专利名称：格列美脲原料的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗II型糖尿病药物格列美脲原料的制备方法， 格列美脲为磺酰脲类的降糖药物。
背景技术：
格列美脲为磺酰脲类的降糖药物，它是由德国Hoechst Marion Roussel公司八十年代初期研制开发，首先在德国上市，后来在瑞士、 瑞典、丹麦等多个国家陆续上市。1995年获得美国仪器药物管理局 (FDA)批准，2000年在中国多个厂家研制生产上市。
常用的口服降血糖药物有磺酰脲类和双胍类，磺酰脲类口服降糖 药是非胰岛素依赖型糖尿病治疗的主要用药之一。本类药物口服均迅 速吸收，在血液中和血浆蛋白结合较多，其作用机制通过药理实验证 实是刺激胰岛P细胞释放胰岛素而起作用。
格列美脲区别于其它磺酰类药物，首先是剂量小，开始剂量lmg/ 日，加强剂量4mg/日；第二是作用时间长， 一日一次；第三其作用 机制是与胰腺e细胞分散的新结合点结合，与受体作用时间短，最后 导致关闭ATP敏感的钾通道，P细胞去极化及开放钙通道，致使胰岛 素分泌；第四，生物利用度较高；第五，它不仅单独可用于食疗和锻 炼无法控制的II型糖尿病患者，而且可与胰岛素联合用药，进行治疗， 这是其他磺酰脲类降糖药无法比拟的。
目前大多数厂家生产的格列美脲原料都是根据文献Drugs of the
future 1992， 17(9): 774-778研究得来，以3_乙基-4-甲基-2-氧代-3-
4吡咯啉-2-酮为原料，与苯乙基异氰酸酯反应，得到3-乙基-4-甲基 -2-氧代-N- (2-苯乙基)-3-吡咯啉-1-甲酰胺，于30。C用氯磺酸磺 化，生成相应的磺酰氯，然后同浓氨水反应制得酰胺(4-[2- (3-乙 基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺)，最后 同反式-4-甲基环己基异氰酸酯在丙酮中缩合，最后用三氯甲垸与丙 酮重结晶而得，此工艺在最终格列美脲成品中有机溶剂三氯甲烷的含 量高，不易除去。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一个更简单易行、污染排放 少、减少有毒试剂使用的格列美脲原料药的合成制备方法，在目前易 于购买的中间体基础上，对合成工艺进行优化，解决了限制溶剂在原 料药中残留的技术难题。
本发明解决上述技术难题所采用的方案是 一种格列美脲原料的 制备方法，以化合物A: 4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B:反式-4-甲基-环己基异氰 酸酯为起始原料，依序包括下述步骤
第一步在碳酸钾存在下，化合物A和化合物B在有机溶剂中等摩尔 量縮合反应，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液， 其中，化合物A与碳酸钾的质量比为1: 0.8 0.9，反应式
化合物A<formula>formula see original document page 6</formula>
第二步格列美脲粗品及碳酸钾的混合物经抽滤，再加入纯水中溶解
成溶液，经过滤去除杂质，得到格列美脲水溶液；
第三步格列美脲水溶液中加入3%盐酸溶液酸化，析出格列美脲粗 PI
口rn
第四步格列美脲粗品中加入丙酮精制，抽滤，真空干燥，得到格列 美脲纯品。
在上述方案的基础上，第一步中，先将化合物A与碳酸钾溶于有
机溶剂丙酮中，化合物A与丙酮的质量比为1: 20 22，加热至50 60。C回流5 7小时，再降温至50 55-C加入化合物B，在该温度下 继续搅拌回流5 7小时，反应在无水条件下进行，最后停止加热静 置不少于8小时，制得格列美脲粗品及碳酸钾的混合物。
具体的，回流时间可以为5， 5.5， 6， 6.5或7小时；再降温至 50 55°C，加入化合物B，回流时间可以为5， 5.5， 6， 6. 5或7小 时。
在上述方案的基础上，第二步中，纯水的用量为原料中化合物A 与的纯水质量比为l: 20 30，溶解温度为40 80"C，溶液澄清后加 入活性炭，搅拌过滤，收集格列美脲水溶液。
在上述方案的基础上，所述的活性炭与溶液的质量比为2 4:10，具体可以为2， 2.5， 3， 3.5或4: 10。
