专利名称：法罗培南钠的制备方法
技术领域：
本发明属于有机药物化学领域，尤其是一种法罗培南钠(I )的 制备方法。
背景技术：
法罗培南钠是由日本6W/7^2T公司开发的青霉烯类抗生素，于
1997年首次在日本上市。其结构式为<image>image see original document page 5</image>
它是青霉烯类中惟一既可口服又可注射的抗生素，并经由阻止细 胞壁合成而显抗菌、杀菌作用，对各种青霉素结合蛋白(PBP)具有 高亲和力，特别是对细胞菌增殖所必需的高分子PBP显高亲和性，对 各种细菌产生"-内酰胺霉稳定，对》-内酰胺霉产生菌具有较强抗菌 活性。其抗菌谱广，包括需氧革兰氏阳性菌(G+菌)、需氧革兰氏阴 性菌(G—菌)及厌氧菌。在呼吸道、泌尿道、妇产科、口腔科以及眼 科感染上具有良好的治疗效果。所以说，法罗培南钠是一个安全性好、 抗菌谱广、抗菌力强的新一代抗生素。其化学名为(5A6》-6-[(1^ -1-羟基乙基]-7-氧代-3-[ (2W) -2-四氢呋喃基]-4-硫代-1-氮杂二 环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐，其通常为带2. 5个水分子的水合物。
现有文献①EP199446、文献②(韩红娜等中国医药工业杂志2001， 32(8)339-341)、文献③CN101125857A中采用(3/ ， 4> )-3--1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- -乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮(IV) 或(3A 4/ ) -3-[ -1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- (#)-苯磺酰 基]氮杂环丁-2-酮(V)为起始原料，分别经7 8步反应制备法罗 培南钠，在最后一步中都采用了四(三苯基膦)钯作为催化剂脱去烯 丙基保护基。然而，四(三苯基膦)钯具有制备较难，且不易保存等 缺点。
现有文献④(朱雪焱等中国医药工业杂志2007,38(3)174-176) 同样采用化合物(IV)为起始原料，经5步反应制备法罗培南钠。此 文献采用醋酸钯代替不易保存的四(三苯基膦)钯作为催化剂同样脱 去了羧基的烯丙基保护基，但收率不是很高。文献⑤W02008035153 亦采用化合物(IV)为起始原料，经5步反应制得法罗培南钠。此文 献采用钯/碳作为催化剂脱去羧基的烯丙基保护基，然而此方法要加 压，同时催化剂的用量也较大，这些将导致工业化生产成本偏高等问 题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术不足，提供一种反 应条件温和、高收率的备法罗培南钠的制方法。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是 一种法罗培南钠的制
备方法，以(l'《2〃《5^660 -6--R2)-2〃 -四氢呋喃基]青 霉烯-3_羧酸酯为原料，W为羟乙基，或叔丁基二甲基硅氧乙基，依 下述步骤制备
A:当R2为轻乙基时，有机溶剂中，(l'疋2〃《5疋6》-6-[(1' -羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯(II)在钯催化剂，烯烃基捕捉剂的存在下去除羧酸的烯丙基或肉桂基保护基，又在碱的作用 下制得法罗培南钠(I ),反应式为
(II ) ( I )
B:当R2为叔丁基二甲基硅氧乙基时，有机溶剂中，(1'《2〃《5《650 -6-[(l'-叔丁基二甲基硅氧乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸 酯(III)在钯催化剂、三苯基膦和烯烃基捕捉剂的存在下去除羧酸的 烯丙基或肉桂基保护基，然后经氟化氢酸、氟化氢铵或稀酸的作用下 去除羟基的硅基保护基，再在碱的作用下制得法罗培南钠(I )，反 应式为
其中，"-TBDMS0"为叔丁基二甲基硅氧基，反应式中的W为烯丙 基或肉桂基，
所述的烯烃基捕捉剂为5， 5-二甲基环己二酮； 所述的钯催化剂为二氯化钯、二氯化钯与三苯基膦的混合物、二 (三乙氧基膦)二氯化钯或二 (三苯基膦)二氯化钯。
按摩尔比计，化合物(II)或化合物(III):烯烃基捕捉剂钯
7催化剂碱=1: 0. 1 0.8: 0. 001 0. 08: 0. 8 2。
具体的，化合物(II)或化合物(III):烯烃基捕捉剂钯催化 剂碱=1: 0.1, 0.2， 0.3, 0.5， 0.55， 0.6， 0.65, 0.7， 0.75或 0.8: 0.001， 0.005， 0.01, 0.02， 0.03, 0.05， 0.055， 0.06， 0.065， 0.07， 0.075或0.08: 0.8， 0.9， 1, 1.1， 1.2， 1.3， 1.5， 1.6， 1.8 或2。
