专利名称：1,1-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化学药物的制备，尤其是一种1， l-二苯基-4哌啶-l-丁烯 盐酸盐的制备方法。
背景技术：
1， l-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐的制备方法系镇吐药盐酸地芬尼多中的 一个主要杂质，其含量的多少直接影响到盐酸地芬尼多在临床上的安全性和有 效性。因此，必须对其含量进行控制，中国药典2005年版二部收载的盐酸地芬 尼多质量标准中，由于未得到l,l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐的纯品，仅在 其质量标准中用紫外分光光度法，控制盐酸地芬尼多在251mn的吸收度，以此 来作为控制1， l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐含量的方法，此种方法专属性差， 准确度不高。目前还没有生产高纯度的1， l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐的有 效方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高纯度的1， l-二苯基-4哌啶-l-丁烯 盐酸盐的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用下述工艺步骤A、用乙醇溶解0. 9-1. lkg 1， l-二苯基-4哌啶-1-丁醇盐酸盐，加入20—24L的盐酸，搅拌均匀；在55°C 65"C加热10_20分钟，然后蒸干；
B、将蒸干得到的固体用二氯乙垸在4(TC 5(rC溶解，然后缓慢加入90 — 12(TC的石油醚至微显混浊；在室温下将溶剂自然挥散，析出的无色针状结晶即 为1， 1-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐。
本发明方法的发明构思是在1， l-二苯基-4哌啶-l-丁醇盐酸盐的化学结 构中，l位碳上的羟基由于受吸电集团苯环的影响，在酸性条件下，其结构中l 位碳上的羟基与2位碳上的氢易结合脱去一分子的水形成双键。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于本发明方法可以得到纯度达 99. 5%以上的1， l-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐纯品，使盐酸地芬尼多质量标 准在修订时将1， l-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐作为已知杂质，用准确度高、 专属性强的高效液相色谱法中的外标法控制其含量成为现实。
下面结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明方法得到的产品的质谱图； 图2是本发明方法得到的产品的HPLC色谱图。
具体实施例方式
实施例l:盐酸地芬尼多原料2.0kg加入乙醇20L，在室温(15。C 25。C) 下溶解，再加入2mol/L的盐酸溶液10. 0L，用玻璃棒搅匀，在6(TC加热15分 钟，取出，小心蒸干；蒸干得到的固体加入二氯乙垸40L，使之溶解，边搅拌 边缓慢加入沸程为90 — 12(TC的石油醚至微显混浊后，在室温下将溶剂自然挥 散，析出无色针状结晶，即为1， l-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐。得到的1, l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐在105'C干燥后测其熔点为171 — 173"C;用高效 液相色谱法测定其纯度为99. 6%。
得到的1， 1-二苯基-4哌啶-卜丁烯盐酸盐结构的验证
(1) 供试品溶液的配制取上述无色针状结晶25mg，精密称定，置50ml 量瓶中，加甲醇适量，振摇使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶 液。
(2) HPLC条件色谱柱VP-0DS C18( 4.6X250mm，5他);流动相甲醇 -0. 5mol/L三乙胺溶液(用冰醋酸调节pH值至4. 0) (56:44);流速1. 0mL/min;
柱温30°C;进样量5uL。
(3) MS条件电喷雾离子化正离子检测方式(ESI+);质核比范围200 400;离子源电压5000V;雾化气10L min—1 (高纯氮气)，加热辅助气10 L min—1 (高纯氮气)，气帘气10 L min—1 (压縮空气)，离子源温度400°C 。
(4) MS-MS条件锥孔电压10V，去簇电压65V，碰撞能量25V，检 测方式全扫描一级质谱、选择离子二级全扫描质谱检测方式。
(5) 1， l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐结构的检测 采用正离子检测方式对上述供试品溶液进行HPLC、 MS和MS/MS分析，保留
时间为14. 27min准分子离子[M+H]+峰m/z为292;对m/z为292进行二级全扫 描质谱分析，产生的主要碎片离子是m/z129，见图l所示。 其质谱裂解途径是=CH~CH2~CH2 — H Mfe 214