在上述方案的基础上，第三步中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与 3%盐酸溶液的质量比为1: 30 40。
在上述方案的基础上，格列美脲水溶液加入盐酸溶液酸化的温度 为不高于2(TC;进一步优选酸化温度为5 15'C。
在上述方案的基础上，第四步中，丙酮与格列美脲粗品的质量比 为10 15: 1，精制温度为50 70°C，回流0.5 1小时，并在该温
度下热抽滤，经真空干燥，得到格列美脲纯品。 本发明的有益效果是-
本发明简化了合成路线，选择了市场成熟的中间体为起始原料， 渗入碳酸钾促进縮合反应，重要的是避免了限制溶剂三氯甲垸的使 用，采用水为主要溶剂，减少有机溶剂的残留，同时也易于操作，更
适于工业化生产。
图l为本发明的工艺流程图。
具体实施例方式
以下结合图1为本发明的工艺流程图对本发明作进一步描述。 实施例1
一种格列美脲原料的制备方法，以化合物A: 4-[2- (3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-l-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B: 反式-4-甲基-环己基异氰酸酯为原料，依序包括下述步骤 第一步在反应釜中按照l: 0.81: 20加入化合物A: 4-[2- (3-乙 基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰+
H，C、
H5C2
N
0
胺，无水碳酸钾与有机溶剂丙酮，搅拌下加热至56'C回流5 小B寸，停止加热；再降温至5(TC时，缓慢加入化合物B:反 式-4-甲基-环己基异氰酸酯，其中，苯磺酰胺和反式-4-甲 基-环己基异氰酸酯加入量的比例l: 0.43 (摩尔比约为l: 1);在该温度下继续加热搅拌回流5.5小时，停止加热静置 8小时以上，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液， 反应式如下 H3C
H5C2
S02NH2
OCN
化合物B
化合物A CH3 K2C03
△
NH
O
^^^S02NHCONH
CH，
+ K2C03;
第二步格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液进行抽滤，得到格列 美脲与碳酸钾的混合物，加入纯水加热至4(TC溶解成溶液， 纯水与原料中化合物A的质量比为20: 1，溶液溶清后加入 活性炭，活性炭与溶液的质量比为3: 10的，搅拌半小
时，过滤去除杂质，收集滤液，得到格列美脲水溶液；
第三步将格列美脲水溶液移至冷库中，待溶液温度为5""C时，搅
拌加入到3%盐酸溶液中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与3%
8盐酸溶液的质量比为l: 35，搅拌半小时左右，抽滤，用纯 化水洗至中性，抽滤至干，真空干燥，得格列美脲粗品。 第四步将格列美脲粗品放入反应釜中，加入丙酮精制，丙酮与格列
美脲粗品质量比为10: 1，精制温度为56 65。C，回流半小
时，溶液为混悬状，并在该温度下热抽滤，经真空干燥， 得到格列美脲纯品。
实施例2
一种格列美脲原料的制备方法，以化合物A: 4-[2- (3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-l-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B:
反式-4-甲基-环己基异氰酸酯为原料，依序包括下述步骤 第一步在反应釜中按照l: 0.81: 22加入化合物A: 4-[2- (3-乙 基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1 -甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰 胺，无水碳酸钾与有机溶剂丙酮，搅拌下加热至6(TC回流5. 5 小时，停止加热；再降温至54'C时，缓慢加入化合物B:反 式-4-甲基-环己基异氰酸酯，其中，苯磺酰胺和反式-4-甲基 -环己基异氰酸酯加入量的比例l: 0.43 (摩尔比约为l: 1); 在该温度下继续搅拌回流5. 