本发明采用的钯催化剂均具有合成方便，原料来源广泛，易于保 存和回收等优点，而烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮，同样也是 原料价廉易得，来源广泛。
在上述方案的基础上，所述的钯催化剂优选为二氯化钯和三苯基 膦的混合物或二 (三苯基膦)二氯化钯。
所述的钯催化剂二氯化钯与三苯基膦的混合物，其中二氯化钯与 三苯基膦的摩尔比为l: 1.5 2。具体的，二氯化钯与三苯基膦的摩 尔比可以为l: 1.5， 1.6， 1.7， 1.8， 1.9或2。
在上述方案的基础上，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、 异辛酸钠中的一种或多种，同样这些碱价廉易得，来源广泛。
在上述方案的基础上，制备方法A或B中，所述去除烯丙基或肉 桂基的反应温度为-10°C 35°C，反应时间为2 24小时。优选的反 应温度为0 25"C，反应时间为2 5小时。
在上述方案的基础上，制备方法B中，所述去除羟基的硅基保护 基的反应温度为-1(TC 35°C，反应时间为12 48小时。
在上述方案的基础上，所述的有机溶剂为卤代烃、脂肪烃、芳香 烃、脂肪醇、酯类、酮类、醚类溶剂的一种或几种。
在上述方案的基础上，所述卤代烃为二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿、 四氯化碳；脂肪烃为正戊垸、正己烷、庚烷、辛垸、壬烷、乙腈；所述的芳香烃为苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；所述的脂肪醇为甲 醇、乙醇、叔丁醇中的一种或多种；所述的酯类为乙酸乙酯；所述的 酮为丙酮、甲乙酮中的一种或二种；所述的醚为乙醚、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、1， 4-二氧六环中的一种或多种。这些溶剂来源广泛，价 廉易得，便于回收。
所用有机溶剂优选为1， 2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、乙醇、乙酸 乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚，这些溶剂具有环境友好、来源广泛、价 格低廉等特点。
在上述方案的基础上，制备方法B中，所述的稀酸为0. 05 0. 5M 盐酸，具体可以为0.05， 0.1， 0.2， 0.3， 0.4或0.5M。
在上述方案的基础上，提供一种具体的制备方法A为将碱的水 溶液分批加入烯烃基捕捉剂中，至反应液澄清；澄清液中加入(l' W， 2 〃《5/ ， 65) -6--羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯 (II )和有机溶剂，在惰性气体保护下，迅速加入钯催化剂，在15°C 25t搅拌反应2 5小时，冷却至-5°0 5°(:继续搅拌反应0. 5 2小 时，过滤，滤饼重结晶，制得法罗培南钠(I )。
在上述方案的基础上，提供一种具体的制备方法B为将碱的水 溶液分批加入烯烃基捕捉剂中，至反应液澄清;澄清液中加入(1"《2 〃《5《6S) -6--叔丁基二甲基硅氧乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青 霉烯-3-羧酸酯(III)和有机溶剂，在惰性气体保护下，迅速加入钯 催化剂，在15。C 25。C搅拌反应2 5小时，冷却至-5-C 5'C继续 搅拌反应0.5 2小时，过滤，滤饼用有机溶剂溶解，加入氟化氢酸、 氟化氢铵或稀酸，在15'C 35。C搅拌反应12 36小时，回收有机溶 剂，水层萃取液中加入碱和有机溶剂，继续搅拌反应0. 5 2小时， 过滤，滤饼重结晶，制得法罗培南钠(I )。
9本发明的有益效果是-
本发明具有反应条件温和，操作简便，原料价廉易得，产率高， 且催化剂可定量回收套用，成本低，适合于产业化生产。
具体实施例方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
制备方法A:
实施例1
将碳酸氢钠(5.2g,61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶中 搅拌并分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(T《2〃 y ，5/ ,650-6-[(l'-羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯 (20g， 61.4腿o1)和乙酸乙酯(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶 中的空气后，迅速加入钯催化剂二氯化钯(0.25g， 1.43腿o1)和三苯 基膦(0.674g， 2.57mmo1)，于25'C下搅拌5小时后，再冷却至0°C 继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，用丙酮-水(5: 1， 240 mL)重结晶，得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。即163. l 164. 2°C， [a ]D25=147. 50(cl. 0， H20)。
