专利名称：一种吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及吡格列酮与格列美脲复方制剂，尤其是吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂及制备方法。
背景技术：
糖尿病是危害人体健康的一个严重的内分泌代谢异常性疾病，长期控制不良会影响到病人机体的许多脏器，使眼、心脏、肾脏、脑、神经、血管、下肢、足等发生病变，甚至导致残废。还可因酮症酸中毒，高渗性昏迷等糖尿病急性并发症而直接威胁病人的生命。
糖尿病是全世界发病率最高的疾病之一，仅次于肿瘤，心血管病而居于第三位。随着社会进步，人民生活水平的提高，预期寿命的延长以及糖尿病检测手段的进步，世界各国，糖尿病患病率逐年升高。用于糖尿病防治，治疗的资金不断增加。据世界卫生组织和国际糖尿病联合会1991年估计，全世界约有已诊断糖尿病人逾6000万，预计2000年已达1.5亿，其中发达国家糖尿病发病率已经高达5％-10％。在欧洲，糖尿病发病率为2％，美国为5％，日本为3-4％。糖尿病发病率在发展中国家增长特别快，甚至远远超过发达国家，我国人口众多，糖尿病患者的数量正在以惊人的速度急剧增多。70年代末期，我国糖尿病的发病率不足1％，现在已超过2.5％，而且还在以每年0.1％的速度递增。目前我国糖尿病病人已达3000万人，其中40岁以上者占绝大多数。在北京等经济比较发达的地区，市区居民糖尿病发病率已高于5.3％，深圳糖尿病的发病率高达11.9％。北京糖尿病病人估计总数达40万，糖耐量低减者达70万。随着我国人民生活水平的不断提高。糖尿病的发病率将不断增长。因此开发预防和治疗糖尿病的药物将有十分巨大的社会和经济效益。
吡格列酮为新一代噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，能高效选择性的激活细胞中的过氧化酶体增生激活受体(PPARγ)，使GLUT4表达增加，导致葡萄糖的摄取，从而降低血糖和循环中的胰岛素水平，抑制产生胰岛素抵抗的TNF-α的表达，使脂肪组织的游离脂肪酸(FFA)释放减少，致血浆FFA降低，从而增加组织对胰岛素的敏感性，肝糖输出减少，骨骼肌对糖的利用增加，从而降低血糖，进一步保护胰岛β细胞的功能。格列美脲(Glimepiride)属第二代磺酰脲类促胰岛素释放剂，主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。格列美脲与胰腺β细胞分散的新结合点结合，导致平滑肌ATP敏感的钾通道关闭，使β细胞去极化及钙通道开放，促使胰岛素分泌。
国外已有吡格列酮与格列美脲复方片剂上市，国内临床也普遍将该2种药物合用。
但是，吡格列酮与格列美脲均为难溶性药物，目前的制剂均为片剂和胶囊剂，药物的溶出和吸收受到一定的限制，特别不适合于儿童、老年人以及吞咽困难者服用。
滴丸剂是采用滴制的方法制备的丸剂，即将药物溶解、混悬或乳化在基质中，然后滴入到与药物基质不相溶的液体冷却剂中，经收缩冷凝成球型或扁球型的丸剂，供内服、腔道或配制溶液等用。这种滴法制丸的过程，实际上是将药物与水溶性高分子材料形成固体分散物与传统的片剂相比，滴丸具有表面积大、溶出速度快、胃肠刺激作用小、服用方便等优点，由于滴丸是骤冷条件下形成的固体分散体，药物以极小的晶粒存在，故可提高难溶性药物的生物利用度，此外滴丸即可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人以及吞咽困难者服用。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂及制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂的组分包括吡格列酮与格列美脲的混合物和基质；吡格列酮与格列美脲的重量比为15∶1～2；吡格列酮与格列美脲的混合物与基质的的重量比为1∶1.5～4.5。
基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸或泊洛沙姆中的一种或器混合物；基质优选为聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的混合物，其重量比为1∶1～3。
按照本发明优选的技术方案，滴丸中还含有重量百分比为0.01％～0.05％的抗氧剂，抗氧剂选自叔丁基-4-羟基苯甲醚或亚硫酸氢钠，优选叔丁基-4-羟基苯甲醚；按照本发明优选的技术方案，滴丸中还含有重量百分比为1％～5％的崩解剂羧甲基淀粉钠；按照本发明优选的技术方案，滴丸中还含有重量百分比为0.1％～0.5％的吐温80。
本发明的制剂的制备方法，包括如下步骤(1)将吡格列酮与格列美脲粉碎成粒径为10～50微米；(2)将处方量的基质加热熔化，并于75～85℃保温。
