4mmol (2.2g)三光气固体溶解于20ml 二氯甲烷中，5(TC下搅拌反应2.5 小时，其他步骤同实施例l，得到固体利奈唑酮4.3g，产率63.3%。实施例11将20.1mmo1 (5.98g) N-口(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基} 乙酰胺溶解于30ml二氯甲烷中，加入40.2mmo1 (4.9g)DMAP后，以冰水混合 物冷却至(TC，将7.4mmo1 (2.2g)三光气固体溶解于20ml 二氯甲烷中，5(TC下 搅拌反应2.5小时，其他步骤同实施例1,得到固体利奈唑酮5.3g，产率78.02%。实施例12将20.1mmol (5.98g) N-(2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基} 乙酰胺溶解于30ml二氯甲垸中，加入50.25mmo1 (4.22g)碳酸氢钠后，以冰水 混合物冷却至1(TC，将7.4mmo1 (2.2g)三光气固体溶解于20ml 二氯甲烷中， 5(TC下搅拌反应2小时，其他步骤同实施例1，得到固体利奈唑酮2.3g，产率 33.8%。
权利要求
1、一种利奈唑酮的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺的制备将摩尔比为1∶0.8-2的3-氟-4-吗啉基苯胺和N-2(R)-环氧乙酰胺溶于有机溶剂，在20-100℃下反应10-30小时，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺；(2)利奈唑酮的制备将摩尔比为1∶0.3-2的N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺和羰基化试剂溶于卤烃类有机溶剂，在碱催化剂催化下，于0-50℃反应0.5-5小时，得到利奈唑酮。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度为60-80°C。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂为醚 类溶剂、醇类溶剂和胺类溶剂中的任意一种或多种混合溶剂。
4、 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的醚类溶剂为异丙醚、甲级叔 丁基醚或四氢呋喃，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，胺类溶剂为N,N-二甲酰胺、N,N-二乙酰胺或乙腈。
5、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的羰基化试剂为 光气、三光气、羰基二咪唑、羰基二乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸苯酯，
6、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的碱催化剂为有 机碱或无机碱。
7、 根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺、二乙胺、 吡啶、4-二甲氨基吡啶或吡咯烷，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧 化钠。
8、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中的碱催化剂与 N- {2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺的摩尔比为 1.5-2.5:1。
9、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的卤烃类有机溶 剂为二氯甲烷、二氯乙垸和三氯甲烷中的任意一种或多种混合溶剂。
10、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为20-3(TC， 反应时间为2-2.5小时。
全文摘要
本发明涉及一种利奈唑酮的合成方法，该方法是将3-氟-4-吗啉基苯胺和N-2(R)-环氧乙酰胺溶于有机溶剂，在20-100℃下反应10-30小时，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺，再将得到的化合物和羰基化试剂溶于卤烃类有机溶剂，在碱催化剂催化下，于0-50℃反应0.5-5小时，得到利奈唑酮。本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。
文档编号C07D263/00GK101220001SQ20081005682
公开日2008年7月16日 申请日期2008年1月25日 优先权日2008年1月25日
发明者敏 王, 童华光 申请人:浙江博泰化工有限公司