催化剂的回收将滤液减压回收溶剂后，用去离子水洗涤，干燥， 即可定量回收催化剂。 实施例2
将异辛酸钠(10.2g,61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶 中搅拌溶解后，分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2 mmol)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l' A; 2 〃《5《65")-6-[(l'-羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g， 61.4rrano1)和丙酮(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中 的空气后，迅速加入钯催化剂二氯化钯(0.25g，1.43 mmol)和三苯 基膦(0.674g， 2. 57mmol)，于25'C下搅拌5小时后，再冷却至0°C 继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后,用丙酮-水(5: 1， 240 mL)重结晶，得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。 mp 163. 4 164.2°C， [a]D25=146.50(cl.O,H20)。
催化剂的回收将滤液减压回收溶剂后，用去离子水洗涤，干燥， 即可定量回收催化剂。 实施例3
将碳酸氢钠(5.2g，61.4mmo1)和去离子水(8 mL)置于反应瓶 中搅拌并分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g, 37.2ramo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l'《2〃 《5i ，651)-6--羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯 (20g， 61.4nuno1)和乙酸乙酯(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶 中的空气后，迅速加入钯催化剂二 (三苯基膦)二氯化钯(1. 0 g， 1. 43 mmol)，于25'C下搅拌5小时后，再冷却至0C继续搅拌0. 5小时， 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，用丙酮-水(5: 1， 240 mL)重结晶， 得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。即163.3 164.2'C， [a]D25=147. 50(cl.0， H20)。
催化剂的回收将滤液减压回收溶剂后，用去离子水洗涤，干燥， 即可定量回收催化剂。 实施例4
将异辛酸钠(10.2g，61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶 中搅拌溶解后，分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l'《2〃y ,5《65")-6-[(l'-羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯 (20g， 61.4mmo1)和丙酮(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中的 空气后，迅速加入钯催化剂二 (三苯基膦)二氯化钯(1. 0g, 1. 43mmo 1)， 于25-C下搅拌5小时后，再冷却至0'C继续搅拌0.5小时，过滤，滤 饼用乙酸乙酯洗涤后，用丙酮-水(5: 1， 240 mL)重结晶，得白色结 晶性粉末法罗培南钠(I ) 。 mp 163.5 164.4°C ， [a]D25=146. 70(cl.0，H20)。
催化剂的回收将滤液减压回收溶剂后，用去离子水洗涤，干燥， 即可定量回收催化剂。 实施例5