由此证明得到的无色针状结晶为1， l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐。
得到的1， 1-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐纯度的测定
取在105"C干燥恒重的1， 1-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐，用天津天大天 发科技有限公司生产的YRT-3型熔点仪测其熔点为171 — 173"C;使用Waters 2695高效液相色谱仪，2487检测器，采用的色谱条件是十八烷基硅烷键合硅 胶为填充剂；以0.5X三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至4.0)-甲醇(44: 56)为流 动相；检测波长210nm。测定其纯度为99.6%。其色谱图见图2。
实施例2:盐酸地芬尼多原料1.8kg加入乙醇20L，在室温(15°C 25°C) 下溶解，再加入2mol/L的盐酸溶液10. 0L，用玻璃棒搅匀，在55。C加热20分 钟，取出，小心蒸干；蒸干得到的固体加入二氯乙烷45L，使之溶解，边搅拌 边缓慢加入沸程为90 — 12(TC的石油醚1. 0L至微显混浊后，在室温下将溶剂自 然挥散，析出无色针状结晶，即为l，l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐。得到的 1， 1-二苯基-4哌啶_1-丁烯盐酸盐在105。C干燥后测其熔点为171 — 173。C;用 高效液相色谱法测定其纯度为99. 5%。
实施例3:盐酸地芬尼多原料2.2kg加入乙醇20L，在室温(15°C 25°C) 下溶解，再加入2mol/L的盐酸溶液12. 0L，用玻璃棒搅匀，在65'C加热15分 钟，取出，小心蒸干；蒸干得到的固体加入二氯乙垸40L,使之溶解，边搅拌 边缓慢加入沸程为90 — 12(TC的石油醚0. 5L至微显混浊后，在室温下将溶剂自 然挥散，析出无色针状结晶，即为1，1-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐。得到的 1， l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐在105。C干燥后测其熔点为171 — 173°C;用 高效液相色谱法测定其纯度为99. 55%。
权利要求
1、一种1，1-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐的制备方法，其特征在于该方法采用下述工艺步骤A、用乙醇溶解0.9-1.1kg 1，1-二苯基-4哌啶-1-丁醇盐酸盐，加入20-24L的盐酸，搅拌均匀；在55℃～65℃加热10-20分钟，然后蒸干；B、将蒸干得到的固体用二氯乙烷在40℃～50℃溶解，然后缓慢加入90-120℃的石油醚至微显混浊；在室温下将溶剂自然挥散，析出的无色针状结晶即为1，1-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐。
2、 根据权利要求1所述的1， l-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐的制备方法， 其特征在于所述步骤A中，用20L的乙醇溶解0. 9-1. lkgl，卜二苯基-4哌啶-1-丁醇盐酸盐。
3、 根据权利要求1所述的1， l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐的制备方法， 其特征在于所述步骤A中，加入10.0 12.0L、 2mol/L的盐酸溶液。
4、 根据权利要求1所述的1， l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐的制备方法， 其特征在于所述步骤B中，将蒸干得到的固体用40. 0 45.0L 二氯乙烷在40 'C 5(TC溶解。
5、 根据权利要求1 、 2、 3或4所述的1， l-二苯基-4哌啶-l-丁烯盐酸盐 的制备方法，其特征在于所述步骤B中，缓慢加入90 — 12(TC的石油醚0.5L 1.0L至微显混浊。
全文摘要
本发明公开了一种1，1-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐的制备方法，该方法采用下述工艺步骤A.用乙醇溶解0.9-1.1kg 1，1-二苯基-4哌啶-1-丁醇盐酸盐，加入20-24L的盐酸，搅拌均匀；在55℃～65℃加热10-20分钟，然后蒸干；B.将蒸干得到的固体用二氯乙烷在40℃～50℃溶解，然后缓慢加入90-120℃的石油醚至微显混浊；在室温下将溶剂自然挥散，析出的无色针状结晶即为1，1-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐。本方法可以得到纯度达99.5％以上的1，1-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐纯品，使盐酸地芬尼多质量标准在修订时将1，1-二苯基-4哌啶-1-丁烯盐酸盐作为已知杂质，用准确度高、专属性强的高效液相色谱法中的外标法控制其含量成为现实。
文档编号C07D295/03GK101591309SQ200910074598
公开日2009年12月2日 申请日期2009年7月6日 优先权日2009年7月6日
发明者姜建国, 宋更申, 张西如, 曹凤习, 高燕霞 申请人:姜建国