专利名称：一种多西他赛侧链中间体的拆分方法
技术领域：
本发明涉及手性化合物的拆分方法，具体地说，涉及的是一种多西他赛侧 链中间体的拆分方法。
背景技术：
多西他赛(Docetaxd，简称DOC)为半合成紫杉类抗肿瘤药，其结构式为:
OH
H3C、 T
多西他赛的来源为由红豆杉中提取的前体10-去乙酰基浆果赤霉素 (lO-deacetylbaccatinIII，简称10-DABIII)半合成而来。以IO-DABIII为母体，
在C-13位引入活性侧链中间体而得到。引入的活性侧链含有手性中心，合成多 西他赛时如果出现非光学纯的中间体，应尽早拆分得到光学纯中间体，然后进 一步合成得到光学纯的多西他赛，否则多西他赛的收率会较低，而且纯化时操 作繁琐。
文献"Synthesis of C-3， Methyl taxotere(Docetaxel) " ( J.Org.Chem. 2002,67,9468-9470)中公开了一种C-3，甲基取代多西他赛的合成方法。这种方法 得到了一种合成C-3，甲基取代的多西他赛侧链所需的中间体l-[(lS)-1(4-甲氧基
4苯基)乙基]-2-甲基-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环丁-4-酮，但合成得到的中间体是两 种顺式光学异构体的混合物。本发明参照该文献的方法合成多西他赛侧链中间 体l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙基卜2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环丁-4-酮，同样得到两 种顺式光学异构体(a)和(b)的混合物，如下所示，其中异构体(a)含量为70%左 右，异构体(b)含量为30%左右。
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根据多西他赛结构式，光学异构体(28,311)- l-[(lS)-l(4-甲氧基苯萄乙基]-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环丁-4-酮即中间体(a)，为合成光学纯多西他赛侧链所需目 标光学活性中间体。由于非目标光学异构体(b)的含量较大，如果不进行拆分直 接以(a)和(b)的混合物合成多西他赛侧链，会使副产物增多，多西他赛的收率降 低，且纯化操作更复杂。上述文献中公开的拆分方法采用的是中压硅胶柱层析 法分离得到目标光学异构体，本领域技术人员可知中压硅胶柱层析法操作较繁 琐，耗时长，需加压设备，不适合工业规模生产。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种简便的多西他赛侧链中间体的拆分方法，该方法得到的目标光学异构体纯度较好，且能简化纯化操作，节省溶剂， 缩短生产周期，适合工业规模生产。 本发明的技术方案包括如下步骤 (1 )将待拆分的多西他赛侧链中间体溶解于乙酸乙酯或乙酸甲酯中；
(2) 将有机溶剂加入到上述乙酸乙酯或乙酸甲酯溶液中，边加边搅拌，所述有 机溶剂为石油醚、正戊垸、正己垸、正庚垸、甲苯中至少一种；
(3) 搅拌；
(4) 过滤，干燥。
进一步优化，所述步骤(2)中有机溶剂与上述乙酸乙酯或乙酸甲酯的体积 比为3 25: 1，优选8 12: 1。
所述步骤(3)中搅拌析晶温度为10 30°C，优选15 2(TC。 所述步骤(3)中搅拌析晶时间为5 30小时，优选15 20小时。 所述步骤(3)中搅拌速度为100 300转/分钟。 所述步骤(4)中过滤为减压抽滤。 所述步骤(4)中干燥方式为真空干燥。
本发明采用的拆分方法的原理为利用光学异构体在有机溶剂中溶解性的差 异，使异构体分离。本发明中待拆分中间体的两种光学异构体在乙酸乙酯或乙 酸甲酯与另一有机溶剂所组成的混合溶剂中体现出溶解性的较大差异，目标光 学纯异构体(a)在上述混合溶剂体系中溶解度较小而从溶液中析出，而非目标光
学纯异构体(b)仍留在母液中而得以分离。基于此性质，本发明的拆分方法得到 了纯度较好，对映体过量(e.e)值大于卯n/。的目标光学异构体(a)。本发明的方 法操作简便，所需设备简单，节省溶剂，生产周期较短，适合工业规模生产。下面结合具体实施方式
加实施例及附图对本发明作进一步详细说明。