将碳酸氢钠(5.2g，61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶中 搅拌并分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2ramo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l' / ， 2〃 《5/ ,65")-6--羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸肉桂酯 (24.6g， 61.4mmo1)和乙酸乙酯(80 mL)溶液，并用氮气置换反 应瓶中的空气后，迅速加入钯催化剂二氯化钯(0.25g,1.43 mmol) 和三苯基膦(0.674g， 2.57 mmol)。于25。C下搅拌5小时后，再冷 却至(TC继续搅拌0. 5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，用丙酮-水(5: 1, 240 mL)重结晶，得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。 卿162.9 163.9°C， [a]D25=145. 5。(cl.0，H20)。
催化剂的回收将滤液减压回收溶剂后，用去离子水洗涤，干燥， 即可定量回收催化剂。 实施例6
将异辛酸钠(10.2g，61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶 中搅拌溶解后，分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g,37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(T v ， 2〃 《5《650-6--羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸肉桂酯 (24.6g， 61.4mmo1)和丙酮(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中 的空气后，迅速加入钯催化剂二氯化钯(0.25g， 1.43mmo1)和三苯基 膦(0.674g， 2.57mmo1)，于25""C下搅拌5小时后，再冷却至(TC继 续搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后,用丙酮-水(5: 1， 240mL)重结晶，得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。即163. 7 164. 5°C， [a ]D25=146. 80(cl. 0, H20)。
催化剂的回收将滤液减压回收溶剂后，用去离子水洗涤，干燥， 即可定量回收催化剂。 实施例7
将碳酸氢钠(5.2g，61.4imo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶中 搅拌并分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2 g， 37.2mrno1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l'疋2〃 《5《650-6-[(1'-羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸肉桂酯 (24.6g， 61.4ramo1)和乙酸乙酯(80mL)溶液，并用氮气置换反应 瓶中的空气后，迅速加入钯催化剂二 (三苯基膦)二氯化钯(1.0 g，1.43mmo1)，于25。C下搅拌5小时后，再冷却至0。C继续搅拌0. 5 小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，用丙酮-水(5: 1， 240mL)重 结晶，得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。 mp 163.8 164.7°C, [a]D25=147.8o(cl.0,H20)。
催化剂的回收将滤液减压回收溶剂后，用去离子水洗涤，干燥， 即可定量回收催化剂。 实施例8 ,
将异辛酸钠(10.2g，61.4mmo1)和去离子水(8raL)置于反应瓶中搅拌溶解后，分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5. 2 g， 37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l' f， 2" / ，5《6S)-6-[(l'-羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸肉桂酯
(24.6g， 61.4mmo1)和丙酮(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中 的空气后，迅速加入钯催化剂二 (三苯基膦)二氯化钯