5小时，停止加热静置8小时以 上，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液； 第二步格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液进行抽滤，得到格列 美脲与碳酸钾的混合物，加入纯水加热至45。C溶解成溶液， 纯水与原料中化合物A的质量比为20: 1，溶液溶清后加入 活性炭，活性炭与溶液的质量比为3: 10的，搅拌半小 时，过滤去除杂质，收集滤液，得到格列美脲水溶液； 第三步将格列美脲水溶液移至冷库中，待溶液温度为10'C时，搅 拌加入到3%盐酸溶液中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与3%盐酸溶液的质量比为1: 30，搅拌半小时左右，抽滤，用纯 化水洗至中性，抽滤至干，真空干燥，得格列美脲粗品。 第四步将格列美脲粗品放入反应釜中，加入丙酮精制，丙酮与格列 美脲粗品质量比为10: 1，精制温度为56 65'C，回流半小 时，溶液为混悬状，并在该温度下热抽滤，经真空干燥， 得到格列美脲纯品。
实施例3
一种格列美脲原料的制备方法，以化合物A: 4-[2- (3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-l-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B:
反式-4-甲基-环己基异氰酸酯为原料，依序包括下述步骤 第一步在反应釜中按照l: 0.81: 20加入化合物A: 4-[2- (3-乙
基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1 -甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰 胺，无水碳酸钾与有机溶剂丙酮，搅拌下加热至56"C回流6 小时，停止加热；再降温至5(TC时，缓慢加入化合物B:反 式-4-甲基-环己基异氰酸酯，其中，苯磺酰胺和反式-4-甲基 -环己基异氰酸酯加入量的比例1: 0.43 (摩尔比约为1: 1); 在该温度下继续搅拌回流6小时，停止加热静置8小时以上， 得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液；
第二步格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液进行抽滤，得到格列
美脲与碳酸钾的混合物，加入纯水加热至75-C溶解成溶液， 纯水与原料中化合物A的质量比为25: 1,溶液溶清后加入
活性炭，活性炭与溶液的质量比为3: 10的，搅拌半小
时，过滤去除杂质，收集滤液，得到格列美脲水溶液； 第三步将格列美脲水溶液移至冷库中，待溶液温度为5'C时，搅 拌加入到3%盐酸溶液中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与3%
10盐酸溶液的质量比为h 30，搅拌半小时左右，抽滤，用纯 化水洗至中性，抽滤至干，真空干燥，得格列美脲粗品。
第四步将格列美脲粗品放入反应釜中，加入丙酮精制，丙酮与格列
美脲粗品质量比为15: 1，精制温度为56 65。C，回流l小 时，溶液为混悬状，并在该温度下热抽滤，经真空干燥， 得到格列美脲纯品。
实施例4
第一步在反应釜中按照l: 0.81: 22加入化合物A: 4-[2- (3_乙 基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰 胺，无水碳酸钾与有机溶剂丙酮，搅拌下加热至58t:回流7 小时，停止加热；再降温至54"C时，缓慢加入化合物B:反 式-4-甲基-环己基异氰酸酯，其中，苯磺酰胺和反式-4-甲基 -环己基异氰酸酯加入量的比例1: 0.43 (摩尔比约为1: 1);
在该温度下继续搅拌回流5. 5小时，停止加热静置8小时以 上，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液；
第二步格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液进行抽滤，得到格列