附图1为本发明制备实施例得到的未经拆分的中间体l-[(lS)-l(4-甲氧基苯 基)乙蜀-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环丁-4-酮的高效液相色谱附图2为本发明拆分实施例1得到的多西他赛侧链关键中间体(a)的高效液 相色谱图。
具体实施例方式
制备实施例l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环丁斗
酮的合成
将苯甲醛缩-(lS)-l-(4-甲氧基苯基)乙胺4.80g和6.80ml三乙胺加入到60ml 二氯甲垸中，搅拌均匀，冷却到0。C，滴加2.80g乙酰氧基乙酰氯，滴完后继续 在0。C搅拌3小时，然后在12。C搅拌反应12小时。在反应液中加入水，分出二 氯甲垸层，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸千，得到白色固体。高效液相色 谱检测该固体ee值为46%。如附图所示，非目标光学纯异构体(b)的保留时间 11.217分钟，面积归一化法计算百分比为26%，目标光学纯异构体(a)的保留时 间12.197分钟，面积归一化法计算百分比为70%。
拆分实施例l
将按照制备实施例方法合成的中间体l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基 -3-乙酰氧基氮杂环丁-4-酮20g溶解于50ml乙酸乙酯中，将400ml石油醚逐滴滴加到上述乙酸乙酯溶液中，边滴加边搅拌，滴加完毕后1(TC继续搅拌10小时 析晶，搅拌速度100转/分钟。减压抽滤，滤饼用50ml石油醚洗涤，3(TC真空干 燥6小时。得到白色晶体即中间体(2S,3R)- l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基 -3-乙酰氧基氮杂环丁-4-酮12g。其熔点144-145";比旋光度[a产D+10.8 (c 0.8， CH2C12)。经高效液相色谱检测，ee值为94.4。/。。如附图所示，非目标光学纯异 构体的保留时间11.015分钟，面积归一化法计算百分比为2.8%，目标光学纯异 构体的保留时间11.937分钟，面积归一化法计算百分比为97.2%。
拆分实施例2
将制备合成的中间体l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂 环丁-4-酮20g溶解于乙酸乙酯80ml中，将800ml正戊垸逐滴滴加到上述乙酸乙 酯溶液中，边滴加边搅拌，滴加完毕后2(TC继续搅拌20小时，搅拌速度200转 /分钟。减压抽滤，滤饼用50ml正戊垸洗涤，3(TC真空千燥6小时。得到白色晶 体(2S,3R》l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环丁-4-酮 11.2g。其熔点144-145°C;比旋光度[a产o+10.9 (c 0.8,CH2C12)。经高效液相色 谱检测，ee值为93.6。/0。
拆分实施例3
将制备合成的中何体l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂 环丁-4-酮20g溶解于乙酸乙酯100ml中，将石油醚1200ml逐滴滴加到上述乙酸 乙酯溶液中，边滴加边搅拌，滴加完毕后在2(TC继续搅拌15小时。搅拌速度 300转/分钟。减压抽滤，滤饼用50ml石油醚洗涤，3(TC真空干燥6小时。得到白色晶体即(2S，3R》l-[(lSH(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环丁 -4-酮11.5g。其熔点144-145°C;比旋光度[a产D+10.8 (c 0.8,CH2C12)。经高效液 相色谱检测，ee值为92.8M。
拆分实施例4
将制备合成的中间体l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙蜀-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂 环丁_4-酮20g溶解于乙酸乙酯50ml中，将1200ml甲苯逐滴滴加到上述乙酸乙 酯溶液中，边滴加边搅拌，滴加完毕后在15。C继续搅拌15小时析晶，搅拌速度 200转/分钟。减压抽滤，滤饼用50ml甲苯洗涤，3(TC真空干燥6小时。得到白 色晶体即(2S，3R)- l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环丁-4-酮10.9g。其熔点144-145°C;比旋光度[a产D+10.9 (c 0.8，CH2C12)。经高效液相 色谱检测，ee值为93，/。。