a0g, 1.43mmo1)，于25匸下搅拌5小时后，再冷却至(TC继续搅拌 0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，用丙酮-水(5: 1， 240mL) 重结晶，得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。 mp 163.9 164.5'C， [a]D25=146. 20(cl.0， H20)。
催化剂的回收将滤液减压回收溶剂后，用去离子水洗涤，干燥， 即可定量回收催化剂。 制备方法B:
实施例9
将碳酸氢钠(5.2g,61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶中 搅拌并分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l' W， 2" y ，5i ，651) -6--叔丁基二甲基硅氧乙基)_2〃 -四氢呋喃基]青霉 烯-3-羧酸烯丙酯(27.0g， 61.4,1)和乙酸乙酯(80mL)溶液，并
用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入钯催化剂二氯化钯 (0.25g，1.43腿o1)和三苯基膦(0.674g， 2.57,1)，于25。C下搅
拌5小时后，再冷却至0。C继续搅拌0.5小时，过滤；滤饼用乙腈 (614mL)溶解，然后加入0.1M盐酸(614mL)于25。C搅拌24小时，
减压回收乙腈，水层用乙酸乙酯萃取，干燥，再加入异辛酸钠 (10. 2g， 61. 4mmo1)和乙酸乙酯(20mL)溶液，搅拌1小时后，过滤，
滤饼用丙酮-水(5: 1， 240mL)重结晶，得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。 mp 163. 3 164.4°C， [ a ]D25=147. l0(cl. 0， H20)。
催化剂的回收将含有催化剂的滤液减压回收溶剂后，用去离子 水洗涤，干燥，即可定量回收催化剂。 实施例10
将异辛酸钠(10.2g,61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶 中搅拌溶解后，分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2 mmol),待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l'《2 "忍5/ ，651) -6-[(r -叔丁基二甲基硅氧乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青 霉烯-3-羧酸烯丙酯(27.0g， 61.4mmo1)和丙酮(80mL)溶液，并 用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入钯催化剂二氯化钯
(0.25g， L43mmo1)和三苯基膦(0.674g， 2. 57mmo1)，于25。C下搅 拌5小时后，再冷却至0-C继续搅拌0.5小时，过滤；滤饼用乙腈
(614mL)溶解，然后加入O. 1M盐酸(614mL)于25。C搅拌24小时， 减压回收乙腈，水层用乙酸乙酯萃取，干燥，再加入异辛酸钠
(10. 2g， 61. 4腿o1)和乙酸乙酯(20mL)溶液，搅拌1小时后，过滤， 滤饼用丙酮-水(5: 1， 240 mL)重结晶，得白色结晶性粉末法罗培 南钠(I )。 mp 163. 5 164.8。C， [ a ]D25=147. 2°(cl. 0， H20)。
催化剂的回收将含有催化剂的滤液减压回收溶剂后，用去离子 水洗漆，干燥，即可定量回收催化剂。 实施例11
将碳酸氢钠(5.2g，61.4mmo1)和去离子水(8 mL)置于反应瓶 中搅拌并分批加入烯烃基捕捉剂5, 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2 mmol)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(T《2〃 y ，5i ，6力-6_[(1'-叔丁基二甲基硅氧乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉 烯-3-羧酸烯丙酯(27.0g， 6L4ramo1)和乙酸乙酯(80 mL)溶液，并用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入钯催化剂二 (三苯基膦)
二氯化钯(1.0g，1.43mmo1)，于25"C下搅拌5小时后，再冷却至(TC 继续搅拌0.5小时，过滤。滤饼用乙腈(614 mL)溶解，然后加入 0. 1M盐酸(614mL)于25。C搅拌24小时，减压回收乙腈，水层用乙 酸乙酯萃取，干燥，再加入异辛酸钠(10.2g,61.4 ramol)和乙酸乙 酯(20mL)溶液，搅拌1小时后，过滤；滤饼用丙酮-水(5: 1， 240 mL)重结晶，得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。即163. 1 164. 5°C， [a]D25=148. 50(cl.0， H20)。