美脲与碳酸钾的混合物，加入纯水加热至6(TC溶解成溶液， 纯水与原料中化合物A的质量比为30: 1，溶液溶清后加入 活性炭，活性炭与溶液的质量比为3: 10的，搅拌半小 时，过滤去除杂质，收集滤液，得到格列美脲水溶液； 第三步将格列美脲水溶液移至冷库中，待溶液温度为15"C时，搅 拌加入到3%盐酸溶液中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与3% 盐酸溶液的质量比为l: 30，搅拌半小时左右，抽滤，用纯
化水洗至中性，抽滤至干，真空干燥，得格列美脲粗品。
第四步将格列美脲粗品放入反应釜中，加入丙酮精制，丙酮与格列美脲粗品质量比为10: 1，精制温度为S6 65。C，回流l小 时，溶液为混悬状，并在该温度下热抽滤，经真空干燥， 得到格列美脲纯品。
权利要求
1、一种格列美脲原料的制备方法，以化合物A4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B反式-4-甲基-环己基异氰酸酯为原料，其特征在于依序包括下述步骤第一步在碳酸钾存在下，化合物A和化合物B在有机溶剂中等摩尔量缩合反应，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液，其中，化合物A与碳酸钾的质量比为1∶0.8～0.9，反应式如下第二步格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液经抽滤，然后抽提物加入纯水中溶解成溶液，经过滤去除杂质，得到格列美脲水溶液；第三步格列美脲水溶液中加入盐酸溶液酸化，析出格列美脲粗品；第四步格列美脲粗品中加入丙酮精制，抽滤，真空干燥，得到格列美脲纯品。
2、 根据权利要求1所述的格列美脲原料的制备方法，其特征在于 第一步中，先将化合物A与碳酸钾溶于有机溶剂丙酮中，化合物A与丙酮的质量比为1: 20 22，加热至50 60。C回流5 7小时，再降 温至50 55-C加入化合物B，在该温度下继续搅拌回流5 7小时， 最后停止加热静置不少于8小时，制得格列美脲粗品及碳酸钾的混合 物。 .
3、 根据权利要求1所述的格列美脲原料的制备方法，其特征在于.-第二步中，纯水与原料中化合物A的质量比为20 30: 1，溶解温度 为40 8(TC，溶液澄清后加入活性炭，搅拌过滤，收集格列美脲水 溶液。
4、 根据权利要求3所述的格列美脲原料的制备方法，其特征在于 所述的活性炭与溶液的质量比为2 4: 10。
5、 根据权利要求1所述的制备格列美脲原料的方法，其特征在于 第三步中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与盐酸溶液的质量比为1:30 40。
6、 根据权利要求5所述的格列美脲原料的制备方法，其特征在于格列美脲水溶液加入盐酸溶液酸化的温度为不高于20°C 。
7、 根据权利要求6所述的格列美脲原料的制备方法，其特征在于 格列美脲水溶液加入盐酸溶液酸化的温度为5 15°C。
8、 根据权利要求1所述的格列美脲原料的制备方法，其特征在于第四步中，丙酮与格列美脲粗品的质量比为10 15: 1,精制温度为 50 70°C，回流0.5 1小时，并在该温度下热抽滤，经真空干燥， 得到格列美脲纯品。
全文摘要
本发明一种格列美脲原料的制备方法，依序包括下述步骤在碳酸钾存在下，化合物A4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B反式-4-甲基-环己基异氰酸酯在有机溶剂中等摩尔量缩合反应，化合物A与碳酸钾的质量比为1∶0.8～0.9；格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液经抽滤，然后抽提物加入纯水中溶解成溶液，经过滤去除杂质，得到格列美脲水溶液；格列美脲水溶液中加入盐酸溶液酸化，析出粗品；格列美脲粗品中加入丙酮精制，抽滤，真空干燥，得到格列美脲纯品。优点是简化合成路线，选择成熟的中间体为起始原料，渗入碳酸钾促进缩合反应，避免了三氯甲烷的使用，减少有机溶剂的残留，适于工业化生产。
文档编号C07D207/38GK101486674SQ200810207449
公开日2009年7月22日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者乔德水, 李孝成, 高雪芹 申请人:江苏万邦生化医药股份有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司