(3)将粉碎成粒径为10～50微米的吡格列酮与格列美脲与其余辅料加入75～85℃的基质混合物液中；(4)将步骤(3)的混合物通过常规的滴丸机滴入温度为为10～40℃的与药物基质不相溶的液体冷却剂中，经收缩冷凝成球型或扁球型的丸剂，即为本发明的滴丸。
这种滴法制丸的过程，实际上是将药物与水溶性高分子材料形成固体分散物，与传统的片剂相比，滴丸具有表面积大、溶出速度快、胃肠刺激作用小、服用方便等优点，由于滴丸是骤冷条件下形成的固体分散体，药物以极小的晶粒存在，故可提高难溶性药物的生物利用度。此外滴丸可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人以及吞咽困难者服用，且生产设备简单、操作容易，无粉尘，适合工业化生产。
本发明采用滴丸剂型，将难溶性的药物与水溶性的高分子材料聚乙二醇制成固体分散物，使药物以分子状态均匀分散在水溶性的高分子材料中，大大提高了药物的溶解性能，使药物在体内迅速、完全吸收，提高人体生物利用度，且质量稳定，工艺简单，无粉尘污染，适合工业化生产。
具体实施例方式
实施例1处方以1000粒计吡格列酮 15g格列美脲 1g聚乙二醇4000 10g聚乙二醇6000 20g吐温80 0.05g叔丁基-4-羟基苯甲醚5mg羧甲基淀粉钠 1.5g制备方法将处方中聚乙二醇加热溶解，待基质熔融后，加入微粉化后的药物及其余辅料，搅拌均匀，80℃条件下保温，置滴丸机中制丸，滴入低温的液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸、干燥、包装，即得。
实施例2处方以1000粒计吡格列酮15格列美脲2聚乙二醇400015g聚乙二醇600035g吐温80 0.1g亚硫酸氢钠 10mg羧甲基淀粉钠3g制备方法同实施例1。
权利要求
1.一种吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂，其特征在于，组分包括吡格列酮与格列美脲的混合物和基质，吡格列酮与格列美脲的混合物与基质的的重量比为1∶1.5～4.5。
2.根据权利要求1所述的吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂，其特征在于，基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸或泊洛沙姆中的一种或其混合物。
3.根据权利要求2所述的吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂，其特征在于，基质为聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的混合物，其重量比为1∶1～3。
4.根据权利要求1所述的吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂，其特征在于，滴丸中还含有重量百分比为0.01％～0.05％的抗氧剂。
5.根据权利要求1所述的吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂，其特征在于，滴丸中还含有重量百分比为1％～5％的崩解剂羧甲基淀粉钠。
6.根据权利要求1所述的吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂，其特征在于，滴丸中还含有重量百分比为0.1％～0.5％的吐温80。
7.根据权利要求1～6任一项所述的吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂，其特征在于，吡格列酮与格列美脲的重量比为15∶1～2。
8.根据权利要求1～7任一项所述的吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将吡格列酮与格列美脲粉碎成粒径为10～50微米；(2)将处方量的基质加热熔化，并于75～85℃保温。(3)将粉碎成粒径为10～50微米的吡格列酮与格列美脲与其余辅料加入75～85℃的基质混合物液中；(4)将步骤(3)的混合物通过滴丸机滴入温度为为10～40℃的与药物基质不相溶的液体冷却剂中，经收缩冷凝成球型或扁球型的丸剂，即为滴丸。
全文摘要
一种吡格列酮与格列美脲复方滴丸制剂及制备方法。组分包括吡格列酮与格列美脲的混合物和基质，吡格列酮与格列美脲的混合物与基质的重量比为1∶1.5～4.5。本发明制备的制剂，药物溶解迅速完全，起效迅速、生物利用度高、个体差异小，可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人以及吞咽困难者服用，且生产设备简单、操作容易，无粉尘，适合工业化生产。
文档编号A61P3/10GK1977844SQ20051011085
公开日2007年6月13日 申请日期2005年11月29日 优先权日2005年11月29日
发明者王惠明, 吴志明 申请人:兴安药业有限公司