催化剂的回收将含有催化剂的滤液减压回收溶剂后，用去离子 水洗涤，干燥，即可定量回收催化剂。 实施例12
将异辛酸钠(10.2g，61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶 中搅拌溶解后，分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l' W，2 〃 ^5《65) -6-[(l'-叔丁基二甲基硅氧乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青 霉烯-3-羧酸烯丙酯(27.0g， 61.4mmo1)和丙酮(80mL)溶液，并 用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入钯催化剂二 (三苯基膦)二 氯化钯(1.0g，1.43ramo1)，于25。C下搅拌5小时后，再冷却至(TC继 续搅拌0.5小时，过滤；滤饼用乙腈(614mL)溶解，然后加入0.1M 盐酸(614mL)于25。C搅拌24小时，减压回收乙腈，水层用乙酸乙 酯萃取，干燥，再加入异辛酸钠(10. 2g, 61. 4mmo1)和乙酸乙酯(20mL) 溶液，搅拌1小时后，过滤，滤饼用丙酮-水(5: 1, 240mL)重结晶， 得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。即163.7 164.4°C, [a]D25=146.8o(cl.0， H20)。
催化剂的回收将含有催化剂的滤液减压回收溶剂后，用去离子水洗涤，干燥，即可定量回收催化剂。
实施例13
将碳酸氢钠(5.2g，61.4mmo1)和去离子水(8 raL)置于反应瓶 中搅拌并分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l'《2〃 《5i ，650 -6-[(l'-叔丁基二甲基硅氧乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉 烯-3-羧酸肉桂酯(31.7g， 61.4mrao1)和乙酸乙酯(80mL)溶液， 并用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入钯催化剂二氯化钯
(0.25g, 1.43廳o1)和三苯基膦(0.674g， 2.57,1)。于25。C下搅 拌5小时后，再冷却至(TC继续搅拌0. 5小时，过滤。滤饼用乙腈(614 mL)溶解，然后加入O. 1M盐酸(614mL)于25。C搅拌24小时，减压 回收乙腈，水层用乙酸乙酯萃取，干燥，再加入异辛酸钠
(10.2g，61.4mmo1)和乙酸乙酯(20mL)溶液，搅拌1小时后，过滤， 滤饼用丙酮-水(5: 1， 240mL)重结晶，得白色结晶性粉末法罗培南 钠(I )。 mp 163.0 163.9°C， [ a ]D25=147. 50(cl. 0， H20)。
催化剂的回收将含有催化剂的滤液减压回收溶剂后，用去离子 水洗涤，干燥，即可定量回收催化剂。 实施例14
将异辛酸钠(10.2g，61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶 中搅拌溶解后，分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l' / ， 2〃 《5A;660 -6-[(r -叔丁基二甲基硅氧乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉 烯-3-羧酸肉桂酯(31.7g, 6L4ramo1)和丙酮(80mL)溶液，并用氮 气置换反应瓶中的空气后，迅速加入钯催化剂二氯化钯 (0.25g， 1.43画1)和三苯基膦(0.674g, 2.57画1)。于25。C下搅拌5小时后，再冷却至0'C继续搅拌0.5小时，过滤。滤饼用乙腈 (614mL)溶解，然后加入O. 1M盐酸(614mL)于25'C搅拌24小时，
减压回收乙腈，水层用乙酸乙酯萃取，干燥，再加入异辛酸钠 (10.2g,61.4励l)和乙酸乙酯(20mL)溶液，搅拌1小时后，过滤，
滤饼用丙酮-水(5: 1， 240 mL)重结晶，得白色结晶性粉末法罗培
南钠(I )。 mp 163.8 164.3°C， [ a ]D25=147. 8°(cl. 0， H20)。
催化剂的回收将含有催化剂的滤液减压回收溶剂后，用去离子
水洗涤，干燥，即可定量回收催化剂。
实施例15