拆分实施例5
将制备合成的中间体l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂 环丁_4-酮20g溶解于乙酸甲酯100ml中，将800ml石油醚逐滴滴加到上述乙酸 甲酯溶液中，边滴加边搅拌，滴加完毕后在15'C继续搅拌24小时析晶，搅拌速 度200转/分钟。减压抽滤，滤饼用50ml石油醚洗涤，3(TC真空干燥6小时。得 到白色晶体即(28,311)- l-[(lS)-l(4-甲氧基苯基)乙萄-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环 丁一4-酮10.7g。其熔点144-145°C;比旋光度[a产o+10.8 (c 0.8,CH2C12)。经高效 液相色谱检测，ee值为92.8%。
权利要求
1 一种多西他赛侧链中间体1-[(1S)-1(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环丁-4-酮的拆分方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将待拆分的多西他赛侧链中间体溶解于乙酸乙酯或乙酸甲酯中；(2)将有机溶剂加入到上述乙酸乙酯或乙酸甲酯溶液中，边加边搅拌，所述有机溶剂为石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯中至少一种；(3)搅拌析晶；(4)过滤，干燥。
2、根据权利要求1所述的一种多西他赛侧链中间体的拆分方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂与乙酸乙酯或乙酸甲酯的体积比为3 25: 1。
3 根据权利要求2所述的一种多西他赛侧链中间体的拆分方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂与乙酸乙酯或乙酸甲酯的体积比为8 12: 1。
4 根据权利要求1所述的一种多西他赛侧链中间体的拆分方法，其特征在于，所述步骤(3)中搅拌析晶温度为10 30度。
5 根据权利要求4所述的一种多西他赛侧链中间体的拆分方法，其特征在于，所述步骤(3)中搅拌析晶温度为15 20度。
6 根据权利要求1所述的一种多西他赛侧链中间体的拆分方法，其特征在于，所述步骤(3)中搅拌析晶时间为5 30小时。
7 根据权利要求6所述的一种多西他赛侧链中间体的拆分方法，其特征在于，所述步骤(3)中搅拌析晶时间为15 20小时。
8 根据权利要求l所述的一种多西他赛侧链中间体的拆分方法，其特征在于，所述步骤(3)中搅拌速度为100 300转/分钟。
9 根据权利要求1所述的一种多西他赛侧链中间体的拆分方法，其特征在于，所述步骤(4)中过滤为减压抽滤。
10 根据权利要求l所述的一种多西他赛侧链中间体的拆分方法，其特征在于，所述步骤(4)中干燥方式为真空干燥。
全文摘要
本发明公开了一种多西他赛侧链中间体1-[(1S)-1(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基-3-乙酰氧基氮杂环丁-4-酮的拆分方法。本发明包括如下步骤将待拆分的多西他赛侧链中间体溶解于乙酸乙酯或乙酸甲酯中，将含有石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯其中至少一种的有机溶剂加入到所得上述溶液中，所加入有机溶剂与上述乙酸乙酯或乙酸甲酯的体积比为3～25∶1；搅拌析晶，过滤后真空干燥，得到目标光学异构体。经HPLC检测所得目标光学异构体对映体过量值达到90％以上。该方法操作简单实用，适合工业规模生产。
文档编号C07D305/00GK101440056SQ200810217438
公开日2009年5月27日 申请日期2008年11月18日 优先权日2008年11月18日
发明者张广明, 王建新, 钱建彬, 韦旭华 申请人:深圳万乐药业有限公司