将碳酸氢钠(5.2g，61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶中 搅拌并分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l' W， 2〃 / ，5《651) -6-[(l'-叔丁基二甲基硅氧乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉 烯-3-羧酸肉桂酯(31.7g， 61.4ramo1)和乙酸乙酯(80mL)溶液， 并用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入钯催化剂二 (三苯基膦) 二氯化钯(1. 0 g， 1. 43腿o1)。于25。C下搅拌5小时后，再冷却至0'C 继续搅拌0. 5小时，过滤。滤饼用乙腈(614mL)溶解，然后加入0.1M 盐酸(614mL)于25。C搅拌24小时，减压回收乙腈，水层用乙酸乙 酯萃取，干燥，再加入异辛酸钠(IO. 2g， 61. 4mmol)和乙酸乙酯(20mL) 溶液，搅拌1小时后，过滤，滤饼用丙酮-水(5: 1， 240mL)重结晶， 得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。即163. 5 164. 8°C ， [a]D25=148. 8o(cl.0，H20)。
催化剂的回收将含有催化剂的滤液减压回收溶剂后，用去离子 水洗涤，干燥，即可定量回收催化剂。 实施例16将异辛酸钠(10.2g，61.4mmo1)和去离子水(8mL)置于反应瓶 中搅拌溶解后，分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l'《2 "^5《651) -6-[(l'-叔丁基二甲基硅氧乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青 霉烯-3-羧酸肉桂酯(31.7g, 61.4mmo1)和丙酮(80mL)溶液，并 用氮气置换反应瓶中的空气后，迅速加入钯催化剂二 (三苯基膦)二 氯化钯(1. 0g， 1. 43mmo1)。于25。C下搅拌5小时后，再冷却至0。C继 续搅拌0.5小时，过滤。滤饼用乙腈(614mL)溶解，然后加入0.1M 盐酸(614mL)于25X:搅拌24小时，减压回收乙腈，水层用乙酸乙 酯萃取，干燥，再加入异辛酸钠(10. 2g， 61. 4mmol)和乙酸乙酯(20mL) 溶液，搅拌1小时后，过滤，滤饼用用丙酮-水(5: 1， 240mL)重结 晶，得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。即163.7 164.7°C， [a]D25=145. 20(cl.0， H20)。
催化剂的回收将含有催化剂的滤液减压回收溶剂后，用去离子 水洗涤，干燥，即可定量回收催化剂。 实施例17
将碳酸氢钠(5.2g，61.4mmo1)和去离子水(8 mL)置于反应瓶 中搅拌并分批加入烯烃基捕捉剂5， 5-二甲基环己二酮(5.2g， 37.2mmo1)，待加完后继续搅拌至反应液澄清；然后加入(l'《2〃 《5《65")-6-[ (1'-羟乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯 (20g, 61.4mmo1)和乙酸乙酯(80mL)溶液，并用氮气置换反应瓶 中的空气后，迅速加入钯催化剂二 (三乙氧基膦)二氯化钯(0.72 g, 1. 43 mmol)，于25。C下搅拌5小时后，再冷却至0'C继续搅拌0. 5 小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后,用丙酮-水(5: 1, 240 mL)重 结晶，得白色结晶性粉末法罗培南钠(I )。 mp 163.8 164.7°C，[a]D25=147. 80(cl.0，H20)。
催化剂的回收将滤液减压回收溶剂后，用去离子水洗涤，干燥， 即可定量回收催化剂。
权利要求
1、一种法罗培南钠的制备方法，以(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-R2)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯为原料，R2为羟乙基，或叔丁基二甲基硅氧乙基，依下述步骤制备A当R2为羟乙基时，有机溶剂中，(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-羟乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯(II)在钯催化剂，烯烃基捕捉剂的存在下去除羧酸的烯丙基或肉桂基保护基，又在碱的作用下制得法罗培南钠(I)，反应式为B当R2为叔丁基二甲基硅氧乙基时，有机溶剂中，(1′R，2″R，5R，6S)-6-[(1′-叔丁基二甲基硅氧乙基)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯(III)在钯催化剂、三苯基膦和烯烃基捕捉剂的存在下去除羧酸的烯丙基或肉桂基保护基，然后经氟化氢酸、氟化氢铵或稀酸的作用下去除羟基的硅基保护基，再在碱的作用下制得法罗培南钠(I)，反应式为其中，反应式中的R1为烯丙基或肉桂基，所述的烯烃基捕捉剂为5，5-二甲基环己二酮；所述的钯催化剂为二氯化钯、二氯化钯与三苯基膦的混合物、二(三乙氧基膦)二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯。按摩尔比计，化合物(II)或化合物(III)∶烯烃基捕捉剂∶钯催化剂∶碱＝1∶0.1～0.8∶0.001～0.08∶0.8～2。
2、 根据权利要求1所述的法罗培南钠的制备方法，其特征在于所 述的钯催化剂二氯化钯与三苯基膦的混合物，其中，二氯化钯与三苯 基膦的摩尔比为l: 1.5 2。
3、 根据权利要求1所述的法罗培南钠的制备方法，其特征在于所 述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种或多种。
4、 根据权利要求1所述的法罗培南钠的制备方法，其特征在于制备方法A或B中，所述去除烯丙基或肉桂基的反应温度为-10°C 35°C，反应时间为2 24小时。
5、 根据权利要求4所述的法罗培南钠的制备方法，其特征在于制备方法B中，所述去除羟基的硅基保护基的反应温度为-10'C 35°C， 反应时间为12 48小时。
6、 根据权利要求1所述的法罗培南钠的制备方法，其特征在于所 述的有机溶剂为卤代烃、脂肪烃、芳香烃、脂肪醇、酯类、酮类、醚 类溶剂的一种或几种。
7、 根据权利要求6所述的法罗培南钠的制备方法，其特征在于所 述卤代烃为二氯甲垸、二氯乙垸、氯仿、四氯化碳；脂肪烃为正戊垸、 正己烷、庚烷、辛垸、壬烷、乙腈；所述的芳香烃为苯、甲苯、二甲 苯中的一种或多种；所述的脂肪醇为甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种或 多种；所述的酯类为乙酸乙蹿；所述的酮为丙酮、甲乙酮中的一种或二种；所述的醚为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1, 4-二氧六环 中的一种或多种。
8、 根据权利要求1所述的法罗培南钠的制备方法，其特征在于制 备方法B中，所述的稀酸为0. 05 0. 5M盐酸。
9、 根据权利要求1至7之一所述的法罗培南钠的制备方法，其特征 在于制备方法A为将碱的水溶液分批加入烯烃基捕捉剂中，至反 应液澄清；澄清液中加入(l'《2〃《5《650 -6--羟乙基)-2 〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯(II)和有机溶剂，在惰性气体保 护下，迅速加入钯催化剂，在15'C 25t:搅拌反应2 5小时，冷却 至-5。C 5'C继续搅拌反应0.5 2小时，过滤，滤饼重结晶，制得法 罗培南钠(I )。
10、 根据权利要求1至8之一所述的法罗培南钠的制备方法，其特征 在于制备方法B为将碱的水溶液分批加入烯烃基捕捉剂中，至反 应液澄清；澄清液中加入(l'《2〃 i ,5《65") -6-[(l'-叔丁基二甲 基硅氧乙基)-2〃 -四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯(III)和有机溶剂， 在惰性气体保护下，迅速加入钯催化剂，在15。C 25。C搅拌反应2 5小时，冷却至-5'C 5。C继续搅拌反应0.5 2小时，过滤，滤饼用 有机溶剂溶解，加入氟化氢酸、氟化氢铵或稀酸，在15"C 35t:搅 拌反应12 36小时，回收有机溶剂，水层萃取液中加入碱和有机溶 剂，继续搅拌反应0. 5 2小时，过滤，滤饼重结晶，制得法罗培南 钠(I )。
全文摘要
本发明涉及一种法罗培南钠(I)的制备方法。一种法罗培南钠的制备方法，以(1′R，2″R，5R，65)-6-[(1′-R<sup>2</sup>)-2″-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯为原料，R<sup>2</sup>为羟乙基，或叔丁基二甲基硅氧乙基，在钯催化剂，烯烃基捕捉剂的存在下去除羧酸的烯丙基或肉桂基保护基，又在碱的作用下制得法罗培南钠；或，B当R<sup>2</sup>为叔丁基二甲基硅氧乙基时，在钯催化剂、三苯基膦和烯烃基捕捉剂的存在下去除羧酸的烯丙基或肉桂基保护基后，经氟化氢酸、氟化氢铵或稀酸的作用下去除羟基的硅基保护基，再在碱的作用下制得法罗培南钠，所述的烯烃基捕捉剂为5，5-二甲基环己二酮；所述的钯催化剂为二氯化钯、二氯化钯与三苯基膦的混合物、二(三乙氧基膦)二氯化钯等。
文档编号C07D499/00GK101585846SQ20091005292
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月11日 优先权日2009年6月11日
发明者古双喜, 磊 赵, 陈芬儿, 黄建平 申请人:复旦大学